Внимание! Статья адресована врачам-специалистам

Karlovich N.V., Mokhort T.V.

Belarusian State Medical University, Minsk

Primary hyperaldosteronism: modern approaches to diagnostics and treatment

Резюме. Представлен литературный обзор научных исследований и современных клинических рекомендаций по первичному гиперальдостеронизму. Первичный гиперальдостеронизм – частая причина развития артериальной гипертензии, что определяет междисциплинарный характер проблемы. Освещены вопросы патофизиологии заболевания, подхода к его своевременной диагностике. Изложены современные диагностические критерии первичного гиперальдостеронизма. Представлен классический и модифицированный подход к выбору стратегии лечения.

Ключевые слова: первичный гиперальдостеронизм, артериальная гипертензия, надпочечники.

Медицинские новости. – 2025. – №5. – С. 19–26.

Summary. The article presents a literature review of scientific research and modern clinical guidelines on primary hyperaldosteronism. Primary hyperaldosteronism is a common cause of arterial hypertension, which determines the interdisciplinary nature of this problem. The issues of pathophysiology of the disease, the approach to its timely diagnosis are covered. Modern diagnostic criteria for primary hyperaldosteronism are presented. A classical and modified approach to choosing a treatment strategy is presented.

Keywords: primary hyperaldosteronism, arterial hypertension, adrenal glands.

Meditsinskie novosti. – 2025. – N5. – P. 19–26.

 

Первичный гиперальдостеронизм (ПГА) – автономная секреция альдостерона из одного или обоих надпочечников, независимо от его основных регуляторов: ренина, ангиотензина II (АТ II), гиперкалиемии, адренокортикотропного гормона (АКТГ), которая проявляется артериальной гипертензией (АГ), сердечно-сосудистыми нарушениями, задержкой натрия, подав-лением ренина плазмы и увеличением экскреции калия с мочой, что может привести к гипокалиемии.

Историческая справка

В 1930–1940 гг. проведены исследования экстракта надпочечников, был открыт гормон с минералокортикоидной активностью, получивший название электрокортин. В 1953–1954 гг. исследована структура электрокортина, оценена его минералокортикоидная активность и роль в организме, он получил название альдостерон. В 1954 году Jerome Conn впервые отметил синдром с периодической мышечной слабостью, тетанией, парестезиями, гипокалиемией, гипернатриемией, алкалозом и АГ без синдрома Кушинга, с заметно повышенным уровнем альдостерона в моче. Эти результаты были сообщены в 1955 году как новый клинический синдром «первичного альдостеронизма», к концу того же года было выявлено не менее 30 подобных случаев [1]. В 1964 году этот же автор опубликовал работу, где описал важность оценки активности ренина плазмы в дифференциальной диагностике ПГА и эссенциальной АГ [2].

Долгое время считалось, что ПГА является редкой причиной развития АГ, с показателями распространенности в популяции пациентов с АГ 0,46–1,0%. Однако дальнейшие трансляционные исследования показали большую распространенность АГ с подавленным ренином и повышенными или высоконормальными показателями альдостерона в крови. Это позволило оценить распространенность автономного ренин-независимого альдостеронизма различной степени тяжести, который присутствует в 4–12% случаев пациентов с АГ, достигая 12–20% среди пациентов с резистентной к терапии АГ [3, 4].

Классификация ПГА

ПГА может быть представлен следующими основными формами:

– аденома, продуцирующая альдостерон (АПА), обычно <2 см;

– двусторонний идиопатический гиперальдостеронизм (ДИГА) – двусторонняя гиперплазия коры надпочечников;

– односторонний идиопатический гиперальдостеронизм (ОИГА) – односторонняя гиперплазия коры надпочечников, мелко- либо крупноузловая;

– семейный гиперальдостеронизм I–V типов;

– адренокортикальный рак (1:1 млн) – опухоль растет быстро, при обнаружении как правило >4 см;

– эктопические альдостерон-продуцирующие опухоли, трудны для визуализации.

Первые две формы, АПА и ДИГА, составляют 95% всех случаев ПГА. При этом если ранее считалось, что основной причиной развития ПГА является альдостерома надпочечника, то в последнее время показано, что АПА составляет 35% случаев ПГА, а в 60% случаев – это ДИГА, на долю остальных форм приходится до 5% случаев, наиболее редкой является эктопическая альдостерон-продуцирующая опухоль (рисунок) [5]. Понимание распространенности различных форм ПГА имеет важное значение при диагностическом поиске и выборе метода лечения [6, 7].

Нормальная физиология РААС

Понимание физиологической регуляции ренин-ангиотензин-альдостероновой системы (РААС) необходимо для распознавания того, как патофизиология ПГА отличается от нормальной регуляции и способствует заболеванию.

РААС является важнейшим регулятором внутрисосудистого объема у наземных животных. Исследования показали, что задолго до развития альдостерона как минералокортикоидаокеанические позвоночные, вероятно, экспрессировали один стероидный рецептор, который постепенно эволюцио-нировал в специфические рецепторы: минералокортикоидный рецептор (МР), глюкокортикоидный рецептор, рецептор прогестерона, рецептор эстрогена и рецептор андрогена. Глобальная идея заключается в том, что для перехода от океанического мира к наземному миру, в котором наблюдается дефицит Na в рационе, организм должен развить способность поддерживать и защищать свой внутрисосудистый объем и осмоляльность. В этой связи появление альдостерона, МР и 11β-гидроксистероид-дегидрогеназы типа 2 (11βHSD2), которая способствует специфической высокоаффинной связи между МР и альдостероном, а не кортизолом, сыграло решающую роль в эволюции наземных млекопитающих [8–10].

Секреция альдостерона регулируется тремя доминирующими факторами: АТ II, внеклеточной гиперкалиемией и АКТГ. Нормальная физиология РААС предполагает реакцию на два основных состояния: гиповолемию и почечную гипоперфузию, а также внеклеточную гиперкалиемию, направлена на коррекцию этих состояний.

При гиповолемии и почечной гипоперфузии юкстагломерулярные клетки секретируют ренин, который инициирует активацию АТ II. АТ II увеличивает реабсорбцию Na в проксимальном извитом канальце, петле Генле и дистальном извитом канальце, что приводит к снижению доставки Na в дистальный нефрон. Также АТ II стимулирует секрецию альдостерона, который затем активирует МР в почке, что приводит к реабсорбции Na, опосредованной эпителиальными натриевыми каналами (ENaC), и для поддержания электронейтральности в мочевом просвете, к выделению ионов К и водорода. Выделение К минимизируется за счет ограничения дистальной доставки Na и прямого антагонистического действия АТ II в почке. Кроме того, АТ II стимулирует выделение вазопрессина для увеличения реабсорбции воды в дистальном нефроне. Важно отметить, что АКТГ также является независимым стимулятором секреции альдостерона, приводит к выработке кортизола, который также обладает минералокортикоидной активностью и далее метаболизируется в неактивный кортизон 11βHSD2. Чистый эффект этого физиологического ренин-зависимого альдостеронизма заключается в максимизации реабсорбции Na (вода реабсорбируется изотонически) для расширения циркулирующего объема при минимизации выделения К.

Внеклеточная гиперкалиемия является независимым стимулятором секреции альдостерона. Высокие концентрации внеклеточного К приводят к деполяризации клеток клубочковой зоны и последующей секреции альдостерона, который активирует МР и стимулирует опосредованную ENaC реабсорбцию Na в почке. Этот процесс сопряжен с экскрецией ионов K. В условиях увеличения объема подавляется АТ II и снижается реабсорбция Na в проксимальных канальцах. Доставка Na в дистальный нефрон увеличивается и позволяет выводить больше К. Чистый эффект заключается в увеличении экскреции калия с мочой при минимизации реабсорбции Na [3].

Патофизиология ПГА

Как уже указывалось, ключевым патогенетическим аспектом при ПГА является автономная секреция альдостерона из одного или обоих надпочечников, независимо от его основных регуляторов: АТ II, гиперкалиемии и АКТГ. В нормальной физиологии секреция альдостерона и его действие на МР определяются активацией ренина и особенно АТ II. При ПГА секреция альдостерона не зависит от ренина и АТ II и часто происходит на фоне гипокалие-мии, которая должна подавлять секрецию альдостерона. Фактически, ренин и АТ II либо сильно подавляются, либо вовсе не определяются. При отсутствии АТ II проксимальная канальцевая реабсорбция Na снижается, и вместо этого в чувствительный к альдостерону дистальный нефрон поступает большой поток мочи и Na. В контексте этой повышенной дистальной доставки Na взаимодействие альдостерона с МР в почке вызывают повышенную реабсорбцию Na, опосредованную ENaC, и, взамен, для поддержания электронейтральности мочевого просвета, выделение K и ионов водорода. Повышенная реабсорбция Na сопряжена с реабсорбцией воды, что приводит к изотоническому расширению объема, увеличивает гломерулярную гиперфильтрацию и вызывает порочный круг дистальной доставки и реабсорбции Na и дальнейшего увеличения объема. Это приводит к АГ. В отличие от физиологического гиперальдостеронизма при истощении объема, когда экскреция К с мочой минимизирована, патофизиология ПГА характеризуется подавлением АТ II и, таким образом, усиленной экскрецией К и водорода в дистальном нефроне, что приводит к гипокалиемии и метаболическому алкалозу [11].

Эти почечные и гемодинамические эффекты объясняют, почему у пациентов с ПГА классически наблюдается АГ, гипокалиемия и метаболический алкалоз, а также могут быть отеки в связи с задержкой жидкости. На практике гипокалиемия и отеки встречаются в менее 50% случаев (9–37%), что обусловлено синдромом ускользания от альдостерона [3].

Вышесказанное объясняет патофизиологию, опосредованную почечными МР. В то же время автономная секреция альдостерона также вызывает патологические изменения посредством влияния на внепочечные МР, в первую очередь, в сердечно-сосудистой системе. Предполагается, что при ПГА сочетание состояния с увеличенным объемом и/или насыщением Na с чрезмерной активацией МР является механизмом сердечно-сосудистых заболеваний, не зависящих от АД [4].

Кардиометаболические последствия ПГА

В последние годы возрастает количество исследований, которые демонстрируют, что до назначения таргетной терапии антагонистами МР и хирургической адреналэктомии пациенты с ПГА подвергаются более высокому риску развития ряда неблагоприятных исходов для здоровья по сравнению с пациентами с эссенциальной АГ, независимо от АД. Большинство этих исследований были сосредоточены на кардиометаболических исходах.

S. Monticone и соавт. выполнили мета-анализ 31 исследования, которые в общей сумме включали 3 838 пациентов с нелеченным ПГА и 9 284 пациентов с эссенциальной АГ и медианой 8,8 года с момента первоначальной диагностики АГ. Показано, что отношение шансов почти для всех клинически значимых кардиометаболических неблагоприятных исходов было выше у пациентов с ПГА до таргетной терапии по сравнению с пациентами с эссенциальной АГ (табл. 1) [12].

 

Таблица 1 Отношение шансов для неблагоприятных исходов пациентов с ПГА до таргетной терапии по сравнению с пациентами с эссенциальной АГ

 

Анализ исследований, которые в основном были ретроспективными поперечными или ретроспективными когортными, показал, что по сравнению с эссенциальной АГ ПГА связан с более высоким риском развития ишемической болезни сердца, мерцательной аритмии, инсульта, гипертрофии левого желудочка и/или сердечной недостаточности, метаболического синдрома и/или диабета, хронической болезни почек (снижение скорости клубочковой фильтрации и/или альбуминурия), а также со снижением плотности костей и переломов. Кроме того, ПГА увеличивает риск смерти по сравнению с аналогичными эссенциальной АГ, даже после начала медикаментозного лечения для контроля АД и блокировки МР [3, 4].

В исследовании G.L. Hundemer и соавт. были проанализированы сердечно-сосудистые события при медикаментозном и хирургическом лечении ПГА по сравнению с эссенциальной АГ у пациентов аналогичного возраста со сходными цифрами АД. Оказалось, что пациенты с ПГА, лечившиеся антагонистами МР, в случае, когда ренин оставался подавленным, имели почти в три раза более высокий риск возникновения сердечно-сосудистых событий (инфаркт миокарда, инсульт, госпитализация по поводу сердечной недостаточности). Напротив, пациенты с ПГА, лечившиеся антагонистами МР с достижением повышения ренина до нормальных значений, а также пациенты с односторонним ПГА после хирургической адреналэктомии, не имели значительной разницы в риске возникновения сердечно-сосудистых событий по сравнению с пациентами с эссенциальной АГ. Аналогичные результаты были получены в отношении риска фибрилляции предсердий и смерти [13].

Диагностика ПГА

С учетом высокой распространенности среди пациентов с АГ в настоящее время существуют четкие показания для скрининга ПГА:

1. Резистентная АГ:

– АД >150/100 мм рт. ст. при трех последовательных измерениях в разные дни;

– АД >140/90 мм рт. ст., устойчивое к трем обычным антигипертензивным препаратам, включая диуретик;

– АД <140/90 мм рт. ст. при четырех или более антигипертензивных препаратах;

2. АГ и гипокалиемия (спонтанная или вызванная диуретиками);

3. АГ и инциденталома надпочечника;

4. АГ и апноэ во сне;

5. АГ в возрасте <40 лет и семейный анамнез раннего развития АГ или инсульта;

6. АГ и наличие прямых родственников с ПГА [7, 14].

Следует также учитывать клинические критерии. Основной симптом – стойкая АГ, резистентная к медикаментозной терапии, сопровождается головной болью, головокружением. Может сопутствовать мышечная слабость, утомляемость, судороги в мышцах, парезы и миоплегии; полиурия (изогипостенурия, никтурия); психоэмоциональные нарушения (астенический, тревожно-депрессивный, ипохондрический и сенестопатический синдромы). Длительное течение АГ может приводить к развитию характерных осложнений.

Наиболее общепринятыми в настоящее время являются следующие диагностические критерии ПГА:

– высоконормальный или повышенный уровнь альдостерона >200 (150) пг/мл;

– снижение активности ренина плазмы крови <1,0 нг/мл/ч;

– прямая концентрация ренина <8,2 мЕд/л (<4–5 пг/мл);

– повышение АРС.

В таблице 2 представлены критерии интерпретации АРС.

 

Таблица 2. Диагностические значения АРС, при использовании определения альдостерона, концентрации ренина плазмы и активности ренина плазмы с учетом единиц измерения [14]

 

Наиболее широко принятое определение положительного скрининга – АРС >30 нг/дл на нг/мл/ч при уровне альдостерона в сыворотке крови >150 нг/л [7, 15]. Однако важно не сосредотачиваться на определении АРС, а оценивать альдостерон и ренин отдельно:

– чем выше уровень альдостерона и чем ниже активность ренина, тем очевиднее потенциальный диагноз;

– чем больше подавлен ренин, тем меньшее значение альдостерона является диагностически значимым.

Недавние исследования показали, что в контексте повышенного АРС менее консервативные пороги для подавленной активности ренина, <1,0 нг/мл/ч [16], и уровень альдостерона в плазме >60 нг/л [17, 18] или >90 нг/л [7, 19], могут улучшить обнаружение более легких форм ПГА.

Поскольку одной из целей скринингового теста традиционно является максимально близкая к 100% чувствительность, чтобы не пропустить ни одного истинного случая, желательно использовать менее консервативные критерии. В таблице 3 представлены различные критерии ПГА – от максимально строгих до менее консервативных. Использование менее консервативных критериев, с одной стороны, увеличит выявление истинных случаев ПГА, но при этом возрастет число ложноположительных результатов (снижение специфичности), а также приведет к увеличению затрат и риска для пациентов. И наоборот, использование более консервативных критериев скрининга может ограничить риск получения ложноотрицательных результатов, за счет пропуска истинных случаев (снижение чувствительности) [3].

 

Таблица 3. Различные критерии диагностики ПГА

 

При необходимости перевода приведенных результатов может быть использован калькулятор, доступный на сайте https//nacpp.ru.

В течение десятилетий основным клиническим показателем ренина была активность ренина плазмы, этот показатель использовался как в клинике, так и в научных исследованиях. В настоящее время наблюдается тенденция к определению концентрации ренина плазмы. По мере того, как происходит этот сдвиг, потребуется соответствующая калибровка диагностики, с формированием надежных критериев диагностики.

Важным вопросом являются правила подготовки к анализу.

Классическими рекомендациями по выполнению анализа на альдостерон, ренин и АРС, являются следующие рекомендации для пациента:

– исключить на 4 недели антагонисты МР (спиронолактон, эплеренон), ингибиторы натриевых каналов (амилорид, триамтерен);

– перед выполнением теста не придерживаться бессолевой диеты, скорректировать гипокалиемию;

– определение АРС проводится в утренние часы, после пребывания пациента в вертикальном положении не менее 2 часов;

– перед забором крови пациент должен сидеть 5–15 минут.

Часто рекомендуется отмена ИАПФ и БРА, поскольку в нормальной физиологии эти лекарства могут повышать ренин. Однако в патофизиологии ПГА ренин и АТ II подавляются, и поэтому ИАПФ или БРА редко оказывают достаточное влияние, чтобы привести к диагностической неверной интерпретации. Бета-блокаторы могут снижать ренин и, следовательно, увеличивать риск ложноположительного теста АРС за счет уменьшения знаменателя; однако, снижение ренина в нормальной физиологии обычно также снижает АТ II и альдостерон, и, таким образом, ложноположительное тестирование из-за одного только эффекта бета-блокатора встречается нечасто. Аналогично, хотя блокаторы кальциевых каналов и диуретики могут потенциально влиять на АРС, с практической точки зрения их влияние недостаточно для того, чтобы кардинально изменить результат анализа АРС.

По этим причинам многие эксперты рекомендуют проводить скрининг при подозрении на ПГА независимо от того, какие препараты принимает пациент, и рассматривать отмену антагониста МР или ингибитора ENaC только в том случае, если ренин не подавлен. При сохранении неопределенности в интерпретации можно рассмотреть отмену на 2 недели указанных выше дополнительных препаратов; однако это следует делать с осторожностью и тщательным наблюдением, поскольку у пациентов с ПГА может быть очень трудно контролировать АГ и гипокалиемию. В этот период для контроля АД следует использовать альфа-блокаторы и/или гидралазин и или изоптин (верапамил) и добавки калия. Вместе с тем, большинство экспертов сходятся во мнении, что значимого влияния данные препараты при истинном ПГА не окажут [4].

Важным моментом является вопрос подготовки образцов крови для исследования. Для точности определения К необходимо принять меры по предотвращению стаза и гемолиза: кровь забирать медленно при помощи шприца; подождать не менее 5 секунд после освобождения жгута, центрифугировать плазму в течение 30 минут после забора. Альдостерон определяют в сыворотке крови, а ренин – в плазме, что требует раздельного забора биологического материала. Хранить образцы во время доставки в лабораторию и перед центрифугированием при комнатной температуре до доставки в лабораторию и перед центрифугированием образец держать при комнатной температуре (а не на льду, так как это будет способствовать превращению неактивного состояния ренина в активное). Если анализ делается не сразу – образец плазмы требует быстрой заморозки.

При оценке результатов анализа на альдостерон, ренин и АРС помимо применяемых лекарственных средств следует принимать во внимание следующие факторы [7, 20]:

– возраст: у пациентов в возрасте 65 лет, ренин может быть снижен более чем альдостерон, что приводит к повышению АРС;

– время суток, предыдущая диета, положение тела и продолжительность пребывания в этой позе (лежа, сидя, стоя);

– метод сбора крови, в том числе наличие каких-либо затруднений при взятии крови;

– концентрацию калия крови;

– избыточное потребление соли (снижает альдостерон и ренин);

– уровень креатинина (почечная недостаточность может привести к ложноположительному АРС в связи со снижением ренина);

– беременность (приводит к повышению альдостерона и ренина);

– реноваскулярная АГ приводит к значительному повышению ренина и повышению альдостерона.

У женщин следует уточнить применение оральных контрацептивов или менопаузальной гормональной терапии: эстроген-содержащие препараты могут снизить концентрацию прямого ренина плазмы.

Подтверждающее тестирование

Подтверждающее тестирование проводится во всех случаях, за исключением ситуации, когда присутствуют все следующие симптомы: АГ; гипокалиемия; неопределяемая активность или концентрация ренина плазмы; достаточно повышенный уровень альдостерона в сыворотке: 150–200 пг/мл или выше. Если результаты первоначального скрининга не являются абсолютно убедительными, можно провести динамическое подтверждающее тестирование.

Все подтверждающие тесты фактически являются тестами на подавление альдостерона. Следует отметить, что существуют значительные различия и отсутствие консенсуса по протоколам выполнения подтверждающих проб, интерпретации результатов и показателей, которые указывают на «положительное» или «отрицательное» исследование. Четыре основных рекомендуемых подтверждающих теста представлены в таблице 4 [4, 7, 20–22].

 

Таблица 4. Тесты, подтверждающие ПГА

 

Наиболее часто проводится тест с физиологическим раствором. Традиционно этот тест выполняется, когда пациент находится в положении лежа. Однако недавние исследования показывают, что нахождение пациента в сидячем положении повышает чувствительность, не снижая специфичности в выявлении ПГА. Когда тест проводится с пациентом в положении сидя, уровень сывороточного альдостерона после инфузии >60 пг/мл является диагностическим для ПГА. Концентрация сывороточного кортизола после инфузии должна быть ниже, чем до инфузии, чтобы исключить эффект АКТГ [4].

Визуализация надпочечников, латерализация ПГА

Визуализация надпочечников рекомендуется во всех случаях, даже для пациентов, которые не заинтересованы в операции или оперативное вмешательство невозможно по каким-либо причинам. Это важно для исключения адренокортикальной карциномы, продуцирующей альдостерон (встречается редко). Оптимальным методом визуализации является компьютерная томография (КТ). Важный параметр КТ – определение компьютерной плотности в единицах Хаусфилда, который в том числе является критерием злокачественности. При плотности менее 10 единиц Хаусфилда злокачественное образование считается исключенным, злокачественный потенциал рассматривают при плотности более 20 единиц Хаусфилда [23]. Данный документ указывает на отсутствие необходимости проведения КТ-ангиографии с расчетом коэффициентов вымывания контраста, что объясняют отсутствием подтвержденных четких критериев злокачественного потенциала.

У молодых пациентов (<35 лет) с четкой односторонней аденомой на снимках и подтвержденным ПГА с гипокалиемией видимая односторонняя аденома почти всегда является виновником патологии.

Однако полагаться на КТ для определения латерализации ПГА не рекомендуется так как она может вводить в заблуждение: могут существовать нефункциональные инциденталомы надпочечников, ПГА может присутствовать в одном или обоих надпочечниках без видимой аномалии на поперечной визуализации (чувствительность КТ – 78%, специфичность – 75%) [4, 24].

Рекомендуется сравнительный селективный забор крови из надпочечниковых вен (ССЗКНВ) большинству пациентов с ПГА, которым планируется адреналэктомия. Чувствительность метода – 95%, специфичность – 100% [4, 24].

Исследование PASO (Primary Aldosteronism Surgery Outcome) показало, что у пациентов, перенесших ССЗКНВ, была существенно более высокая вероятность достижения биохимического излечения или биохимического улучшения по сравнению с пациентами, у которых была только локализация на основе КТ [25]. Вместе с тем процедура ССЗКНВ технически сложна и должна выполняться экспертом с большим опытом, а оптимальная методология и протокол для ССЗКНВ являются предметом дискуссии. Тем не менее, большинство экспертов и профессиональных обществ рекомендуют ССЗКНВ для локализации большинству пациентов с ПГА, которым планируется хирургическое лечение, у молодых пациентов (<35 лет) с четкой односторонней аденомой на снимках и тяжелым ПГА с гипокалиемией ССЗКНВ может не потребоваться, поскольку видимая односторонняя аденома почти всегда является виновником поражения [4, 24].

Старение и структура надпочечников

Вместо того, чтобы иметь однородную, непрерывную клубочковую зону, как это наблюдается у молодых людей, надпочечники взрослых становятся неоднородными после 40 лет. Иммуногистохимические исследования выявляют очаги клеток, экспрессирующих фермент альдостеронсинтазу (CYP11B2) под капсулой надпочечника, первоначально называемые кластерами клеток, продуцирующих альдостерон (aldosterone-producing micronodules – APM). Клетки APМ содержат соматические мутации в генах, кодирующих субъединицы ионных каналов, регулирующих выработку альдостерона. С возрастом количество надпочечников с непрерывной клубочковой зоной уменьшается, количество APM и их общая площадь увеличиваются [26–28].

Накопление AРM приводит к различной степени автономной выработке альдостерона, и, если нагрузка становится достаточно высокой, это может привести к ПГА, сопровождающемуся односторонней или двусторонней узелковой гиперплазией надпочечников.

Глюкокортикоид-зависимый ПГА

Глюкокортикоид-зависимый ПГА (ГЗПГА) – семейный ПГА типа I, наследуется по аутосомно-доминантному типу, <1% всех случаев ПГА. Носительство мутации, которая приводит к слиянию промоторной последовательности гена CYP11B1 (11β-гидроксилаза) и кодирующей последовательности гена CYP11B2 (альдостеронсинтаза), приводит к секреции альдостерона, управляемой АКТГ. ГЗПГА обычно проявляются в молодом возрасте, имеют отягощенный семейный анамнез ПГА, ранней АГ или геморрагического инсульта в молодом возрасте. При клиническом подозрении диагноз следует подтвердить с помощью генетического тестирования. В качестве альтернативы второй линии рекомендуется тест на подавление с дексаметазоном, отличающийся от теста, проводимого для диагностики автономной секреции кортизола. Протокол теста: назначить дексаметазон в дозе 1 мг два раза в день в течение трех дней; уровень альдостерона в сыворотке на третий день теста <40 пг/мл – положительный тест. После подтверждения ГЗПГА целесообразно начать прием низких доз глюкокортикоидов для подавления АКТГ в дополнение к антагонистам МР [4].

Редкой формой ПГА является врожденная гиперплазия коры надпочечников вследствие недостаточности 17-альфа-гидроксилазы и 17,20-лиазы как результата мутаций гена CYP17A1, локализованного на хромосоме 10q24.3, и реализующегося в дефицит фермента Р450с17, который обнаруживается в надпочечниках и гонадах [29]. Это заболевание проявляется в период полового созревания и характеризуется первичным (гипергонадотропным) гипогонадизмом, АГ, обусловленной ПГА, с развитием гипокалиемии. Установление диагноза врожденной гиперплазии коры надпочечников вследствие недостаточности 17-альфа-гидроксилазы и 17,20-лиазы определяет необходимость супрессивной терапии глюкокортикостероидами.

Семейный гиперальдостеронизм (СГ) типов II–IV

Традиционно пациенты с семейными формами ПГА, когда ГЗПГА был исключен, были отнесены к категории пациентов с СГ-II.

СГ-II по-прежнему считается наиболее распространенной формой СГ, обычно считается аутосомно-доминантным типом наследования и клинически похожа на спорадические формы ПГА. Генетически сцеплен с хромосомой 7p22 и мутациями в хлоридном канале CLCN2, вызывающими наследственный ПГА, которые могут быть причиной случаев СГ-II, тем самым подготавливая почву для потенциальной реклассификации некоторых случаев СГ-II. СГ-III встречается чрезвычайно редко и объясняется мутациями в калиевом канале KCNJ5 и проявляется тяжелой детской гипертензией и ПГА. СГ-IV также встречается чрезвычайно редко и объясняется мутациями в потенциал-зависимом кальциевом канале CACNA1H T-типа. Фенотип СГ-IV также включает нейрокогнитивные расстройства, эпилепсию и аутизм. Мутации de novo в потенциал-зависимом кальциевом гене L-типа для CACNA1D могут вызывать ПГА, а также связаны с детскими судорогами и неврологическими аномалиями [4, 30].

Лечение

Патогенетическое лечение ПГА включает следующие мероприятия:

– ограничение натрия в рационе;

– назначение агонистов минералокортикоидных рецепторов;

– хирургическая адреналэктомия.

Также применяется симптоматическая терапия, в первую очередь, гипотензивная.

Цели лечения:

– устранение источника ПГА (при возможности);

– нормализация АД;

– нормализация калия, натрия крови;

– повышение активности ренина до обнаруживаемого диапазона.

Ограничение натрия в рационе.Как и при эссенциальной АГ, ограничение Na в рационе следует рекомендовать всем пациентам с ПГА. Эффективное снижение потребления Na в рационе может привести к сокращению объема, что способствует к повышению как ренина, так и АТ II. Повышение АТ II приводит к снижению дистальной доставки Na, тем самым ограничивая патологические последствия опосредованной альдостероном дистальной реабсорбции Na. В исследовании R. Baudrand и соавт. показано, что более чем у половины пациентов с подтвержденным ПГА наблюдалась нормализация их АРС из-за существенного повышения ренина после интенсивного ограничения Na в рационе до <50 ммоль/день (2,9 г пищевой соли) [31]. Однако такую степень ограничения сложно поддерживать большинству пациентов, поэтому одного ограничения Na недостаточно для эффективного смягчения неблагоприятных долгосрочных последствий для здоровья у подавляющего большинства пациентов с ПГА.

Антагонисты минералокортикоидных рецепторов.Действие антагонистов МР в почках приводит к снижению реабсорбции Na в моче, опосредованной ENaC, и, следовательно, к снижению расширения объема и выделения К и ионов водорода. Если эффект этого действия достаточен, сокращение внутрисосудистого объема может привести к относительной почечной гипоперфузии и повышенной секреции ренина юкстагломерулярными клетками. Таким образом, повышение ренина от подавленного до неподавленного может служить биомаркером оптимального эффекта антагонистов МР при ПГА [32]. Именно поэтому антагонисты МР обычно способны существенно снизить АД (или уменьшить количество антигипертензивных препаратов) и улучшить баланс калия.

Пожизненная терапия антагонистами МР рекомендуется пациентам с двусторонним ПГА, а также пациентам с односторонним ПГА, которые не могут или не хотят проходить хирургическую адреналэктомию.

В настоящее время обсуждается вопрос, в каких ситуациях можно начинать эмпирическую терапию антагонистами МР у пациентов с впервые выявленной и низкорениновой гипертензией. Учитывая большую распространенность фенотипа низкорениновой АГ и недостаточное обследование таких пациентов с целью исключения ПГА, важным вопросом является соотношение затрат и выгод увеличения эмпирического использования антагонистами МР без проведения полной диагностики ПГА по вышеизложенной схеме. Результаты исследования PATHWAY-2 [33] указывают, что эмпирическая терапия антагонистами МР или ингибиторами ENaC может быть эффективна у пациентов с низкорениновыми фенотипами, даже если вторичная АГ исключена.

Спиронолактон применяется в дозе 12,5–100 мг в сутки, назначение больших доз (до 400 мг) возможно, но это ограничено побочными эффектами, а именно, ингибированием стероидогенеза, что приводит у 10% мужчин к гинекомастии и эректильной дисфункции, у женщин – к болезненности груди, нарушениям менструального цикла.

Эплеренон – селективный агонист МР, он примерно в 2 раза менее эффективен, чем спиронолактон, но не ингибирует стероидогенез. Начальная доза составляет 25 мг два раза в день и может быть увеличена до 100 мг в день или даже выше для некоторых пациентов.

Эзаксеренон, первый нестероидный блокатор МР, был одобрен в 2019 году в Японии для лечения эссенциальной АГ. Мощный препарат, имеет длительный период полувыведения, действует на почечные канальцы и подавляет МР других тканях. Его сродство фактически считается в 4 и 76 раз выше, чем у спиронолактона и эплеренона соответственно [7].

Еще один антагонист МР, финренон, пока не проходил клинических испытаний для лечения ПГА [13].

Несмотря на рекомендацию использовать пожизненные антагонисты МР при ПГА, остается неясным, насколько эффективны эти препараты в снижении долгосрочных неблагоприятных последствий для здоровья по сравнению с сопоставимыми пациентами с эссенциальной АГ, и как дозировать эти препараты для достижения оптимальных клинических результатов.

В большом когортном исследовании кардиометаболических результатов у пациентов с ПГА, лечившихся антагонистами МР, и пациентов того же возраста с эссенциальной АГ было показано, что пациенты с ПГА по сравнению с пациентами с эссенциальной АГ, несмотря на аналогичный контроль АД имели: в 2 раза более высокий риск развития ИМ, госпитализации по поводу сердечной недостаточности и инсульта; существенно более высокий риск развития мерцательной аритмии, СД, ХБП и смерти. Избыточный риск возникновения этих неблагоприятных сердечно-сосудистых исходов и смертности был у пациентов, у которых ренин оставался подавленным (<1,0 нг/мл/ч), несмотря на терапию антагонистами МР [13].

Это позволяет заключить, что большая часть избыточного риска неблагоприятных исходов для здоровья при ПГА возникает независимо от контроля АД, поэтому АД не может быть достаточным маркером эффективности лечения ПГА. Важными маркерами эффективной блокады МР и адекватности лечения является повышение ренина и последующее сокращение объема циркулирующей крови. Для достижения существенного повышения ренина обычно требуется более агрессивная дозировка антагониста МР. Вместе с тем это не всегда возможно, поскольку ограничивающими факторами являются антиандрогенные эффекты спиронолактона и риск развития гиперкалиемии, особенно среди пациентов с заболеванием почек.

Ингибиторы альдостеронсинтазы рассматривались как альтернатива антагонистам МР для снижения АД и предотвращения негеномных эффектов альдостерона. Все попытки с соединениями первого поколения потерпели неудачу, в основном потому, что они также вызывали снижение выработки кортизола (эти более ранние версии с тех пор были перепрофилированы для лечения болезни Кушинга). Ингибиторы альдостеронсинтазы следующего поколения проходят клинические испытания и, как ожидается, станут доступны в 2025–2026 годах [34].

Хирургическая адреналэктомия

Хирургическая адреналэктомия является методом выбора для пациентов с односторонним ПГА, которые достаточно здоровы, чтобы перенести операцию. Выполняется лапароскопически или даже ретроперитонеоскопически, что позволяет снизить частоту осложнений и сократить сроки госпитализации. Многочисленные исследования подтвердили успешность хирургического лечения ПГА, что подтверждается разрешением гипокалиемии, разрешением или АГ и биохимическим излечением. Прямые сравнения хирургической адреналэктомии и лекарств-антагонистов МР при лечении ПГА ограничены в связи с различиями когорт пациентов по демографическим показателям и по клиническим проявлениям одностороннего и двустороннего заболевания. Вместе с тем в нескольких исследованиях, в которых была предпринята попытка контролировать эти различия, показали улучшение долгосрочных сердечно-сосудистых исходов, почечных исходов и смертности при хирургической адреналэктомии по сравнению с терапией антагонистами МР [13, 32, 35]. Поэтому у пациентов с односторонним ПГА, которые готовы и способны безопасно перенести операцию, адреналэктомия рекомендуется как предпочтительный подход к лечению.

Основной нерешенный вопрос в лечении ПГА заключается в том, следует ли рассматривать одностороннюю хирургическую адреналэктомию в случаях двустороннего ПГА с целью ослабления заболевания. Как обсуждалось выше, когортные исследования указывают на худшие результаты при ПГА, леченном антагонистами МР, как по сравнению как с хирургической адреналэктомией при одностороннем заболевании, так и с эссенциальной АГ с аналогичным контролем АД [13, 32, 35].

В случаях двустороннего ПГА, когда заболевание трудно контролировать с помощью максимальной дозировки МР или когда дозировка антагониста МР ограничена побочными эффектами, такими как гинекомастия или гиперкалиемия, односторонняя хирургическая адреналэктомия может снизить количество автономной секреции альдостерона, которое необходимо лечить медикаментозно. Однако, учитывая скудность существующих данных для решения этой проблемы, решение должно приниматься на основе суждения отдельных врачей в каждом конкретном случае [3, 7, 14, 20].

Таким образом, классическая схема лечения ПГА определяется его нозологической формой:

– альдостеронпродуцирующая опухоль: оптимальный метод – хирургическое удаление опухоли;

– семейный гиперальдостеронизм I типа: супрессивная терапия глюкокортикоидами;

– гиперплазия надпочечников и семейные формы II–V типов: медикаментозное лечение – антагонисты МР.

Для контроля АД препаратами выбора являются блокаторы кальциевых каналов (нифедипин, амлодипин) и α1-адреноблокаторы (доксазозин). Считается, что назначение ИАПФ и БРА нецелесообразно, поскольку ренин и АТ II подавлены и точки приложения для этих препаратов нет. Все другие препараты для снижения АД применимы, поскольку контроль АД является важным аспектом лечения, так же, как и контроль сердечно-сосудистых рисков и коррекция имеющихся сердечно-сосудистых осложнений.

Традиционный подход к лечению ПГА показал, что хирургическая адреналэктомия предпочтительна при одностороннем заболевании, а пожизненная терапия антагонистами МР предпочтительна при двустороннем заболевании.

В настоящее время предлагается рассмотреть модифицированный подход к лечению ПГА, который предполагает забор крови из надпочечниковой вены не только для латерализации процесса, но также для количественного определения относительной автономной секреции альдостерона в каждом из надпочечников при двусторонних изменениях, выявленных при КТ. Для пациентов с известными сердечно-сосудистыми или почечными заболеваниями и у которых наблюдается асимметричный двусторонний ПГА, можно рассмотреть одностороннюю адреналэктомию для смягчения тяжести заболевания.

Также односторонняя адреналэктомия может применяться в случае, если АД или уровень К не удается эффективно нормализовать с помощью терапии антагонистами МР, или хроническое заболевание почек ограничивает агрессивность использования этих препаратов [3].

Заключение

ПГА характеризуется секрецией альдостерона, которая не зависит от ренина и АТ II и уровня Na. Это распространенное, недостаточно диагностируемое заболевание, которое может проявляться в широком спектре тяжести, от легкой до явной, серьезно осложняет кардиоваскулярный прогноз и является междисциплинарной проблемой.

Новые данные свидетельствуют о том, что распространенность ПГА намного выше, чем считалось ранее, и что часто встречаются более легкие и неклассические формы ренин-независимой секреции альдостерона, которые повышают сердечно-сосудистый риск. ПГА, независимо от АД, связан с гораздо более высоким риском развития кардиометаболических, почечных и смертельных исходов по сравнению с эссенциальной АГ.

Протокол диагностики включает 4 этапа: определение альдостерона, ренина, АРС; подтверждающий тест (обычно с физиологическим раствором), визуализацию надпочечников (обычно КТ), а также латерализацию заболевания с помощью селективного забора крови из надпочечниковых вен.

Лечение – односторонняя адренал-эктомия, антагонисты МР, гипотензивные препараты и симптоматическая терапия. Цель лечения – нормализация АД и калия, и, что очень важно, повышение ренина, как биомаркера достаточной блокады МР. Простая нормализация АД при ПГА может быть недостаточной для оптимального снижения частоты сердечно-сосудистых и почечных заболеваний. Чрезмерная активация МР приводит к увеличению объема, АГ, гипокалиемии и метаболическому алкалозу, а также увеличивает риск возникновения сердечно-сосудистых и почечных заболеваний и смерти.

Медицинская и социальная значимость ПГА определяется, с одной стороны, относительно высокой распространенностью, с другой стороны, серьезными медицинскими последствиями, частота и выраженность которых связана с тем, насколько рано выявлен ПГА и насколько адекватные меры по лечению приняты.

 

ЛИТЕРАТУРА

 

1. Conn J.W. // AMA Arch Intern Med. – 1956. – Vol.97, N2. – P.135–144.

2. Conn J.W. //. JAMA. – 1964. – Vol.190, N3. – P.22–225.

3. Vaidya A., Mulatero P., Baudrand R, Adler G.K. // Endocrine Reviews – 2018. – Vol.39, N6. – P.1057–1088.

4. Hundemer G.L., Vaidya A.P. // Endocrinol Metab Clin North Am. – 2019. – Vol.48, N4. – P.681–700.

5. Reincke M., Bancos I., Mulatero P., et al. // Lancet Diabetes Endocrinol. – 2021. – Vol.9, N12. – P.76–892.

6. Fagugli R.M., Taglioni C. // Int J Hypertens. – 2011. – Vol.2011. – P.162804.

7. Funder J.W., Carey R.M., Mantero F., et al. // J Clin Endocrinol Metab. – 2016. – Vol.101, N5. – H.1889–1916.

8. Kassahn K.S., Ragan M.A., Funder J.W. // Endocrinology. – 2011. – Vol.152, N5. – P.1883–1890.

9. Baker M.E., Katsu Y. // J Endocrinol. – 2017. – Vol. 234, N1. – Р1–16.

10. Funder J.W. // Int J Mol Sci. – 2017. – Vol.18, N5. – P.1032.

11. Palmer B.F. // Clin J Am Soc Nephrol. – 2015. – Vol.10, N6. – P.1050–1060.

12. Monticone S., D’Ascenzo F., Moretti C., et al. // Lancet Diabetes Endocrinol. – 2018. – Vol.6, N1. – P.41–50.

13. Hundemer G.L., Curhan G.C., Yozamp N., et al. // Lancet Diabetes Endocrinol – 2018. – Vol.6, N1. – P.51–59.

14. Клинический протокол «Диагностика и лечение пациентов с эндокринными заболеваниями гипофиза, надпочечников, гонад (взрослое население)», утвержденный постановлением Минздрава от 21.06.2021 №85 «Об утверждении клинических протоколов».

15. Young W.F. // Clin Endocrinol (Oxf). – 2007. – Vol.66, N5. – P.607–618.

16. Rye P., Chin A., Pasieka J., et al. // J Clin Hypertens (Greenwich). – 2015. – Vol.17, N7. – P.541–546.

17. Baudrand R., Guarda F.J., Torrey J., et al. // J Clin Endocrinol Metab. – 2016. – Vol.101, N11 – P.3989–3996.

18. Stowasser M., Ahmed A.H., Pimenta E., et al. // Horm Metab Res. – 2012. – Vol.44, N3. – P.170–176.

19. Mosso L., Carvajal C., González A., Barraza A., et al. // Hypertension. – 2003. – Vol.42, N2. – P.161–165.

20. Мельниченко Г.А., Платонова Н.М., Бельцевич Д.Г. и др. // Consilium Medicum. – 2017. – Vol.19, N4. – P.75–85.

21. Morera J., Reznik Y. // Eur J Endocrinol. – 2018. – Vol.69. – P.45–53.

22. Ahmed A.H., Cowley D., Wolley M., et al. // J Clin Endocrinol Metab. – 2014. – Vol.99, N8. – P.2745–2753.

23. Fassnacht M., Tsagarakis S., Terzolo M. // Eur J Endocrinol. – 2023. – Vol.189, N1. – G1–G42.

24. Ситкин И.И., Фадеев В.В., Бельцевич Д.Г. и др. // Проб-лемы эндокринологии. – 2011. – Vol.57, N2. – P.52–56.

25. Williams T.A., Lenders J.W.M., Mulatero P., et al. // Lancet Diabetes Endocrinol. – 2017. – Vol.5, N9. – P.689–699.

26. Gomez-Sanchez C.E., Qi X., Velarde-Miranda C., et al. // Mol Cell Endocrinol. – 2014. – Vol.383, N1–2. – P.111–117.

27. Nishimoto K., Tomlins S.A., Kuick R., et al. // Proc Natl Acad Sci USA. – 2015. – Vol.112, N33. – E4591–E4599.

28. Nanba K., Vaidya A., Williams G.H., et al. // Circulation. – 2017. – Vol.136, N4. – P.347–355.

29. Auchus R.J. // J Steroid Biochem Mol Biol. – 2017. – Vol.165. – P.71–78

30. Zennaro M.C., Boulkroun S., Fernandes-Rosa F.L. // Nat Rev Endocrinol. – 2020. – Vol.16, N10. – Р.578–589.

31. Baudrand R., Guarda F.J., Torrey J. // J Clin Endocrinol Metab. – 2016. – Vol.101, N11. – P.3989–3996.

32. Hundemer G.L., Curhan G.C., Yozamp N., et.al. // JAMA Cardiol. – 2018. – Vol.3, N8. – P.768–774.

33. Williams B., MacDonald T.M., Morant S. // Lancet. – 2015. – Vol.386, N10008. – Р.2059–2068.

34. Laffin L.J., Rodman D., Luther J.M., et al. // JAMA. – 2023. – Vol.330, N12. – P.1140–1150.

35. Hundemer G.L., Curhan G.C., Yozamp N., et al. // Hypertension. – 2018. – Vol.72, N3. – P.658–666.

Медицинские новости. – 2025. – №5. – С. 19-26.

Внимание! Статья адресована врачам-специалистам. Перепечатка данной статьи или её фрагментов в Интернете без гиперссылки на первоисточник рассматривается как нарушение авторских прав.