Кардинальные проявления БП – тремор в покое, ригидность, брадикинезия и утрата постуральных рефлексов. В дополнение к двигательным симптомам БП сопровождается массой недвигательных проявлений, включающих вегетативные нарушения, расстройства сна, депрессию, психоз и деменцию. Средний возраст начала БП составляет 60 лет, с возрастом распространенность и заболеваемость БП увеличиваются. Начало терапии сразу же после постановки диагноза определяет лучшее качество жизни пациента в перспективе.

Представлены данные литературы о современных медикаментозных методах лечения пациентов с БП. Рассмотрены основные группы препаратов, применяемых в практической медицине, показана эффективность использования разагилина, ингибитора моноаминоксидазы типа B (МАО-В), в клинической практике. Затронут фармакоэкономический аспект медикаментозной терапии БП, представлены основные моменты при выборе препарата для начала терапии у пациентов с БП.

 

♦Медикаментозные методы лечения пациентов с болезнью Паркинсона 

Быков Ю.Н., Бендер Т.Б.

Несмотря на широкий спектр имеющихся в настоящее время немедикаментозных методов реабилитации пациентов с БП (кинезиотерапия, физиотерапевтические методики, диетотерапия, коррекция речевых и когнитивных нарушений) медикаментозная терапия остается ведущим направлением в лечении пациентов с данной патологией. Медикаментозное лечение БП включает в себя: 1) лечение моторных проявлений БП; 2) коррекцию моторных флуктуаций и дискинезий; 3) лечение немоторных проявлений БП. В лечении любого заболевания принято выделять этиотропную, патогенетическую и симптоматическую терапию. 

Патогенетически обоснованной при БП считается терапия, направленная на предотвращение, замедление нейродегенеративного процесса. По данным ряда авторов, нейропротективным действием обладают агонисты дофаминовых рецепторов (АДР) и ингибитор МАО-В разагилин. В XXI веке основная ставка в плане эффективной патогенетической терапии БП делается на разработку методов генетической терапии, а также на широкое внедрение в практику методов клеточных технологий. Таким образом, в настоящее время медикаментозное лечение БП в основном осуществляется с использованием средств симптоматической терапии, которая направлена на коррекцию нейромедиаторного дисбаланса: селегилин 5–10 мг в сутки в 1–2 приема в первой половине дня (до 13 часов), разагилин 1–2 мг в сутки.

Предпочтение следует отдать разагилину по следующим причинам: 1) в 10 раз сильнее блокирует МАО-В, более выраженный клинический эффект; 2) меньшая частота побочных эффектов; 3) воздействует на постуральную неустойчивость; 4) не вызывает «тираминового синдрома», не требует коррекции пищевого рациона.

Препараты группы ингибиторов МАО-В могут быть использованы в качестве монотерапии на ранних стадиях БП в случае наличия у пациента легко выраженного двигательного дефекта; также данные препараты применяются для коррекции моторных флуктуаций, уменьшения длительности периода выключения, застываний на развернутых стадиях заболевания. Разагилин противопоказан при выраженном поражении печени, феохромоцитоме. Нежелателен прием препарата с симпатомиметиками (эфедрин, псевдоэфедрин, допамин, эпинефрин, норэпинефрин), антидепрессантами (трициклические, ингибиторы МАО, селективные ингибиторы обратного захвата серотонина), ципрофлоксацином. У пациентов старше 70 лет препаратом первой линии является леводопа. Лишь в случае наличия у пациентов данной возрастной группы легкого двигательного дефекта в стартовой терапии может быть использован ингибитор МАО-В (преимущественно разагилин).

 

Термин «нейропротекция» подразумевает фармакологические воздействия с долгосрочным положительным эффектом вследствие позитивного влияния на этиологические и патогенетические механизмы развития заболевания и предупреждения его прогрессирования. Нейропротекторная стратегия лечения должна предусматривать предупреждение патологических каскадов, ведущих к дисфункции нейронов или гибели клеток.

Как известно, все используемые сегодня противопаркинсонические препараты принято относить к группе симптоматических. В то же время возможности современной неврологии в отношении модификации течения БП, предотвращения или замедления патологического процесса, предотвращения наступления определенных этапов болезни либо обратного развития нейродегенеративных изменений чрезвычайно ограничены. В идеале стратегия нейропротекции должна быть реализована на ранней или даже пресинаптической (латентной) стадии нейродегенеративного процесса, поскольку клинически манифестные формы БП связаны с гибелью уже 60–80% дофаминергических нигральных нейронов и с соответствующим драматическим падением уровня дофамина в нигростриарных окончаниях.

Считается установленным фактом, что патогенез БП обусловлен комплексом патологических процессов, включающих митохондриальную дисфункцию, оксидативный и протеолитический стрессы, локальное воспаление, апоптоз. В 2003 году специальный комитет Национального института здоровья США рекомендовал список из 59 соединений, которые представлялись обоснованными кандидатами для тестирования в качестве потенциальных нейропротекторов при БП. Эти списки ежегодно обновляются, а анализ результатов соответствующих клинических испытаний регулярно публикуется подкомитетами Американской академии неврологии и Международного общества расстройств движений. В этом ряду серьезного внимания заслуживают данные о позитивном модифицирующем действии на течение БП препаратов из группы ингибиторов МАО-В, и особенно нового необратимого ингибитора МАО-В разагилина (исследования TEMPO, ADAGIO).

Предварительные данные крупнейшего в паркинсонологии исследования ADAGIO (свыше 1100 больных, 129 участвующих центров из 14 стран, наиболее современный дизайн с отсроченным стартом) свидетельствуют о достижении на фоне приема разагилина всех первичных и дополнительных конечных точек исследования и, по-видимому, дают основание говорить о замедлении темпа прогрессирования БП при длительности лечения и наблюдения до 72 недель.

 

С конца 1960-х годов общая стратегия терапии БП связана, главным образом, с различными формами прямой и опосредованной дофаминергической стимуляции, и прошедшее время ознаменовалось целым рядом ярких успехов и глубоких разочарований. До настоящего времени «золотым стандартом» лечения БП остаются препараты леводопы – биологического предшественника дофамина.

Риск развития флуктуаций и дискинезий зависит от длительности лечения леводопой и суммарной кумулятивной дозы, принятой пациентом на протяжении заболевания. Можно заключить, что основные проблемы хронического применения леводопы обусловлены нефизиологическим пульсирующим режимом стимуляции стриарных постсинаптических дофаминовых рецепторов в условиях прогрессирующей гибели дофаминергических нейронов среднего мозга.

Новый этап в применении противопаркинсонических лекарственных средств связан с разработкой и внедрением в практику разагилина. Разагилин представляет собой селективный и необратимый ингибитор МАО-B второго поколения. Он обеспечивает в 5–10 раз более сильное ингибирование активности МАО-B по сравнению с селегилином и характеризуется выраженной нейропротективной активностью in vitro.

Метаболический профиль разагилина также более благоприятен по сравнению с селегилином. Так, основной метаболит разагилина – 1(R)-аминоиндан – не влияет на антиапоптотические свойства препарата и не имеет симпатомиметического эффекта, в то время как метаболиты селегилина (L-амфетамин и L-метамфетамин) являются нейротоксичными, могут вызывать тахикардию и артериальную гипертензию и ингибируют нейропротективную активность основного препарата.

Максимальная концентрация разагилина в плазме крови достигается менее чем через час после приема; препарат хорошо проникает через гематоэнцефалический барьер. Ввиду необратимого характера ингибирования МАО-B длительность эффекта разагилина не лимитирована периодом полужизни и его частый повторный прием не требуется. Поэтому разагилин принимается однократно в день (рекомендуемая средняя дозировка 1 мг/сут). Этот факт в сочетании с тем, что для разагилина не нужен период титрации, одинаково возможен прием с едой и натощак, а также обычно не требуется изменение дозировки у пожилых лиц значительно упрощает соответствующие схемы лечения и повышает комплаентность больных. Предварительные данные об эффекте разагилина у больных в различных стадиях БП были получены в двух небольших рандомизированных двойных слепых плацебо-контролируемых исследованиях 2000–2003 годов.

Было показано, что разагилин в дозе 0,5–4 мг/сут является вполне безопасным и в целом хорошо переносится больными как в качестве монотерапии, так и при добавлении к леводопе. Отмечена четкая тенденция к более отчетливому улучшению состояния больных, принимавших разагилин, по сравнению с группой плацебо, что явилось основанием для инициации более крупных международных мультицентровых исследований. Детальной оценке клинической эффективности разагилина у пациентов с БП было посвящено несколько масштабных (свыше 400 больных в каждом) мультицентровых двойных слепых плацебо-контролируемых исследований.

В исследовании TEMPO (TVP1012 in Early Monotherapy for Parkinson’s disease Outpatients) у 404 пациентов старше 35 лет оценивался потенциал разагилина при его раннем назначении. В начальной фазе (длительность лечения 26 недель) пациенты были рандомизированы на группы: разагилин 1 мг/сут; разагилин 2 мг/сут; плацебо. Во второй фазе исследования группа плацебо перешла на разагилин 2 мг/сут (отложенный старт) и вместе с двумя другими группами продолжала прием соответствующих доз активного препарата еще 26 недель. На протяжении итоговой открытой фазы исследования все пациенты были переведены на разагилин в стандартной дозе 1 мг/сут, и дополнительные противопаркинсонические препараты (леводопа и/или дофаминовые агонисты) назначались по общепринятым показаниям.

Проведенный анализ показал, что разагилин в качестве монотерапии значимо улучшает двигательные и иные функции больных БП к 26-й неделе в сравнении с плацебо (при этом была достигнута стабилизация качества жизни), а к 56-й неделе выраженность симптоматики в основных группах оставалась достоверно меньшей, чем в группе больных с отсроченным началом терапии. Позитивное влияние на симптомы болезни было заметным после 4 недель лечения, а в целом улучшение было более отчетливым у более тяжелых больных.

Эффективность разагилина в качестве дополнительной терапии у больных БП, получающих лечение леводопой, оценивалась в исследованиях PRESTO (Parkinson’s Rasagilin: Efficacy and Safety in the Treatment of «Off») и LARGO (Lasting effect in Adjunct therapy with Rasagilin Given Oncedaily). Пациенты с умеренной или тяжелой БП и имеющие двигательные флуктуации были рандомизированы на группы разагилина 0,5; 1 мг и плацебо (PRESTO, 472 больных) или разагилина 1 мг, энтакапо на 200 мг (с каждой дозой леводопы) и плацебо (LARGO, 687 больных). Допускалась дополнительная терапия агонистами дофаминовых рецепторов и амантадинами в стабильных дозировках.

Результаты исследований продемонстрировали значительное уменьшение выраженности двигательных флуктуаций при лечении разагилином и, в частности, снижение времени периода «выключения» на 1,18–1,85 ч в день. Разагилин в значимой степени увеличивал длительность дневного периода «включения» без выраженных дискинезий, а также улучшал другие исследуемые комплексные показатели моторики, отдельные леводопа-чувствительные симптомы (тремор, ригидность, брадикинезию), проявления феномена «примерзания» и постуральной неустойчивости (LARGO).

Ответ на лечение разагилином не зависел от одновременного приема агонистов дофаминовых рецепторов, возраста пациентов и тяжести симптоматики. В исследовании LARGO у пациентов на фоне приема разагилина или энтакапона удалось снизить дозу леводопы (соответственно, на 24 и 19 мг в день по сравнению с 5 мг в день на фоне приема плацебо). Успех исследования TEMPO, проведенного в соответствии с дизайном отложенного (отсроченного) старта и показавшего способность разагилина замедлять течение БП, стимулировал организацию и проведение крупнейшего в паркинсонологии исследования ADAGIO (Attenuation of Disease progression with Azilect GIven Once daily).

Целью протокола ADAGIO была оценка разагилина в качестве препарата, модифицирующего течение БП. В это рандомизированное мультицентровое двойное слепое плацебо-контролируемое исследование были включены 1176 нелеченых пациентов с начальной стадией БП (участвовали 129 центров из 14 стран мира). Рандомизация предполагала либо раннее назначение 1 или 2 мг разагилина в течение 72 недель , либо отнесение больных к группе отложенного старта – 36 недель плацебо и последующие 36 недель активной фазы с назначением 1 или 2 мг разагилина. Результаты анализировались по изменениям шкалы UPDRS, включая сравнение разагилина и плацебо в плацебо-контролируемой фазе, отклонение от базового уровня показателей к 72-й неделе лечения и сравнение симптоматики в группах раннего и отложенного старта на протяжении 48–72 недель активной фазы. Опубликованные к настоящему времени прессрелизы и краткие сообщения свидетельствуют о том, что в исследовании ADAGIO были успешно достигнуты все основные первичные и вторичные оценочные критерии, что статистически значимо подтверждает способность препарата замедлять прогрессирование БП.

Способность разагилина замедлять прогрессирование БП открывает уникальные возможности одновременной симптоматической и патогенетической терапии БП, что поднимает на качественно более высокий уровень лечебную и превентивную стратегию при данном заболевании.

 

Клиническое разнообразие, а также высокая степень влияния на качество жизни пациентов выделяют нервнопсихические нарушения (НПН) среди спектра всех недвигательных симптомов БП. Весьма частыми и клинически значимыми НПН при БП являются депрессия, утомляемость, инсомния и гиперсомния.

Заинтересованность дофаминергических механизмов в патогенезе НПН раскрывает перспективу для их коррекции с помощью противопаркинсонических препаратов, уменьшающих дефицит дофамина в структурах экстрапирамидной системы. Одним из подходов к коррекции дофаминергического дефицита и связанных с ним симптомов БП является уменьшение катаболизма дофамина с помощью ингибирования фермента МАО-B. В настоящее время арсенал противопаркинсонических средств пополнен селективным необратимым ингибитором МАО-B II поколения – разагилином.

В результате ингибирующего действия разагилина на МАО-B повышается уровень дофамина в центральной нервной системе. При этом эффективность разагилина в отношении блокирования МАО-B примерно в 10 раз сильнее, чем селегилина.

Наблюдали 20 пациентов с диагнозом БП (44–72 лет, стадия I–III по модифицированной шкале Хен – Яра), получавших терапию препаратами леводопы, на фоне которой отмечались проявления феномена «изнашивания дозы» в виде возобновления или усиления двигательных и недвигательных симптомов БП перед приемом очередной дозы дофаминергических препаратов.

Всем пациентам был назначен разагилин 1 мг/сут в дополнение к принимаемым дофаминергическим препаратам. У 16 пациентов разагилин назначался в дополнение к стандартным препаратам леводопы, у одного из них – в сочетании с пролонгированной и быстрорастворимой формами леводопы/бенсеразида. У 4 пациентов предшествующая назначению разагилина базисная терапия леводопой была представлена комбинированным трехкомпонентным препаратом леводопа/карбидопа/энтакапон. Пятнадцать пациентов помимо препаратов, содержащих леводопу, получали агонисты дофаминовых рецепторов.

Определение эффективности терапии проводилось через 6 недель поддерживающей терапии, стабильность эффекта оценивалась при обследовании пациентов через 24 недели приема исследуемого препарата.

Положительная динамика со стороны двигательных и недвигательных симптомов БП по субъективной и клинической оценке на фоне проведения терапии разагилином отмечена у 18 пациентов (90%). Отмечено клинически и статистически значимое уменьшение показателей двигательных нарушений БП, а также показателей ригидности и гипобрадикинезии в конечностях (достоверность различий между исходными показателями и на 6-й неделе терапии p<0,05). Результатом терапии явилось значительное уменьшение тяжести основных показателей двигательных флуктуаций – ночной и утренней гипокинезии, показателя дневных флуктуаций в виде увеличения продолжительности периода оптимального самочувствия («включения») и уменьшения тяжести двигательных расстройств периода «выключения» (p<0,05).

Помимо позитивных изменений в двигательной сфере на фоне приема разагилина наблюдалась достоверная динамика со стороны ряда показателей нервнопсихических симптомов БП. В ходе исследования отмечено улучшение эмоционального состояния пациентов по ВДБ.

Косвенным свидетельством эффективности разагилина в отношении эмоциональных расстройств можно считать более редкую встречаемость депрессии у пациентов, получавших разагилин (в сравнении с группой плацебо), что было отмечено в международном контролируемом исследовании эффективности препарата при развернутых стадиях БП PRESTO. 

Существенным преимуществом разагилина является особенность фармакодинамики препарата, обеспечивающая при однократном его приеме длительность эффекта около 24 ч. В результате этого становится возможной коррекция не только дневных, но также ночных и утренних симптомов БП. Следует отметить, что в генезе сенсорных нарушений БП также участвуют центральные дофаминергические механизмы, что, вероятно, объясняет эффект терапии разагилином в отношении этих ночных симптомов БП. Положительное воздействие терапии разагилином на качество сна выгодно отличает свойства препарата от действия ингибитора МАО-B селегилина, одним из частых нежелательных эффектов которого является инсомния, обусловленная психостимулирующим действием препарата.

 

По европейским данным 2000 года, средние общие расходы по лечению БП составляют 10 000–14 000 евро на пациента в год, из которых примерно 6000 евро приходится на потерю трудоспособности (непрямые расходы). Медицинские (прямые) расходы (ПМР) на лечение БП увеличиваются по мере прогрессирования заболевания и появления приступов дискинезии. Результаты проспективного исследования, проводившегося в Европе, показали увеличение ПМР на протяжении полугодия с 1040 евро у пациентов с БП без осложнений до 2000 евро и более у пациентов с моторными флуктуациями и дискинезиями. По данным других фармакоэкономических европейских исследований, дискинезии у больных БП увеличивают ПМР в 3 раза с предполагаемыми общими ежегодными ПМР на лечение дискинезий в размере 90–120 млн евро. Современные клинические рекомендации по лечению БП на ранних стадиях рекомендуют не торопиться с назначением леводопы.

Для монотерапии первого выбора на ранних стадиях БП использовался ряд противопаркинсонических средств: селегилин, ингибитор моноаминоксидазы типа B; перголид и каберголин, агонисты дофаминовых рецепторов (АДР); ропинирол и прамипексол, неэрголиновые АДР. Хотя наиболее часто на ранних стадиях БП применяется леводопа, неэрголиновые АДР стали вторыми по частоте использования лекарственными средствами благодаря своим улучшенным профилям безопасности и эффективности. Был представлен ингибитор – разагилин. Разагилин почти в 10 раз эффективнее селегилина и имеет дополнительные преимущества благодаря отсутствию метаболизирования в производные амфетамина. Аналогично ропиниролу и прамипексолу разагилин показал свою эффективность как на ранних, так и на поздних стадиях БП.

Разагилин рекомендован во многих странах для монотерапии в начальный период развития БП до того момента, когда в результате прогрессирования заболевания требуется переход на прием леводопы. Разагилин также используется в качестве компонента комбинированной терапии у пациентов с флуктуациями, вызванными эффектом «истощения дозы» леводопы. Цель исследования состояла в оценке экономической эффективности применения на ранних стадиях БП разагилина в качестве препарата первого выбора в сравнении с прамипексолом.

Результаты двойного слепого клинического исследования TEMPO, проведенного группой исследования БП, свидетельствуют о способности разагилина замедлять прогрессирование БП у пациентов на ранней стадии заболевания. В исследовании участвовало 404 пациента (62% мужчин, 38% женщин) с идиопатической БП (средние показатели: возраст 61 год, продолжительность заболевания 12 лет, стадия по шкале Хен – Яра 1,9). Пациенты получали разагилин в дозе 1 или 2 мг/сут или плацебо на протяжении первых 6 мес исследования, после чего следовал второй 6-месячный период лечения с использованием двойного слепого метода, в котором все пациенты получали разагилин. Далее пациенты участвовали в открытой фазе лечения продолжительностью до 6 лет.

Моделирование 5-летнего периода лечения показало, что прямые расходы на лечение в группе монотерапии разагилином ниже, чем в группе монотерапии прамипексолом. Лечение пациентов на ранних стадиях БП с использованием монотерапии разагилином вместо прамипексола согласно модели дает среднее снижение расходов на одного пациента за 5 лет на 3931 фунт стерлингов (95% доверительный интервал: 4835; 3015). Фармакоэкономическое исследование показало, что раннее назначение разагилина пациентам с БП на 18% уменьшает стоимость терапии в сравнении с затратами при лечении прамипексолом. При этом уменьшение затрат на терапию сопровождалось более высокой эффективностью разагилина в отношении ряда клинических параметров. На 10% (или 0,41 года) позже развивались такие осложнения, как поздние дискинезии, на 25% (или 0,83 года) позже требовалось назначение препаратов леводопы. Кроме того, у пациентов из группы разагилина отмечалось улучшение качества жизни на 5% по сравнению с группой прамипексола.

Таким образом, терапия разагилином позволяет замедлить развитие поздних осложнений заболевания и, соответственно, снизить отдаленные экономические потери, связанные с преждевременным выходом на пенсию, с дорогостоящим лечением на поздней стадии заболевания, включая необходимость посторонней помощи в повседневной жизни и уход на дому. Таким образом, можно сделать вывод о том, что терапия с применением разагилина на ранних стадиях идиопатической БП имеет преимущество по сравнению с терапией прамипексолом, дает возможность избежать больших расходов, связанных с появлением дискинезии, то есть с формированием группы пациентов, требующих длительного ухода по месту жительства. В дополнение к убедительным медицинским основаниям в пользу использования разагилина в лечении БП на ранних стадиях необходимо исследовать потенциал стратегии применения разагилина для значительного снижения расходов.

Рудакова А.В., Левин О.С.

На развернутой стадии БП часто прибегают к комбинации леводопы со средствами, удлиняющими и усиливающими ее действие, что позволяет предупредить излишнюю эскалацию дозы леводопы, снизить риск развития флуктуаций и дискинезий либо корригировать их, если они уже возникли. В статье подведены итоги проведенного фармакоэкономического анализа эффективности затрат на комбинированную терапию у пациентов с развернутой стадией БП. Оценивали эффективность затрат на фиксированную комбинацию леводопы/карбидопы/энтакапона и свободную комбинацию леводопы/карбидопы с разагилином. При анализе использовали Марковскую модель, включающую три клинических состояния: длительность периодов «выключения» ≤25% времени, длительность периодов выключения >25% времени и летальный исход. Модель разработана на основе результатов 18-недельного двойного слепого многоцентрового исследования LARGO, в котором в качестве критерия ответа на лечение рассматривалось снижение общей длительности периодов «выключения» в течение дня на 1 ч и более от исходной. Затраты на лекарственные препараты рассчитывали на основании результатов аукционов за 2016 год по данным IMS Health. Был сделан вывод, что комбинация разагилина с препаратами леводопы/карбидопы может рассматриваться как клинически и экономически оправданный вариант терапии у пациентов с развернутой стадией БП, обеспечивающий снижение затрат в сравнении с фиксированной комбинацией леводопы/карбидопы/энтакапона.

 

Разагилин – новый, сильнодействующий и необратимый ингибитор моноаминоксидазы типа В (МАО-В), одобренный для лечения БП. Разагилин подавляет МАО-В более эффективно, чем селегилин, и его достоинством является возможность приема один раз в сутки. В нескольких крупных рандомизированных плацебо-контролируемых клинических исследованиях продемонстрирована эффективность разагилина при применении в форме монотерапии на ранних стадиях БП и в качестве комбинированной терапии на поздних стадиях БП. Дополнительные нейропротективные эффекты разагилина показаны в in vitro и in vivo-исследованиях. Результаты исследования ADAGIO с включением группы с отсроченным началом лечения (задержка прогрессирования заболевания при назначении разагилина 1 раз в сутки) свидетельствуют о его потенциальной способности в дозе 1 мг/сут модифицировать течение заболевания. 

Цель статьи – рассмотреть данные по эффективности, безопасности и возможным модифицирующим течение болезни эффектам разагилина при БП. Интерес к ингибиторам МАО-В как препаратам для лечения БП обусловлен их способностью замедлять распад стриарного дофамина.

В ряде исследований in vitro и in vivo показано, что разагилин обладает высокой специфичностью в отношении изоформы МАО-В. В экспериментальных моделях на животных, основанных на дозе, требуемой для 50-процентного подавления ферментативной активности (ЭД50), активность подавления МАО-В разагилином в 60–65 раз превышала эффективность подавления МАО-В селегилином. С точки зрения специфичности разагилина в отношении ингибирования МАО-В он сходен с селегилином. В небольшом исследовании на трех здоровых испытуемых, получавших разагилин в дозе 1 мг/сут в течение 10 дней, с помощью позитронно-эмиссионной томографии с использованием меченого 11C-L-депренила показана полная блокада разагилином участков связывания МАО-В. Измерения активности разагилина в отношении МАО-В, основанные на использовании значений ЭД50, показали, что при хроническом ежедневном назначении крысам активность разагилина ~ 5-кратно превосходит активность селегилина. Клинически релевантная степень подавления МАО-В составила около 80%, и изучение значений ЭД80 показало, что активность разагилина ~ 10-кратно превышает активность селегилина. В фармакокинетических исследованиях с участием здоровых добровольцев и больных БП разагилин быстро подавляет МАО-В и обладает дозозависимым эффектом. В исследовании на здоровых испытуемых, получавших однократные дозы разагилина 1, 2, 5 и 10 мг, через час после назначения дозы ингибирование МАО-В в тромбоцитах составило 33%, 55%, 79% и 99% соответственно.

Нейропротективные свойства разагилина продемонстрированы в нескольких исследованиях in vitro и in vivo. In vitro разагилин обеспечивает защиту от ряда токсинов, включая МPTP (1-метил-4-фенил-1, 2, 3, 6-тетрагидропиридин), 6-гидроксидофамин (6-OHDA), и недостаточности сывороточного фактора, а также фактора роста. Разагилин повышал выживаемость фетальных мезенцефалических дофаминергических нейронов в культуре. В исследовании с использованием линии дофаминергических клеток SH-SY5Y разагилин защищал от апоптоза, вызванного N-метил (R)-салсолинолом, стабилизировал потенциал митохондриальных мембран и индуцировал антиапоптозный фактор Bcl-2. Обнаружено, что нейропротективные эффекты разагилина распространяются и на недофаминергические двигательные нейроны.

В сравнительных исследованиях разагилина и селегилина разагилин являлся более активным нейропротектором. Кроме того, в исследовании на экспериментальной модели БП у животных показано, что в дополнение к нейропротективным эффектам, проявленным обоими веществами, разагилин также оказывал восстановительный эффект при дегенерации нигростриарной системы. 

Исследование TEMPO представляло собой 6-месячное рандомизированное плацебо-контролируемое двойное слепое клиническое испытание по определению эффективности, безопасности и переносимости разагилина при назначении ранее нелеченным больным на ранней стадии БП. Четыреста четыре больных на ранней стадии БП были рандомизированы к получению плацебо, разагилина в дозе 1 мг/сут или разагилина в дозе 2 мг/сут. В исследование включили больных БП старше 35 лет с III или более высокой степенью тяжести болезни по шкале Hoehn и Yahr. Основным критерием эффективности являлось изменение по шкале оценки БП (UPDRS).

Анализ 26-недельных результатов показал значимое улучшение общей оценки по шкале UPDRS и оценки по двигательному компоненту шкалы в группах лечения разагилином в дозах 1 и 2 мг по сравнению с группой плацебо (p<0,00001). Среднее изменение скорректированной общей оценки по шкале UPDRS за период после исходного обследования составило 4,2 ЕД в группе лечения разагилином 1 мг и 3,56 ЕД в группе лечения разагилином 2 мг. Дизайн лечения представлял собой исследование с добавлением группы с отсроченным началом лечения. При этом постулировалось, что если лечение разагилином обладает не просто симптоматическим, но и модифицирующим течение болезни эффектом, то группа, лечение которой было начато с задержкой, не должна достичь такого же улучшения, что и группа с ранним началом лечения. Основным критерием эффективности являлось изменение общей оценки по шкале UPDRS за время после исходного обследования до 52-й недели. Сто семьдесят один испытуемый, участвовавший в первой части исследования, продолжил участие и во второй. В конце 52-й недели среднее изменение общей оценки по шкале UPDRS в трех группах лечения составило 3,01 (разагилин 1 мг/сут); 1,97 (разагилин 2 мг/сут); 4,17 (разагилин 2 мг/сут, группа с отсроченным началом лечения). У испытуемых, получавших разагилин с начала исследования, увеличение общей оценки по шкале UPDRS было меньшим, чем в группе с отсроченным началом лечения (-0,82 ЕД в группе лечения разагилином 1 мг; -0,29 ЕД в группе лечения разагилином 2 мг). Результаты исследования TEMPO свидетельствуют о возможном модифицирующем течение болезни эффекте разагилина, который был далее изучен в исследовании ADAGIO.

 

Представлены результаты исследования эффективности разагилина (1 мг/сут) в сопоставлении с токоферола ацетатом (100 мг/сут) у пациентов с начальной стадией БП, не получавших ранее противопаркинсонической терапии. В каждую группу вошло по 20 больных, сопоставимых по полу, возрасту, продолжительности болезни и основным клиническим показателям. Длительность курса составила 24 недели, пациентов обследовали перед приемом препарата и спустя 6, 18 и 24 недели от начала лечения, а также через 4 недели после полной отмены разагилина/токоферола. С 24-й недели лечения между группами отмечались статистически значимые различия по показателям физической и социальной активности: в группе разагилина были более низкие суммы баллов по шкалам утомляемости и качества жизни, причем эти различия в пользу разагилина сохранялись и спустя 4 недели после окончания лечения.

При анализе динамики симптомов оказалось, что разагилин способствовал статистически значимому регрессу тяжести двигательных проявлений БП, тогда как для токоферола наблюдалась обратная закономерность. После отмены препарата указанные тенденции нивелировались, но при этом абсолютные значения показателей тяжести болезни оставались более низкими в группе разагилина. Таким образом, полученные результаты могут служить косвенным подтверждением того, что при ранней стадии БП разагилин не только оказывает симптоматическое противопаркинсоническое действие, но и может положительно влиять на течение нейродегенеративного процесса.

 

Болезнь Паркинсона (БП) – второе по распространенности нейродегенеративное заболевание, затрагивающее до 2% людей старше 60 лет. Разагилин – мощный и необратимый ингибитор моноаминоксидазы типа В (MAO-В), который был одобрен для лечения БП. Разагилин ингибирует MAO-В более эффективно, чем селегилин, и имеет преимущество – прием один раз в день. В нескольких крупных рандомизированных плацебо-контролируемых исследованиях разагилин показал свою эффективность в качестве монотерапии при ранней БП и в качестве дополнительной терапии при поздней стадии БП. Было показано, что разагилин оказывает болезнь-модифицирующее, нейропротекторное и антиапоптотическое действие. Представлены данные о его эффективности при моторных нарушениях при БП и скорости развития эффекта на фоне его назначения. При этом прием разагилина не сопровождается серьезными нежелательными явлениями как при монотерапии, так и в сочетании с леводопой и агонистами дофамина. 

Лечение БП проводится пожизненно, схему начальной терапии формируют с учетом возраста пациента и состояния его психических функций. При дебюте болезни до 70 лет лечение начинают с ингибиторов МАО-В или с агонистов дофаминовых рецепторов (АДР). На поздних стадиях БП (особенно у пожилых людей) целесообразно назначение комбинированных препаратов леводопы. Механизм терапевтического действия ингибиторов МАО-B связан с уменьшением степени и скорости распада дофамина, который в норме катализируется моноаминоксидазной реакцией. Препараты этой группы назначаются в качестве монотерапии начальных стадий БП, хотя при непереносимости леводопы и АДР могут назначаться и на более поздних стадиях заболевания.

В настоящее время в клинике используются необратимые ингибиторы МАО-В (селегилин и разагилин), а также ингибиторы МАО-В плюс с двойным механизмом терапевтического действия, включающим ингибирование натриевых и кальциевых каналов с последующим угнетением высвобождения глутамата. Ингибиторы МАО-В занимают важную нишу в терапии БП. У пациентов на ранних стадиях заболевания они позволяют отсрочить момент назначения леводопа-содержащих препаратов, косвенно снижая риск развития клинически значимых поздних лекарственных осложнений, таких как флуктуации и дискинезии.

Для изучения эффективности монотерапии разагилином и оценки различия между пациентами на ранних стадиях БП в восточных и западных странах проводился мета-анализ рандомизированных контролируемых исследований. Пациенты принимали разагилин в дозах 1 и 2 мг. Проводимая терапия оценивалась на основании анализа показателей UPDRS I (оценка мышления, поведения, настроения), II (повседневная активность), III (двигательная активность) частей, UPDRS I+II+III. Исследование показало отсутствие различий в эффективности и безопасности разагилина у азиатских и западных участников. Сравнение общих показателей UPDRS (I+II+III), а также UPDRS II и UPDRS III частей не выявило значимой разницы между дозами разагилина 1 и 2 мг.

Анализ полученных результатов данного исследования показал, что монотерапия разагилином в дозе 1 мг в день является оптимальной на ранних стадиях БП вследствие успешной коррекции двигательных и немоторных функций, а также минимизации побочных эффектов. Схожие данные были получены в рандомизированном двойном слепом исследовании, где оценивались эффективность и безопасность разагилина в дозе 1 мг/день, принимаемого в течение 5 лет на ранних стадиях БП 244 пациентами в возрасте 30–79 лет. Характеристики пациентов на исходном уровне были схожими в обеих группах. Результаты исследования позволили сделать вывод, что монотерапия разагилином в дозе 1 мг/день была эффективна и хорошо переносима пациентами на ранних стадиях БП.

В 2023 году было закончено проспективное неинтервенционное многоцентровое когортное исследование, в которое были включены пациенты с БП, получавшие монотерапию разагилином или в сочетании его с леводопой. Дополнительно у пациентов с БП была проведена оценка постмаркетинговой эффективности, безопасности и переносимости разагилина. Всего в исследовании участвовали 734 человека: 95 – в подгруппе монотерапии и 639 – в подгруппе комбинированной терапии. Было показано, что разагилин снижал выраженность двигательных симптомов БП, что подтверждает результаты предыдущих клинических исследований.

 

Активный поиск оптимального препарата для лечения БП способствовал появлению нового поколения лекарственных средств из этой фармакологической группы. С 2005 года в Европе, с 2006 года в США, с 2025 года и в Республике Беларусь появился новый селективный необратимый ингибитор МАО-В – разагилин. Для него характерны все положительные эффекты селегилина, в том числе нейропротекторные и антиапоптотические, к тому же препарат продемонстрировал способность уменьшать выраженность основных симптомов паркинсонизма различной степени тяжести.

Одновременно на различных лабораторных моделях паркинсонизма и БП продемонстрирован нейропротективный потенциал разагилина, который заключается в его способности тормозить апоптоз и «окислительный стресс» (антиоксидантный эффект), запущенные токсическим действием возбуждающей аминокислоты глутамата («феномен эксайтотоксичности»), осуществлять индукцию нейротрофических факторов роста. Сравнительные экспериментальные исследования показали, что по нейропротективному действию разагилин превосходит селегилин. Исследования in vitro показали, что антиапоптотическая активность разагилина связана с пропаргиловым радикалом, а не с торможением активности МАО-В. Пропаргиловый радикал разагилина активирует антиапоптотические молекулы Bcl-2 и Bcl-xL, а также снижает численность проапоптотических молекул Bax и Bad, предотвращает открытие митохондриальных пор, активацию каспаз и развитие апоптотического каскада. Он почти в 6 раз повышает уровень нейротрофического фактора GDNF, увеличивает количество выживающих дофаминергических нейронов in vivo и in vitro, что, как показано в эксперименте, связано с активацией нуклеарного фактора kB, нейротрофических факторов GDNF и BDNF, антиапоптотических молекул Bcl-2 и супероксиддисмутазы.

Оценить нейропротективное действие препарата сложно, поскольку трудно его отличить от чисто симптоматического эффекта. Для решения данной задачи в последние годы предложен новый дизайн исследований, предусматривающий так называемый отсроченный старт. Подобные исследования включают две фазы: в первой фазе одна группа пациентов получает активный препарат, 2-я – плацебо. Различия между группами к концу 1-й фазы можно объяснить как чисто симптоматическими, так и нейропротективными эффектами препарата. Во 2-й фазе назначается активный препарат обеим группам.

Приведены результаты многоцентрового рандомизированного плацебо-контролируемого слепого исследования TEMPO, которое проводилось у 404 пациентов с ранней стадией БП. Полученные данные свидетельствуют о возможном модифицирующем влиянии разагилина на течение БП, так как достигнутый результат невозможно объяснить только симптоматическим эффектом. Вместе с тем у исследователей TEMPO не было изначальной цели доказать долгосрочность эффекта раннего назначения разагилина, что требовало подтверждения более крупными исследованиями.

Целью исследования ADAGIO было доказать способность разагилина оказывать не только симптоматический эффект, но и модифицирующее влияние на течение БП. В исследование были включены 1176 пациентов с недавно установленным диагнозом из 129 центров 14 стран. Раннее начало лечения разагилином в дозе 1 мг в сутки оказывает долгосрочный эффект, в результате которого за 9 месяцев у заболевания было «отвоевано» 1,7 балла (такой была разница в конце исследования между пациентами с ранним и отсроченным лечением). За этой цифрой скрывается 38-процентное замедление скорости нарастания симптомов. Важно подчеркнуть безопасность применения разагилина в исследовании ADAGIO. Переносимость препарата была сопоставимой с таковой у плацебо.

Результаты этого исследования позволяют говорить о клиническом подтверждении нейропротективного действия разагилина, то есть о способности его предотвращать или замедлять процесс гибели нейронов, что опирается и на большой массив экспериментальных данных. Согласно другому объяснению, более раннее начало терапии разагилином способствует поддержанию внутренних компенсаторных механизмов в мозге у пациентов с ранней стадией БП. Анализ полученных показателей исследования ADAGIO подтвердил, что разагилин оказывает не только симптоматический эффект, но и модифицирующее влияние на течение БП.

Таким образом, результаты исследований TEMPO и ADAGIO открывают дорогу для широкого применения раза-гилина у пациентов с ранней стадией БП. Следует полагать, что более ранняя коррекция нейрохимического дисбаланса препаратом при БП может влиять на внутренние механизмы компенсации в головном мозге и способствовать достижению не только краткосрочного, но и долгосрочного результата. Для клинической практики полученные результаты означают необходимость максимально раннего (немедленного) назначения разагилина при БП. Соответственно, разагилин имеет смысл назначать каждому пациенту сразу же после установления диагноза БП, так как утраченные его возможности по поддержанию внутренних компенсаторных механизмов в области головного мозга не могут быть восстановлены при последующем развитии заболевания.

 

Внимание! Статья адресована врачам-специалистам. Перепечатка данной статьи или её фрагментов в Интернете без гиперссылки на первоисточник рассматривается как нарушение авторских прав.