Сепсис и синдром системного воспалительного ответа (ССВО, SIRS) являются одними из наиболее сложных патологических процессов, возникающих в связи с неспособностью организма адекватно реагировать на воспаление и регулировать ответную реакцию. Однако этиопатогенетические причины, приводящие к развитию данной патологии, до конца не известны [1, 10].
Вместе с тем во всем мире отмечается постоянное увеличение численности больных сепсисом и ССВО, что, вероятно, связано не только с улучшением диагностики заболевания, но и с увеличением численности лиц, страдающих различными иммунными нарушениями. В США смертность от сепсиса и ССВО занимает 13-е место среди причин смерти. Количество заболевших достигает 0,5 млн человек в год, что составляет около 1,5% общего количества больных. Летальность от данной патологии остается очень высокой - 50% [42]. Как в США, так и в Европе лечение сепсиса требует примерно трехнедельной госпитализации и связанных с этим финансовых затрат 70-90 тыс. долларов. Стоимость последующей реабилитации может достигать 160-200 тыс. долларов. Суммарные затраты на лечение больных сепсисом в США составляют 16,7 млрд долларов [3].
Для постановки диагноза сепсис наряду с выявлением роста бактериальной культуры в образцах крови необходимо наличие еще двух и более признаков. Это гипотермия (t< 36°С в острой фазе заболевания является неблагоприятным признаком) либо гипертермия (> 38°С), тахикардия (> 90 уд/мин), учащенное дыхание (> 20 дыханий в минуту), лейкопения (< 4x109 кл./л) либо лейкоцитоз (> 12x109 кл./л). Важным клиническим признаком сепсиса можно считать полиорганный характер поражений, поэтому определение тяжести заболевания связано с оценкой количества пораженных органов и степенью нарушения их функций. Диагноз ССВО обычно ставится в тех случаях, когда не выявляется бактериальная инфекция в крови (50% случаев заболевания сепсисом) [5, 7, 25].
В клинической практике термин «сепсис» связывают с генерализацией инфекционного процесса, в основе которой лежит взаимодействие гиперреактивных каскадов провоспалительных и противовоспалительных систем, что подтверждается значительным ростом концентрации цитокинов и хемокинов в сыворотке крови на ранних стадиях развития сепсиса. Особенно четко это показано в опытах на грызунах, тогда как у людей реакция со стороны провоспалительных и противовоспалительных систем менее выражена. Выделяют два варианта сепсиса. Первый соотносится с сепсисом, осложнившим тяжелую травму. В этом случае источником воспалительного каскада служит травма с массивом некротизированной, инфицированной ткани и ишемизация тканей. Во втором варианте основным источником сепсиса является генерализованный инфекционный процесс [1, 15].
Исследования механизмов развития сепсиса привели к определенным успехам в понимании патогенеза данного заболевания. Установлено, что на начальных стадиях развития системного воспалительного ответа эндотелиальные и эпителиальные клетки, как и клетки моноцитарно-макрофагальной системы (нейтрофилы, макрофаги, лимфоциты), вырабатывают мощные провоспалительные медиаторы: фактор некроза опухолей (ФНО-α), интерлейкины (ИЛ-6, ИЛ-1, ИЛ-8). Одновременно вследствие гиперпродукции провоспалительных медиаторов усиливается выход белков острой фазы, таких как С-реактивный белок механизмов гуморальной защиты, С-реактивный белок системы комплемента и С5а белок системы комплемента. Белок С5а системы комплемента увеличивает продукцию и уровень цитокинов. Одновременно происходит активация системы коагуляции через различные механизмы, что способствует диссеминированной внутрисосудистой коагулопатии [3, 7]. Описанные медиаторы воспаления индуцируют раннее начало заболевания сепсисом и отражают сверхактивное состояние воспалительного ответа. Ответной реакцией является выход из фагоцитирующих клеток (нейтрофилов и макрофагов) гранулированных ферментов (высвобождение протеаз и ряда других лизосомальных ферментов), продукция кислородных радикалов. Образовавшиеся гидроперекиси не только играют ведущую роль в уничтожении бактериальной инфекции, но и вызывают нарушения проницаемости клеток организма и механизмов их регуляции, тем самым оказывая повреждающее действие на ткани различных органов [3, 25]. На более поздних стадиях развития сепсиса происходит усиленная продукция противовоспалительных медиаторов (ИЛ-10, трансформирующего ростового фактора-β,ИЛ-13) и, как следствие, снижается продукция большинства провоспалительных медиаторов. Характерным для этой фазы является подавление всех защитных функций организма и особенно функции нейтрофилов. В связи с этим развивается гипореактивность большинства защитных систем организма и иммунный паралич [9].
Современная тактика лечения сепсиса сводится не только к превентивной эмпирический терапии антибактериальными средствами широкого спектра действия, но и к активному воздействию на провоспалительные реакции организма. Такое влияние имеет теоретическую базу и предполагает будущую стратегию лечения сепсиса [1, 9].
Анализ клинических данных лечения сепсиса показал, что до 1963 г. для изменения состояния противовоспалительных систем организма использовались большие дозы кортикостероидов, которые не улучшали результатов лечения заболевания [7, 25]. В то же время прием низких доз кортикостероидов оказался весьма эффективным. Длительная терапия метилпреднизолоном больных дистресс-синдромом взрослых с множественными органными поражениями обусловливала снижение летальности [5]. Лечение метилпреднизолоном снижало продукцию цитокинов в лейкоцитах периферической крови, содержание активированного ядерного фактора каппа В (NF-kB), ФНО-α и ИЛ-6. (Эти цитокины invitroповышают бактериальный рост и снижают способность моноцитов уничтожать бактерии.) Эффективность глюкокортикоидной терапии во многом зависела от ответной реакции организма на стероиды. У больных с низким ответом на стероиды эффективность применения глюкокортикоидной терапии была высокой, в отличие от пациентов со значительным ответом [5]. Это указывает на целесообразность кортикостероидной терапии в клинике лечения сепсиса, хотя она часто обусловливает развитие глюкокортикоидной резистентности [26, 27].
При доминировании инфекционного процесса триггерную функцию в активации грамотрицательной флоры выполняет эндотоксин липополисахарида (ЛПС). Лечение сепсиса антисывороткой к эндотоксину ЛПС было эффективным в опытах на мышах, однако результаты ее применения в клинике оказались не столь впечатляющими [13]. Не были достигнуты значительные успехи в лечении сепсиса и в тех случаях, когда к антисыворотке к эндотоксину грамотрицательных микроорганизмов добавлялся липид А - компонент липополисахарида, полученный из человеческих моноклональных антител. Очевидно, этими антителами невозможно полностью блокировать ЛПС-индуцированную продукцию цитокинов [11]. Данные подтверждены в опытах invitroс моноцитами человека, и, возможно, они объясняют большое количество неудачных исходов в клинике [4, 44]. Использование в эксперименте инъекционной формы ЛПС грамотрицательных микроорганизмов или кишечной палочки сегодня рассматривается как адекватная модель сепсиса в опытах на грызунах [44].
Следующим объектом активного воздействия фармакологическими средствами при сепсисе стал сильный провоспалительный цитокин ФНО-α. Он обнаруживается в сыворотке крови больных, и его содержание коррелирует с клиникой течения сепсиса [40]. При введении грызунам системного аналога ФНО-α был обнаружен ряд патофизиологических изменений, схожих с клиническими проявлениями сепсиса. Пассивная иммунизация животных против ФНО-α или блокада его образования защищают их от летального шока, вызванного инъекцией кишечной палочки или эндотоксином [28, 39]. Однако в клинике не были получены данные, доказывающие эффективность лечения сепсиса при приеме антител к ФНО-α или с помощью средств, блокирующих его продукцию [32].
Блокада выработки ИЛ-1 и других провоспалительных цитокинов, способных вызывать схожий с ФНО-α патофизиологический ответ, благодаря приему рекомбинантного антагониста ИЛ-1 рецепторов приводит к уменьшению гибели животных в моделях эндотоксического шока [20]. Несмотря на столь многообещающие экспериментальные результаты, в клинике эффективность применения рекомбинантного антагониста рецепторов ИЛ-1 не была доказана в двух фазах клинических испытаний из трех [18, 30].
Были предприняты попытки использовать для лечения больных сепсисом средства, влияющие на антивоспалительные системы организма. Изучалось влияние ингибиторов или антагонистов против фактора активации тромбоцитов (ФАТ) [14], средств, оказывающих воздействие на метаболизм арахидоновой кислоты (простагландин Е1 и тромбоксан) [46], на образование радикалов кислорода [36], оксида азота [6, 35] и брадикинина [17]. Исследовались средства, влияющие на активность фосфодиэстеразы (пентоксифиллин) [8, 37] и C1-серинэстеразы системы комплемента [19]. Однако результаты клинических исследований не показали высокой эффективности этих групп лекарственных средств при лечении сепсиса [21]. Для подавления активированной воспалительной системы присепсисе применялись иммунодепрессанты, действие которых было направлено на угнетение функции нейтрофилов. Лечение иммунодепрессантами, как и внутривенное введение интерферона, колониестимулирующего фактора, лишь незначительно снижало летальность от сепсиса и улучшало его клиническое течение [31, 41].
Следующее направление в лечении сепсиса – использование средств, влияющих на коагуляционные системы организма. Исследовались как лекарственные средства ингибитор тканевого фактора (TFPI), антитромбин и активатор протеина С. Препарат тифакогин (ингибитор тканевого фактора, рекомбинантный ингибитор тканевого фактора) прошел три фазы клинических испытаний среди более чем 2000 больных. Его применение не доказало существенного повышения процента выживших. Исследование влияния антитромбина проведено среди 2300 больных сепсисом. Как в первом случае, не было получено существенного повышения процента выживших [12, 43].
Наибольшие успехи достигнуты после применения активированного протеина С (АПС) в экспериментах и в меньшей степени в клинике. Считается, что АПС является кофактором протеина S и действует как протеолитический ингибитор свертывающего фактора Va и Villa, в связи с чем он и рассматривается как антикоагулянт. Кроме того, доказано, что АПС обладает противовоспалительной активностью, снижает продукцию цитокинов (ФНО-α, ИЛ-1, ИЛ-6) в моноцитах, уменьшает адгезивное взаимодействие между нейтрофилами и эндотелиальными клетками. АПС блокирует выработку ингибитора активатора плазминогена-1, что приводит к усилению фибринолитического ответа [21, 38]. При сепсисе происходит значительный расход протеина С и S, понижается уровень тромбомодулина на поверхности эндотелиальных клеток и уменьшается выработка АПС [20]. Установлено, что АПС использует эндотелиально-клеточный рецептор белка С как корецептор для расщепления активированного протеазой рецептора-1 в эндотелиальных клетках и защищает передачу клеточных сигналов и трансдукцию генов. АПС избирательно активирует протеазоактивирующий рецептор-1 в эндотелиальных клетках и относительно индуцирует цитопротекторный моноцитный гемотаксический белок-1. Протеазоактивирующий рецептор-1 через систему рецепторных G-белков активирует тромбин, который связывается с тромбомодулином в эндотелиальных клетках. Все эти реакции способствуют агрегации тромбоцитов. Когда белок С становится активированным, АПС играет ведущую роль в борьбе за рецепторный белок С в клетке. Таким образом, основной функцией корецептора протеазоактивирующего рецептора:1 является клеточная защита, но она в значительной мере зависит от активности тромбина [15, 38].
Применение АПС в различных экспериментальных моделях сепсиса и в первой и второй фазах клинических испытаний продемонстрировало снижение летальности животных и повышение процента выживших больных. В 2001 г. фирмой «Lilly» (Германия) предложен для клинических испытаний рекомбинантный человеческий АПС (дротрекогин). Клинические исследования среди 11000 больных сепсисом показали, что дротрекогин снижает общую смертность с 19 до 6%. Детальный анализ результатов проводимого лечения продемонстрировал, что наибольший успех достигнут в группе больных с высоким риском летальности (более 44%) и дисфункцией одного из основных органов (легкие, печень, селезенка). У таких пациентов летальность снизилась до 13%. Прием дротрекогина вызвал осложнения, связанные с кровоточивостью, однако в какой-то степени они обусловлены тем, что этим больным назначался рекомбинантный гепарин [2, 5, 21]. Исследования показали, что лечение больных сепсисом АПС оказалось более эффективным по сравнению с применением тканевого ингибирующего фактора и антитромбина, и, вероятно, это можно объяснить прямой защитной реакцией клеток эндотелия. Более того, антикоагуляционная терапия АПС может применяться в клинике сепсиса, как и противовоспалительная, направленная на понижение уровня цитокинов [5].
Что касается будущих подходов к лечению сепсиса, то перспективными могут стать направления, связанные с блокадой больших мобильных групп в белке 1 (HMGB1); влияние на макрофагальный ингибитор мигрирующего фактора (МИМФ), на белок С5а и его рецепторы системы комплемента.
Большие мобильные группы белка В1 в клетках были описаны почти 30 лет назад как ядерно-связывающие белки, облегчающие генную транскрипцию и стабилизирующие образование нуклеосом. В последующем было обнаружено, что HMGB1 активирует рекомбинацию ДНК, ее восстановление, репликацию и генную транскрипцию, облегчая внутреннее повторение записи домена на N-окончаниях. Связывание с клеточным рецептором HMGB1 повышает продукцию гликанов, активирует NF-kB и митогенную протеинкиназу [3, 45].
HMGB1, как медиатор в человеческих моноцитах, стимулирует продукцию ФНО-α,ИЛ-1, ИЛ-1, ИЛ-6 и макрофагального провоспалительного белка, и, возможно, он функционально является конечным медиатором в токсическом действии липополисахарида грамотрицательных бактерий. HMGB1 вырабатывается макрофагами и появляется в плазме крови спустя 8-32 часа после инъекции ЛПС мышам [41]. Введение рекомбинантного HMGB1 вызывает гибель мышей, что подтверждает его ведущую роль в патогенезе сепсиса. Применение HMGB1 в эксперименте, по-видимому, можно рассматривать как перспективную модель в изучении сепсиса, особенно его начальной и ранней стадий [16, 38]. HMGB1 в эндотелиальных клетках вызывает экспрессию адгезивной молекулы-1 сосудистых клеток (VCAM-1), внутриклеточной адгезивной молекулы-1 (ICAM-1) и RAGE так же активно, как и секрецию ФНО-α , ИЛ-8, моноцитарного гемотаксического белка-1, плазменного ингибитора активации, тканевого активатора плазминогена [38]. Исследования указывают на то, что HMGB1 принимает участие в регуляции свертывающих систем крови и особенно в активации выхода провоспалительных медиаторов. HMGB1 является ускоряющим промотором внутриклеточной продукции оксида азота и увеличивает проницаемость энтероцитного монослоя. В лимфоидных узлах мышей резко повышается гибель бактерий invivo[16, 35]. Этилпируват, ингибитор продукции HMGB1, повышает выживаемость животных при сепсисе даже через 24 часа от начала заболевания, что дает возможность предположить принципиально новый подход к его лечению [16, 38].
Макрофагальный ингибитор мигрирующего фактора является нормальным цитокином, вырабатываемым Т-клетками. Он продуцируется клетками вилочковой железы, макрофагами и моноцитами. МИМФ активирует Т-клетки и выработку провоспалительных цитокинов макрофагами, снижает уровень глюкокортикоидов и блокирует глюкокортидиндуцированное угнетение моноцитарных провоспалительных цитокинов. В какой-то степени он является антагонистом глюкокортикоидов, что объясняет его противовоспалительную активность. В плазме крови больных сепсисом и септическим шоком обнаружено высокое содержание МИМФ, которое коррелирует с тяжелым состоянием пациентов [21]. Однако концентрация МИМФ может возрастать не только у больных сепсисом, но и у тех, которым оказывается интенсивная хирургическая помощь. Это позволяет предположить, что повышенное содержание в плазме МИМФ не всегда является дифференциальным признаком между бактериальным и небактериальным воспалением или индикатором тяжести болезни. Блокирование продукции МИМФ более 8 часов до введения ЛПС или эндотоксина повышает гибель животных, при этом обнаруживается значительное увеличение количества ФИО в плазме крови [21].
В противоположность этим данным лечение мышей, зараженных лейшманией или сальмонеллой, введением МИМФ приводит к гибели микроорганизмов и к активации функции макрофагов. Считается, что грамположительный эндотоксин индуцирует секрецию МИМФ в макрофагах и что антитела против МИМФ защищают организм мышей от летальных доз грампозитивного эндотоксина. Одновременно МИМФ защищает мышей от Р53-индуцированного макрофагального апоптоза, что еще раз указывает на существование взаимосвязи между активностью макрофагов и продукцией МИМФ. Считается, что МИМФ регулирует рецептор-4 экспрессии в макрофагах, а выработка МИМФ является ответной реакцией на грамотрицательную инфекцию [23]. Таким образом, активное воздействие на продукцию МИМФ также может стать новым направлением фармакотерапии сепсиса человека.
Система комплемента использует большое количество белков сыворотки крови для активации ряда механизмов защиты организма. Классический путь активации - образование комплекса антиген-антитело, для которого требуется участие всех 9 белков комплемента. Альтернативный путь комплемента концентрируется на уровне С3. Активируется он благодаря поверхностным бактериальным сахарам (маннозе), входящим в состав ЛПС, и маннозосвязывающему белку лектину. При их взаимодействии образуется маннозосвязанный лектин, который в дальнейшем связывается с сериновой протеазой, а затем этот путь функционирует аналогично классическому [38]. От цепи белка С3 отщепляются фрагменты С3а и С5а и мембраноатакующий комплекс С5-9. Эти фрагменты белков и комплекс способны образовывать поры не только в мембранах бактерий, но и в клетках организма, приводя к их лизису. Фрагмент С5а содержит 74 аминокислоты, является анафилатоксином и сильным гемоаттарактантом. Фрагмент С5а влияет на функции практически всех циркулирующих клеток. В течение сепсиса фрагмент С5а высвобождает гранулярные ферменты из фагоцитирующих клеток, увеличивает вазодилатацию, повышает сосудистую проницаемость, продукцию нейтрофилами супероксиданиона, вызывает гибель тимоцитов и тем самым оказывает выраженное провоспалительное действие [38].
Экстенсивная продукция С5а активируется системой комплемента на ранних этапах сепсиса и может занимать лидирующее положение в разрегулировании провоспалительного ответа. В конечном итоге разрегулирование провоспалительного ответа является одной из причин мультиоргаиных повреждений. Было показано, что блокада С5а или C5aR антителами заметно повышает выживаемость мышей и крыс с сепсисом [38]. К существующим врожденным иммунным функциям нейтрофилов (хемотаксис, фагоцитоз и продукция перекисей) добавляется интенсивная генерация С5а invivoв период сепсиса. Фрагмент C5dR связан с родопсиновым типом рецептора, является мощным индуктором клеток легких, печени, почки и сердца во время заболевания. Блокада C5aR поликлональными антителами заметно повышает выживаемость мышей с сепсисом [38].
Таким образом, терапевтическое использование блокаторов образования фрагментов С5а и C5aR при сепсисе может оказаться весьма эффективным способом его лечения.
Запрограммированная смерть клетки (апоптоз) является биологическим процессом и характеризуется фрагментацией ДНК в клетках, уплотнением хроматина, пузырчатостью мембраны, клеточным уплотнением и гибелью клетки. Известны индукторы апоптоза. Это глюкокортикоиды, ФНО-α , лиганд (FasL), гранзимы и цитотоксические Т-клетки (CD8+), некоторые цитокины (ИЛ-1, ИЛ-6 и G-CSF). Частично ингибируют апоптоз белки каспазы, которые подавляют внутриклеточные проэнзимы, включая механизмы апоптоза. Известно и описано 11 каспаз, каждая из которых может активировать различные пути, сводящиеся к активации поли-(АДФ-рибоза)-полимеразы и к расщеплению белков ламина В и актина. Кроме капсаз известны и другие проапоптозные белки (бакс, бад, бик, бид, цитохром С, апоптоз-индицирующий фактор, апоптоз-протеазо-активирующий фактор-1). В физиологических условиях апоптоз контролируется белками - ингибиторами апоптоза, такими как белок В-клетки лимфомы-2, или белками семейства Всl-х [23].
Установлено, что лимфоциты и лимфоидные ткани при сепсисе подвергаются быстрому апоптозу, в то время как в нейтрофилах апоптоз замедляется. В более поздние сроки развития сепсиса поврежденные ткани пропитываются нейтрофилами, которые быстро редуцируют образование иммунокомпетентных лимфоцитов, что, вероятно, является основной причиной иммуносупрессии, и, как следствие, увеличивается восприимчивость таких больных к развитию сепсиса. Одновременно у этих пациентов отмечается быстрое истощение В-клеток и CD4+ Т-хелперов, в то время как количество CD8+ Т-клеток и натуральных клеток-киллеров не снижается. В эксперименте на моделях сепсиса и воспаления подавление антиапоптического белка (Всl-2 блокирует активность каспаз) приводит к редукции апоптоза лимфоцитов и повышению выживаемости животных [22]. Данные результаты, по-видимому, предполагают будущую стратегию лечения сепсиса, направленную на задержку запрограммированной смерти клеток.
Наибольшие успехи в лечении сепсиса достигнуты в эксперименте, в меньшей степени - в клинике. В то же время полученные экспериментальные данные могут стать методическими подходами к разработке новых приемов лечения сепсиса и синдрома системного воспалительного ответа в клинике. Анализ литературных публикаций о результатах лечения сепсиса и синдрома системного воспалительного ответа убедительно свидетельствует о том, что противовоспалительная терапия статистически достоверно снижает летальность от сепсиса и значительно улучшает клиническое течение этого заболевания. Применение лекарственных средств, действие которых направлено на большие мобильные группы белка В1, макрофагальный ингибитор мигрирующего фактора, компоненты системы комплемента С5а и C5aR, возможно, откроет новые подходы к лечению сепсиса и синдрома системного воспалительного ответа.
1. Стручков В.И., Гостищев В.П., Стручков Ю.В. Хирургическая инфекция: Руководство для врачей. - 2-е изд. - М.: Медицина, 1991.
2. Andersson U. et al. // J. Ехр.Мес!. - 2000. - V. 192. -Р. 565-570.
3. Angus D.C., Linde-Zwirble W.T., Lidcker et al. //Crit. Care Med. - 2001. - V. 29. - P. 1303-1310.
4. Angus D.C., Birmingham M.C., Balk R.A. et al. // JAMA. - 2000. - V. 283. - P. 1723-1730.
5. Annane D. et al. //JAMA. - 2002. - V. 288. - P. 862-871.
6. Avontuur J.A., Tutein Nolthenius R.P., Van Bodegom J.W. et al. // Crit. Care Med. - 1998. - V. 26. - P. 660-667.
7. Bennett I.L, Kass EH, Lepper M. et al. // JAMA. - 1963. - V. 183. - P. 462-465.
8. Bevilacqua M.P., Pober J.S., Mayeau C.R. et al. // Proc. Natl. Acad. Sci. USA. - 1986. - V. 12. - P. 4533-4537.
9. Bone R.C, Grodzin С J., Balk R.A. // Chest. - 1997. -V. 112. - P. 235-243.
10. Carionu A., Vinsonneau C., Dhainaunt J.F. //Crit. Care Med. - 2004. - V. 32, Supp. 11. - P. S562-570.
11. Cohen J. //Brit. Med. Bull. - 1999. - V. 55. - P. 212-225.
12. Crouser E.D. // Crit. Care Med. - 2005. - V. 33. - P. 670-672.
13. Davis C.E., Brown K.R., Douglas H. et al. // J. Immunol. -1969. - V. 102. - P. 563-572.
14. Dhainaut J.F., Claessens Y.E. et al. // Crit. Care Med. -1998. - V. 26. - P. 1963-1971.
15. Dhainaut J.F., Jon S.B., Claessens Y.E. // Crit. Care Med. - 2004. - V. 32, Suppl. 5. - P. S. 194-201.
16. Eriksson M. // Crit. Care Med. - 2005. - V. 33. - P. 682-693.
17. Fein A.M. et al. // JAMA. - 1997. - V. 277. - P. 482-487.
18.Z.Fisher C.J., Dhainaut J.F., Opal S.M. et al. // JAMA. -1994. - V. 271. - PI 836-1843.
19. Fronhoffs S. et al. //Intensive Care Med. - 2000. - V. 26. - P. 1566-1570.
20 Hartman D.L., Bernard G.R., Helterbrand J.D. et al. // Crit. Care Med. - 1998. - V. 24, Suppl. 1. - P. 77-78.
21.Healy DP. // Ann. Pharmacother.- 2002. - V.36. - P. 648-654.
22. Hotchkiss R.S., Swanson P.E., Cobb J.P. et al. // Crit. Care Med. - 1999. - V. 27. - P. 1230-1251.
23. HotchkissR.S., TinsleyK.W., HuiJ.J. etal. //J. Immunol. -2000. - V. 164. - P. 3675-3680.
24. Lancel S.P, Petillot P., Stebach N. et al. // Crit. Care Med. - 2005. - V. 33. - P. 492-496.
25. Lefering R., Neugebauer ЕЛ. // Crit. Care Med. - 1995. - V. 23. - P. 1294-1303.
26. Meduri G.U., Kanangat S., Stefan J. et al // Amer. J. Respir. Crit. Care Med. - 1999. - V. 160. - P. 961-967.
27.Meduri G.U., Tolley Е.А., Chrousos G.P., Stentz F. // Amer. J. Respir. Crit. Care Med. - 2002. - V. 165. - P. 983-991.
28. Michie K.J. et al. //Surgery. - 1988. - V. 104. - P. 280-286.
29. Ohlsson K., Bjork P., Bergefeldt M. et al. // Nature. -1990. - V. 348. - P. 550-55Z.
30. Opal S.M., Fisher C.J., Dhainaut J.F. et al. // Crit. Care Med. - 1997. - V. 27. - P. 1115-1124.
31. Rangel-Frausto M.S., Pittet D.f Costigan M. et al. // JAMA. -1995. - V. 273. - P. 117-123.
32. Reinhart K., Karzai W. //Crit. Care Med. - 2001. - V.29. - P. S121-S125.
33. Ren-Feng Guo, Ward P.A. //Ann. Rev. Immunol. - 2005. – V. 23. - P. 821-852.
34. Riewald M., Petrovan R.J., Donner A. et al. // Science. -2002. - V. 296. - P. 180-188.
35. Schilling J., Cakmakci M.f Battig U., Geroulanos S. // Intensive Care Med. - 1993.- V. 19. - P. 227-231.
36. Spies CD. et al. // Crit. Care Med. - 1994. - V. 22.-P. 1738-1746.
37. Staubach K.H., Schroder J., Stuber F. et al. //Arch. Curg. - 1998. - V. 133. - P. 94-100.
38. Sunden-Cullberg J., Norrby-Teglund A., Rouhiainen A. et al. //Crit. Care Med. - 2005. - V. 33. - P. 564-573.
39. Tracey K.J.,Wang H., Zhang M. et al. // Chest. - 2003. - V. 124. - P. 495-457.
40. Van Leeuwen H.J., Van Der Tol M., Van Striiip J.A. et al. //Clin. Exp. Immunol. - 2005. - V. 140. - P. 65-72.
41. Vincent J.L., Sun Q., Dubois M.J. //Clin. Infect. Dis. -2002.- V. 34. - P. 1084-1093.
42. Vincent S.L., Abraham E., Annone D. et al. // Crit. Care Med. - 2002. - V. 6, Suppl. 13. - P. Sl-18.
43. Warren B.L., Eid A., Singer R. et al. //JAMA. - V. 286. - P. 1869-1878.
44. Warren H.S., Vaughan H.A., Bolin D. et al. //J. Exp. Med. - 1993. -V. 177. - P. 89-97.
45. Wog H.R, Yang H., Czura CJ et al. // Amer. J. Respir. Crit. Care Med. - 2001. -V. 164. - P. 1768-1773.
46. Yu M.D., Black E, Kenneth ES et al. // Crit. Care Med. - 2003. - V. 7. - P. R 24- R 34.
Медицинские новости. – 2005. – №12. – С. 49-53.
Внимание! Статья адресована врачам-специалистам. Перепечатка данной статьи или её фрагментов в Интернете без гиперссылки на первоисточник рассматривается как нарушение авторских прав.