В отечественной и зарубежной литературе много работ, бесспорно доказывающих наличие имму­нологических механизмов в патогенезе многих заболева­ний сердечно-сосудистой системы [1,2,14—21,57,64]. Как известно, иммунная система участвует в обеспечении постоянства внутренней среды организма посредством синтеза аутоантител, которые специфически связывают эндогенные соединения, нейтрализуя их патогенное дей­ствие и тем самым играя защитную роль. Однако в некоторых случаях аутоиммунный процесс приобретает патологический характер [29].

В последние годы широко изучается участие иммуно­логических механизмов в развитии такого заболева­ния, как атеросклероз [3, 31]. Несмотря на многочис­ленные исследования, эта патология продолжает ос­таваться загадкой. Но, как справедливо было отмече­но, "магистральный путь выяснения патогенеза ате­росклероза на современном этапе — изучение молекулярных и клеточных процессов, приводящих к появлению морфологических и клиничес­ких признаков этого заболевания" [33].

Атеросклероз можно определить как социально-демо­графическую проблему, затрагивающую многие пласты общественной жизни. Предполагают, что это заболевание относится к геронтологическим проблемам, и рассматри­вают его как "природно-видовое возрастное явление, сопряженное с атрофией, деструкцией брадитрофных тканей артерий, пониженным метаболизмом и все воз­растающей проницаемостью, особенно крупномолеку­лярных белков"[33]. Некоторые исследователи считают, что атеросклероз — проявление преждевременного старе­ния иммунной системы [21]. Есть мнение, что в возник­новении аутоиммунных процессов при старении важную роль играют мутации соматических клеток. В связи с этим полагают, что иммунная система играет значительную роль не только в сохранении, но и в сокращении жизни. Иссле­дования показали, что аутоиммунные реакции могут быть причиной поражения сердца и сосудов [40]. Возникающее аутоиммунное повреждение, особенно свойственное ли­цам пожилого возраста, характеризуется ультраструктур­ной перестройкой миокардиоцитов [55, 60].

Таким образом, можно предположить, что атероскле­роз развивается параллельно или в связи с возрастными процессами. Однако сложность исследования проблемы заключается в том, что в естественных условиях невоз­можно наблюдать эти процессы изолированно друг от друга [18]. Общепризнано, что старение сопровождается существенными измене­ниями в иммунной систе­ме. Это положение позво­лило выдвинуть гипотезу о том, что иммунная сис­тема определяет старение организма [7, 18] и, как следствие, естественная смерть обусловлена несо­стоятельностью иммунной системы [7].

Нарушение иммунных функций может быть связано с изменениями как внеклеточной среды, так и самих клеток иммунной системы [18]. Перенос иммуноцитов молодых животных старым показал, что их активность в организме реципиента существенно снижена, что обусловлено фак­торами среды, в которую попали перенесенные клетки. Среди этих факторов большое значение имеет гормональ­ный и метаболический статус организма.

В развитии иммунопатологического повреждения тка­ни не последнюю роль играет и состояние самой ткани-мишени. Если сосудистая стенка в норме высокорезис­тентна к повреждению, то в пожилом возрасте ее устой­чивость к различным воздействиям снижается. В частнос­ти, уменьшается плотность монослоя эндотелия сосудов, ослабевает его барьерная функция. Поврежденный эндо­телий не продуцирует достаточно эндотелийрелаксирующего фактора (NO), что часто вызывает коронарный вазоспазм. Прямое действие NO на клетки гладких мышц возвращает равновесие (сокращение/расслабление) в ко­ронарных сосудах [70].

Полученные в последние годы данные об иммуноло­гических аспектах атеросклероза позволили сформулиро­вать аутоиммунную теорию патогенеза этого заболевания [18], которая основывается на доказательствах непосред­ственного участия аутоиммунных механизмов в развитии экспериментального атеросклероза у кроликов [10, 13, 16, 17].

Трудности изучения атеросклероза с позиций имму­нологии у человека связаны с тем, что в клинике, как правило, приходится иметь дело с тяжелыми формами заболевания, при которых наблюдается иммунодепрессия [19]. Необходимо учитывать и возможность развития в течение жизни сенсибилизации к чужеродным антиге­нам. Изучается значение вирусной инфекции как факто­ра, инициирующего атеросклеротический процесс [30]. Получены данные о том, что геном вируса простого герпеса (М-РНК) содержится в гладкомышечных клетках из атеросклеротической бляшки больного атеро­склерозом [30]. Концеп­ция о вирусной природе атеросклероза весьма привлекательна, так как позволяет предположить принципиальную воз­можность влияния на ате­росклеротический про­цесс вакцинацией.

Клинико-иммунологический анализ, направ­ленный на поиск специ­фических аутоиммунных маркеров атеросклероза, оказался успешным прежде все­го при его сопоставлении с клиническими нарушениями вследствие дистрофических и дегенеративных изменений в сосудистой стенке и в миокарде [11]. Эти данные с большой долей вероятности свидетельствуют о вторичности аутоиммунных реакций. Не менее важен метод сопоставления лабораторных данных с клиническими, поиск конкретных признаков участия того или иного фактора в развитии атеросклеротического процесса в сосудах. Такой анализ дал множество фактов в пользу того, что именно иммунологическая концепция логичес­ки объединяет все сложные и многообразные аспекты развития атеросклероза [33]. Она базируется на трех основных положениях: во-первых, дисфункция иммун­ной системы при атеросклерозе, характеризующейся вы­сокой активностью гуморального иммунитета; во-вторых, наличие признаков иммунополипотентности у эндотелиальных клеток и вследствие этого высокая степень под­верженности иммуноопосредованному поражению; в-тре­тьих, наличие иммунорегуляторных свойств у липопротеидов и возможность иммунной индукции гиперлипопротеидемии (ГЛП). Иммунологический дисбаланс при ко­ронарном атеросклерозе является результатом многофак­торной антигенной стимуляции и активации В-системы иммунитета. Сочетание иммунокомплексного поражения сосудистой стенки с иммуноопосредованной ГЛП — наибо­лее реальное условие развития атеросклероза.

Веское подтверждение роли иммунопатологических процессов в развитии атеросклероза получено при изуче­нии поражения миокарда и коронарных артерий у боль­ных с трансплантированным сердцем [53]. Оказалось, что фаза хронического отторжения трансплантата характери­зуется тяжелым атеросклеротическим поражением коро­нарных артерий, приводящим у некоторых больных к "бессимптомному" инфаркту миокарда (ИМ). Этот про­цесс особенно выражен у пациентов, в сыворотке крови которых на фоне ГЛП выявлялись антитела к В-лимфоцитам, реагировавшие с D_r-антигенами, экспрессированными на мембране эндотелиальных клеток. В связи с этим следует подчеркнуть, что антиэндотелиальные антитела с высокой частотой обнаруживаются у больных диффузны­ми заболеваниями соединительной ткани, протекающи­ми с признаками сосудистой патологии.

С другой стороны, есть данные, что при повреждении клетки эндотелия при­обретают способность продуцировать ряд био­логически активных ве­ществ (цитокинов), сре­ди которых наибольший интерес представляют интерлейкин-1-подоб­ные субстанции и тромбоцитарный фактор риска. Локальная про­дукция этих медиаторов усиливает адгезию нейтрофилов и моноцитов к эндотелию, стимули­рует пролиферацию гладкомышечных клеток и в конеч­ном счете способствует прогрессированию воспалитель­ного и атеросклеротического процессов в сосудистой стенке [30]. Оценка иммунного статуса больных атеро­склерозом позволила установить у них существенный дисбаланс иммунологических показателей, характеризу­ющийся высокой активностью гуморального иммуните­та, сопряженного с относительным дефицитом Т-клеточного звена иммунной системы [30, 57]. Эта депрессия клеточного звена иммунной реактивности в определен­ной мере может быть связана со способностью липопротеидов низкой (ЛПНП) и очень низкой (ЛПОНП) плот­ности угнетать клеточный иммунный ответ [21].

Следует отметить, что признание иммуноопосредованного механизма развития атеросклероза открывает перспективу поиска факторов, приводящих к дисфунк­ции иммунной системы и к иммунологической инициа­ции морфобиохимических изменений, характерных для атеросклероза. Не исключено, что именно эта зависи­мость определяет полигенность и мультифакторность ате­росклероза, поскольку самые различные эндогенные и экзогенные факторы могут вызвать такую реактивность иммунной системы, которая предопределяет поражение предрасположенных к нему кровеносных сосудов. Неза­висимо от фактора, инициирующего дисфункцию им­мунной системы, характер этой дисфункции имеет опре­деленную закономерность, которая позволяет направить морфобиохимические процессы в русло развития атеро­склероза [33].

Идентификация типа иммунных нарушений, харак­терного для атеросклероза, может служить основанием для последующего изучения механизма выявленной им­мунопатологии и определения ее роли и места в сложной проблеме патогенеза заболевания. Ишемическая болезнь сердца (ИБС), согласно современной классификации, не относится к аутоиммунным заболеваниям, однако в по­следние десятилетия появились сообщения об изучении аутоиммунных процессов при ИБС, в основном при остром ИМ (ОИМ) [6, 11, 23, 56]. Важное значение имеет уточнение и дальнейшее изучение взаимосвязи аутоим­мунных нарушений и характера клинического течения заболевания, роли специфических аутоантител в процес­сах обострения ИБС, развития ОИМ и реинфаркта [29].

По данным С. Г. Осипова [33], в отличие от здоровых (без каких-либо признаков коронарной недостаточности) у больных ИБС и стенозом сосудов сердца, верифициро­ванным селективной коронароангиографией, в крови выявлен значительно повышенный уровень циркулирую­щих иммунных комплексов (ЦИК) и иммуноглобулинов, а также увеличение числа D_r-положительных клеток (CD20). Наряду с этим установлено снижение количества Т-клеток в периферической крови (CD3), хотя содержа­ние клеток-супрессоров (CD8) было достоверно повы­шенным. Не исключено, что снижение потенциальной активности Т-супрессоров, отмеченное в работах [5, 14], в определенной степени компенсируется увеличением количества Т-супрессоров в крови. Это позволяет предпо­ложить, что выявленный иммунологический дисбаланс с высокой активностью гуморального иммунитета характе­рен для всех клинически выраженных форм ИБС и образу­ется, возможно, задолго до стеноза коронарных артерий. А ИБС без коронарного атеросклероза в полной мере может рассматриваться как функциональная форма процесса, иммунологически тождественного коронарному атеро­склерозу.

Следует отметить, что при наличии ИМ в анамнезе больных коронарным атеросклерозом выявляется допол­нительная продукция ЦИК [39], тогда как артериальная гипертензия приводит к более существенной активации комплемента и соответственно к снижению уровня ЦИК. Известно, что комплемент — один из основных факторов регуляции уровня ЦИК и активный индикатор их элими­нации [72]. В то же время известна роль комплемента как фактора, инициирующего вазоконстрикцию и повышен­ную проницаемость сосудов [72]. Следовательно, артери­альная гипертензия при коронарном атеросклерозе спо­собствует поражению сосудов вследствие не только изме­нения гемодинамики, но и активации комплемента.

С учетом высокого уровня ЦИК при атеросклерозе [70] особое значение приобретают системы комплемента и фагоцитоза в связи с их основным свойством — обеспе­чением элиминации ИК. Анализ гемолитической актив­ности (СН₅₀) и уровня компонентов комплемента (С₃, С_3с, С₄, фактор В), его ингибитора (С₁ -ингибитор), а также фагоцитарной активности клеток крови выявил значи­тельную активность этих систем у больных ИБС [16, 32]. Следовательно, при данном заболевании имеет место не только сохранность функциональной активности ком­племента и фагоцитарных клеток, но и адекватная реак­тивность — усиленная активация в условиях повышения уровня ЦИК. Таким образом, увеличение концентрации ЦИК в крови больных ИБС связано не с дефицитом систем, ответственных за их удаление, — комплемента и фагоцитоза, а с высокой продукцией этих комплексов вследствие гиперфункции В-клеток.

В проблеме ИБС изучение биологической активности ИК приобретает важное значение прежде всего для опре­деления характера их воздействия на клеточные элемен­ты, которые играют существенную роль в патогенезе атеросклероза. С. Г. Осиповым и др. [34] был изучен характер воздействия именно малых, растворимых ИК на тромбоциты, лимфоциты и эндотелиальные клетки.

До последнего времени не было единого мнения в вопросе о физиологическом воздействии ИК и тромбоци­тов. Известно, что преципитированные и нерастворимые ИК вызывают агрегацию тромбоцитов [66]. Общепри­знан и тот факт, что при атеросклерозе отмечаются дисфункции тромбоцитов с повышенной склонностью к агрегации [25]. Сопоставление показателей агрегации тромбоцитов с качественно-количественными парамет­рами ЦИК у больных ИБС, а также воздействие раство­римых ИК invitro на АДФ-индуцированную агрегацию тромбоцитов выявило ингибирование агрегации тромбо­цитов, что свидетельствует о существовании феномена блокирования тромбоцитов растворимыми ИК [39, 46].

Проведенные исследования показали, что высокий уровень преформированных, растворимых ИК подавляет функциональную активность лимфоцитов, а также сни­жает количество Е-розеткообразующих клеток, что может быть связано с блокированием рецепторного аппарата лимфоцитов малыми ИК [32, 72].

Значительный интерес представляет механизм взаи­модействия ИК с эндотелиальными клетками. Известно, что эндотелиальные клетки не пассивные "свидетели" иммунных процессов, протекающих в циркулирующей крови и в сосудистой стенке. В этом отношении важное значение приобретает экспрессия антигенов гистосовместимости II класса на эндотелиальных клетках сосудов [68].

Один из показателей высокой активности иммунной системы — уровень В₂-микроглобулина (В₂-МГ) в крови. Являясь составной частью антигенов гистосовместимости (HLA), В₂-МГ принимает непосредственное участие в регуляции иммунокомпетентных клеток. Наряду с увели­чением его содержания в крови больных коронарным атеросклерозом были обнаружены комплексы В₂-МГ с антителами, а также стимулирующая способность В₂-МГ в отношении синтеза антител в культуре лимфоцитов больных [37], что, по-видимому, свидетельствует о поликлональной активации В-лимфоцитов в условиях актив­ного атеросклеротического процесса. С. Г. Осиповым с соавт. [38] отмечено наличие В₂-МГ в циркулирующих

ИК у больных ИБС [36]. Эти данные свидетельствуют об участии В₂-МГ в аутоиммунных дисфункциях в качестве аутоантигена.

Поскольку для больных ИБС характерна гиперкортизолемия, можно предположить, что активация гумораль­ного иммунитета и компенсаторный гиперкортицизм приводят к активному вовлечению антигенов гистосовместимости в иммунорегуляцию, к снижению экспрессии В₂-МГ на клетках, повышению его концентрации в экстрацеллюлярной жидкости и развитию аутоиммунного отве­та на В₂-МГ, следствием чего и являются обнаруженные в сыворотке крови больных ИБС ЦИК с В₂-МГ [36].

Течение инфаркта миокарда во многом определяется состоянием защитных сил организма. Одним из факто­ров, вызывающих иммунные поражения тканей, являют­ся ИК, уровень которых возрастает при ИМ как в резуль­тате предшествующего атеросклероза, так и вследствие развития аутоиммунных реакций к компонентам пора­женного миокарда. Уровень ЦИК и их отложение в тканях с развитием иммунокомплексного поражения зависят от физико-химических свойств ЦИК и от состояния двух основных систем неспецифической защиты организма — комплемента и фагоцитоза.

Активация иммунной системы при ИМ достигает пика на 2—4-й неделе от начала заболевания [1, 51]. Чан Ги Ен и др. [48, 50, 51] показали, что у больных ИМ на 3— 5-й неделе от начала заболевания выявляется существен­ное повышение всех показателей гуморального иммуни­тета, что, по-видимому, связано с пиком антителообразования. В то же время у больных с первым ИМ уровень ЦИК достоверно ниже, чем с повторным. Кроме того, при первом ИМ отмечается существенная активация системы комплемента и фагоцитоза, что свидетельствует о важной роли неспецифических защитных механизмов в восстановлении иммунного гомеостаза путем элими­нации ЦИК.

Л. И. Литвякова, Д. К. Новиков [23] исследовали зависимость появления ИК от динамики ИМ, обширнос­ти и глубины поражения миокарда, наличия осложнений в период рубцевания, имеющегося постинфарктного син­дрома. Снижение аффинности рецепторов Т-лимфоцитов в остром периоде ИМ, вероятно, может быть связано с активацией симпатоадреналовой системы [50], блока­дой рецепторов Т-лимфоцитов гепарином, концентрация которого увеличивается в этом периоде болезни [24]. Это явление может возникнуть также в связи с перераспреде­лением Т-лимфоцитов в костный мозг или в поврежден­ную ткань и с обнаружением в крови более незрелых форм, так как одновременно увеличивается количество молодых форм В-лимфоцитов.

По мнению Fazzele с соавт. [58], обнаружение ИК в первые дни ИМ может свидетельствовать об их связи с развитием болезни, а на 2—3-й неделе — об их роли в развитии синдрома Дресслера. На 1-й неделе инфаркта миокарда ИК находили также Fust с соавт. [59].

В период рубцевания инфаркта ЦИК выявлялись в основном в крови больных с присоединившейся пневмо­нией или при возникновении новых очагов некроза в сердце. Таким образом, ухудшение состояния пациентов в этот период сопровождалось обнаружением ИК, что можно рассматривать как прогностический признак в оценке характера течения заболевания [23].

Одним из диагностических критериев является уро­вень С-реактивного белка (С-РБ) [62], который достигает пика на 2—5-е сутки от начала заболевания. Высокий уровень С-РБ в последующие периоды может служить показателем вовлечения иммунных факторов в процессы деструкции клеток. К. М. Guptaetal. [61] предложили двойной иммунологический тест в качестве диагности­ческого критерия ИМ у больных, поступивших позднее трех суток после начала ангинозного статуса, который выявляет двухфазное изменение содержания IgG в виде снижения с 3-го дня заболевания, достижения наимень­шего уровня к 7-м суткам, последующего закономерного повышения и максимума на 15-е сутки и возвращения к исходному уровню на 21-е сутки.

По данным П. В. Барановского [2], у больных ИМ имеет место вторичный дефицит Т-системы иммунитета, увеличение процента содержания В-лимфоцитов, уровня Ig, ЦИК и миокардиального антигена. При ОИМ выявле­на зависимость показателей иммунной системы от недо­статочности кровообращения и периода заболевания. Можно предположить, что увеличение содержания ЦИК на 2-й неделе заболевания связано с появлением ЦИК, в состав которых входят компоненты миокарда и Ig. Наше предположение подтверждает и уменьшение в этот пери­од количества миокардиального антигена.

По мнению ряда авторов, при ИМ белки собственной ткани сердца могут приобретать свойства чужеродных антигенов, что сопровождается иммунопатологическими реакциями, дополнительным повреждением тканей и усу­гублением течения заболевания.

В течении ИМ и его осложнений наряду с нарушением кровообращения сердечной мышцы большую роль игра­ют иммунологические факторы, что доказано клиничес­кими и экспериментальными исследованиями [2]. Альте­рация сердечной мышцы и нарушения белкового обмена, происходящие при ИМ, приводят к изменению структуры белков миокарда, которые приобретают антигенные свой­ства и стимулируют выработку противокардиальных анти­тел. Выраженность этих сдвигов непосредственно связана с обширностью некроза и реактивностью организма [12, 42, 47, 63, 65, 73]. Накопление кардиальных аутоантител в крови больных ИМ сопровождается увеличением актив­ности большинства факторов неспецифической резис­тентности организма и снижением активности компле­мента [2]. Поскольку антитела относятся к Ig, по динами­ке содержания последних в сыворотке крови, по-видимо­му, можно судить о характере иммунологических сдвигов у больных ИМ.

По данным Е. Ф. Заремба с соавт. [9], при ОИМ отмечается повышение содержания IgA и IgG . Концент­рация IgM не изменяется. У больных ИМ с первого дня заболевания установлен существенный рост уровня ЦИК в сыворотке крови. В связи с увеличением количества больных ИБС и ОИМ особую актуальность приобретает изучение аутоиммунных изменений при этих заболевани­ях и их осложнениях.

К. Сохор с соавт. [45] на основании динамики титра миокардиальных антител в крови рассматривали течение острого трансмурального ИМ. В крови здоровых людей миокардиальные антитела не обнаруживаются. Образова­ние их при ОИМ можно рассматривать как реакцию организма на повреждение миокарда, направленную на ограничение некротического процесса.

Необходимо иметь в виду, что титр антител зависел от размера очага некроза, общей реактивности и сенсибили­зации организма, наличия осложнений (аритмии, сердеч­но-легочной недостаточности и др.).

Изменения иммунологического статуса, определяе­мые по иммунологическим тестам, находят отражение в колебаниях показателей формулы крови. Сенсибилиза­ция лимфоцитов способствует фиксации антител на клет­ках, в том числе на клетках крови. Поэтому циркулирую­щие антитела IgG, IgM при тяжелом течении заболевания определяются в крови в малом количестве [44]. При этом антигены накапливаются в крови, сенсибилизируя орга­низм. При повторном поступлении антигена в кровь происходит реакция антиген—антитело, которая ведет к гибели клеток крови и изменению их функциональных свойств, причем меняется количество форменных эле­ментов крови.

ИК, образованные IgG [35], вызывают внутрисосудистую агрегацию эритроцитов и увеличение СОЭ. Об уси­ленной агрегации эритроцитов и вязкости крови у боль­ных ИМ свидетельствует ряд работ [22, 26, 27, 43].

При проведении морфологических исследований зоны некроза при ИМ многие авторы обнаружили в ней появ­ление иммунокомпетентных клеток — макрофагов, ма­лых лимфоцитов, плазматических клеток [4, 28], что связывается с иммунологическими сдвигами при этом заболевании. Наиболее изученным при ИМ является эффекторное звено иммунных реакций, а самым распро­страненным тестом — определение содержания циркули­рующих антител [8, 15, 51, 71]. Но литературные данные о титрах антител и времени их появления противоречивы, что объясняется применением различных методов опре­деления, а также тем, что в качестве антигена использует­ся водно-солевой экстракт сердечной мышцы, содержа­щий большое количество белковых примесей.

И. М. Корочкин с соавт. [20] обнаружили значитель­ные колебания содержания розеткообразующих лимфо­цитов. Количественная оценка популяции В-лимфоцитов не позволяет выявить реакцию иммунной системы на ИМ. В то же время повышение титра циркулирующих антител у больных ИМ указывает на заинтересованность иммунной системы в патогенезе этого заболевания и, по-видимому, служит проявлением иммунного ответа на циркуляцию миокардиального антигена. Динамика тит­ров циркулирующих антител у больных ИМ свидетельст­вует о вторичном характере иммунных сдвигов и не дает основания утверждать, что циркулирующие антитела ока­зывают повреждающее действие у этих больных. Более высокие титры антител при ИМ с летальным исходом, возможно, обусловлены большей зоной некроза миокарда и, следовательно, значительным количеством антигенно­го материала в циркулирующей крови [41].

Таким образом, изучению клеточного и гуморального иммунитета при сердечно-сосудистой патологии посвяще­но достаточно много научных разработок, однако вопрос остается открытым. Определение изменений в иммуноло­гической реактивности организма у больных с различными заболеваниями сердечно-сосудистой системы, особенно при развитии атеросклероза, клинически выраженных форм ИБС, необходимо как для уточнения участия иммунных механизмов в патогенезе, так и для выяснения возможнос­тей использования иммунологических тестов для диагнос­тики, изучения характера течения заболеваний, прогнози­рования исхода, возможностей применения иммунокорригирующей терапии.