• Поиск:

издатель: ЮпокомИнфоМед

Бушма М.И., Карпович В.Е., Бушма Т.В.

Проблемы заболеваемости раком легкого: взгляд биохимика

Институт биохимии АН Беларуси, Гродненский медицинский институт

Статистические данные свидетельствуют о том, что в структуре онкозаболеваемости населения злокачествен­ные новообразования наиболее часто поражают органы, непосредственно контактирующие с внешней средой, содержащей канцерогены.

В структуре смертности от онкологических заболева­ний преобладает рак легких (рис. 1), причем наблюдается тенденция к росту этой патологии. 

 
 

В случае рака легкого с момента возникновения болез­ни до ее диагностирования проходит в среднем 5—7 лет. Больного сначала лечат от бронхита, потом от воспаления легких, туберкулеза. И только когда опухоль достигает 3— 4 см в диаметре, ее может увидеть рентгенолог, имеющий в своем распоряжении хороший рентгенаппарат и качест­венную пленку. Но оперировать в большинстве случаев уже поздно, поскольку опухоль метастазирует. Вообще для легочной локализации характерно раннее метастазирование.

Установлено, что в 80—90% случаев в возникновении рака принимают участие химические факторы окружаю­щей среды. Причем абсолютное большинство канцероге­нов образуется в организме человека и животных из проканцерогенов с участием главным образом цитохромов Р450, особенно I семейства (рис. 2). Окисленные проканцерогены (эпоксиды и др.) могут подвергаться детоксикации эпоксидгидратазой, глутатионтрансферазой и в меньшей степени УДФ-глюкуронил- и сульфотрансферазами. Необезвреженные эпоксиды проникают в ядро клетки и связываются с ДНК. Происходит хими­ческая мутация [1, 11]. ДНК может репарировать с восста­новлением до исходного состояния либо мутация сохра­няется. Промоторы выводят ДНК из состояния репрессии с развитием опухоли.

 
 
 

Мы представили лишь краткую схему, не учитываю­щую всего многообразия промежуточных этапов. Рас­смотрим более подробно некоторые ее звенья.

I стадия. Активация проканцерогенов. Из большого семейства цитохромов Р450 наиболее причастен к разви­тию рака легкого цитохром P450IA1, который реализует свое действие по следующим механизмам: 1) запуская каскад протеинкиназы С с увеличением репликации ДНК и тканевой пролиферации; 2) генерируя радикалы кисло­рода; 3) образуя реактивные интермедиаты ксенобиоти­ков [24, 28]. Особенно важен в легочном канцерогенезе последний механизм. В его основе лежит образование цитохромом P450IA1 реактивных интермедиатов поли­циклических ароматических углеводородов (ПАУ), попа­дающих в легкие с вдыхаемым воздухом [13]. Установле­но, что цитохром P450IA1 способен активизировать боль­шинство канцерогенов и токсичных химических веществ окружающей среды [13, 14].

В исследованиях с 23 канцерогенами показано, что, за исключением N, N-диметилнитрозамина, они были суб­стратами цитохрома P450IA1 [9]. При активации 19 мута­генов установлено, что, за исключением N-нитрозосоединений, все они были активаторами цитохрома P450I [2].

II стадия. Детоксикация. При высокой скорости образования эпоксидов и (или) низкой активности эпоксидгидратазы и других конъюгаз "реактивные интермедиаты" могут проникать в ядро и взаимодействовать с нуклеиновыми кислотами с образованием ковалентных аддуктов [1].

При анализе данных, представленных на рис. 1, возни­кает предположение, что проблема рака легкого, на пер­вый взгляд, обусловлена загрязнением вдыхаемого возду­ха канцерогенами. Однако высокая частота рака внутрен­них органов, не имеющих непосредственного контакта с окружающей средой (например, молочной железы и печени), свидетельствует о том, что отдельные ткани и органы организма человека, по-видимому, имеют биохимичес­кие особенности, могущие привести к развитию в них опухолевого процесса.

Сравнительный анализ литературных данных о неко­торых биохимических особенностях печени и легкого подтверждает это предположение. Печень в отличие от легкого получает ксенобиотики, в значительной степени прошедшие метаболическую трансформацию в кишечни­ке [32]. Неоднородность клеточной структуры легкого (около 40 различных типов клеток) является доказатель­ством того, что отдельные его клетки могут более интен­сивно активировать канцерогены, и их локальная кон­центрация и соответственно канцерогенная опасность могут быть весьма высокими. Показано, что наибольшей способностью активировать канцерогены обладают аль­веолярные клетки II типа [4].

Несмотря на высокий метаболический потенциал пе­чени, активность бензапиренгидроксилазы в легких выше. Ряд авторов вообще ставит под сомнение наличие этого фермента в печени [4, 8]. Отношение канцерогенного семейства цитохромов Р450 к другим его изоформам в легких намного выше, к тому же фермент в большей степени подвержен индукции. С уменьшением дозы ин­дукторов активация фермента в печени (в отличие от легких) не выявляется. Синтез апоцитохрома P450IA1 в легких в меньшей степени подвержен действию ингиби­торов, чем в печени [6]. То же самое можно сказать и в отношении синтеза цитохром-специфичной РНК. Таким образом, процессы активации канцерогенов в легких протекают более интенсивно и локально.

Что же происходит с ферментами детоксикации обра­зовавшихся канцерогенных метаболитов? Эпоксигидратаза легких по своей активности значительно уступает печени [7, 25]. Фермент слабо индуцибелен [12]. Если сравнить соотношение детоксикация/активация бенза­пирена, то в печени оно более чем в 3 раза выше, чем в легких.

Следовательно, непосредственный контакт легких с канцерогенами, метаболическая гетерогенность клеток ор­гана, высокая скорость активации канцерогенов в сочета­нии с низкой активностью ферментных систем их детокси­кации способствуют развитию онкопроцесса преимущест­венно в легких, а не в печени.

Возникает, однако, вопрос: почему, несмотря на оди­наковую степень воздействия канцерогенов на организм людей (например, у одинаково интенсивно курящих), рак легкого возникает далеко не у каждого? Очевидно, имеют­ся генетические различия, могущие повлиять на реализа­цию ПАУ и другими канцерогенами их онкогенного действия у конкретного человека.

Многие лекарственно-метаболизирующие ферменты подвержены генетической вариабельности у людей, кото­рые по этой причине могут быть устойчивы или чувстви­тельны к химическим канцерогенам. Увеличение чувст­вительности к раку легкого наблюдается при высокой активности цитохрома P450IA1 [5] и низкой активности мю-класса глутатион-S-трансфераз [27]. Риск возрастает в 16—41 раз. В случае с одним генотипом мю-глутатион-трансферазы риск увеличивается только в 2,5 раза [16].

Кроме цитохрома P450IA1 к развитию рака легкого причастен и цитохром Р4502Д6, катализирующий метабо­лизм дебризохина [22].

Таким образом, индивидуальные вариации в активности канцероген-метаболизирующих ферментов в органах-ми­шенях — ключ к разгадке различной чувствительности людей к химическим канцерогенам. В отношении легких главную роль играют вариации в активности ферментов, метаболизирующих ПАУ. В связи с этим насущной задачей современной профилактической медицины явля­ется установление среди здоровых людей группы риска в плане легочной онкопатологии путем фенотипирования по способности клеток лег­ких трансформировать ПАУ.

Адекватным, легко доступ­ным объектом для оценки ак­тивности ферментных систем биотрансформации ксеноби­отиков в легких могут быть лимфоциты. Эти клетки со­держат развитую эндоплазматическую сеть, однако из-за небольшого объема цитоплаз­мы количество и активность локализованных в них фер­ментов незначительны. Но при инкубации лимфоцитов с митогенами (фитогемагглютинин и др.) объем цитозоля значительно возрастает, что достаточно для изучения в клетках процессов биотрансформации ксенобиотиков [28, 33].

В пользу правомочности использования лимфоцитов для оценки вероятности активации или детоксикации ксенобиотиков в легких свидетельствуют следующие фак­ты. В исследованиях invitro с лимфоцитами, полученны­ми из крови здоровых, не курящих людей, показано значительное (в 160—350 раз) увеличение активности цитохрома P450IA1 под влиянием ПАУ.

В лимфоцитах некоторых людей выявлены дефекты на уровне внутриклеточных рецепторов для ПАУ. Это выра­жается в слабой индукции канцерогенами цитохрома P450IA1, что укладывается в представление о существова­нии генетического полиморфизма в активности цитохро­ма P450IA1 в органах и тканях животных и человека [19, 31]. В лимфоцитах и альвеолярных макрофагах легких установлена положительная корреляция в индуцибельности цитохрома P450IA1 [21].

У здоровых курящих людей биотрансформация произ­водных бензапирена до тетролов выше как в легких, так и в лимфоцитах по сравнению с бросившими курить и не курящими людьми. Параллельно отмечено увеличение количества аддуктов с ДНК [26]. Показано, что частота развития карцином гортани, например, в Швеции, корре­лирует с высокой или промежуточной чувствительностью лимфоцитарных бензапиренгидроксилаз к индуцирую­щему влиянию ПАУ [23, 29]. Аналогичная закономер­ность установлена в случае бронхогенных карцином [10] и опухолей почек [30].

Сравнение индуцибельности бензапиренгидроксила­зы в культурах лимфоцитов монозиготных и дизиготных близнецов показало, что межиндивидуальные различия у монозиготных близнецов не превышают 6%, хотя "базо­вый" и "индуцированный" уровни отличаются весьма значительно. Различия в индуцибельности бензапирен­гидроксилазы у дизиготных близнецов были больше. На основании этих данных S. A. Atlas [3] и другие исследова­тели пришли к выводу, что наследственные факторы в большей степени, чем факторы внешней среды, ответст­венны за межиндивидуальные различия индуцибельнос­ти бензапиренгидроксилазы 3-метилхолантреном в куль­туре человеческих лимфоцитов.

При изучении межиндивидуальных различий индуци­бельности бензапиренгидроксилазы под действием ПАУ в митоген-активированных лимфоцитах 353 человек вы­явлены следующие группы: 1) с высокой (риск рака легкого в 36 раз выше); 2) с промежуточной (риск рака легкого в 16 раз выше) и 3) с низкой индуцибельностью фермента [17, 18].

Таким образом, приведенные факты свидетельствуют о правомочности использования лимфоцитов для оценки ско­рости биотрансформации канцерогенов в легких и тем самым донозологического скринингового контроля на фак­тор риска развития опухолей легкого с целью проведения своевременной коррекции, направленной на снижение ле­гочной онкопатологии.

 

Со списком литературы можно ознакомиться в бумажной версии журнала

Медицинские новости. – 1996. – №11. – С. 9-11.

Внимание! Статья адресована врачам-специалистам. Перепечатка данной статьи или её фрагментов в Интернете без гиперссылки на первоисточник рассматривается как нарушение авторских прав.

 

Содержание » Архив »

Разработка сайта: Softconveyer