• Поиск:

издатель: ЮпокомИнфоМед

Е.И. Барановская, Т.Н. Захаренкова

Применение гормональных препаратов с лечебными и контрацептивными эффектами в гинекологии

Гомельский государственный медицинский университет

Химическая структура эстрогенов и прогестерона была открыта в 1929—1934 гг. Благодаря этому открытию появилась возможность получить синтетические аналоги природных гормонов. В 1939 г. был синтезирован высокоактивный эстроген — этинилэстрадиол, а в 1951 г. получен первый синтетический представитель класса прогестинов (гестагенов) — норэтистерон. Первый оральный контрацептив эновид появился в США в 1960 г., в Европе — ановлар — в 1961 г., в СССР с начала 70-х годов использовался инфекундин. Всего синтезировано более 500 разновидностей гормональных контрацептивов.

В настоящее время синтезированы аналоги женских половых гормонов, их антагонисты и агонисты, антагонисты гонадотропинов, агонисты гонадотропного рилизинг-фактора. Внедрение всех этих препаратов в медицинскую практику позволило добиться значительных успехов в гормонотерапии.

Применение гормонов в акушерско-гинекологической практике способствовало:

1)      консервативному лечению гормонозависимых заболеваний (миома матки, эндометриоз, гиперплазия эндометрия);

2)      разработке высокоэффективной контрацепции и уменьшению числа абортов и их осложнений;

3)      улучшению качества жизни женщин в пери- и постменопаузе и после удаления яичников;

4)      разработке новых репродуктивных технологий, таких как ЭКО и др.

«Гормон» по-гречески означает «побуждение к действию». Биологический эффект гормона проявляется благодаря его связи со специфическим рецептором. Рецепторы — это белки, выполняющие функцию распознавания данного гормона среди других многочисленных молекул, соприкасающихся с клеткой, и обеспечивающие клеточный ответ [1]. Специфические рецепторы находятся в органах-мишенях, которых у гормона может быть несколько. Именно в этих органах гормон вызывает специфическую биохимическую и физиологическую реакцию. Чем больше рецепторов связывает гормон, тем выше его биологический эффект. Внутриклеточным посредником действия липофильных гормонов, производных холестерина, к которым относятся эстрогены, прогестерон, андрогены, является комплекс гормон—рецептор. Действие водорастворимых гормонов (ФСГ, ЛГ) опосредуется через цАМФ, концентрация которого в клетке возрастает после присоединения гормонов к рецепторам [2].

Среди гормонов и гормоноподобных веществ выделяют агонисты, которые связывают и активируют рецептор и вызывают должный биологический эффект, и антагонисты, связывающие рецептор гормона, но не активирующие его и не вызывающие эффект. Для всех стероидных гормонов найдены специфические рецепторы, но каждый стероидный гормон может реагировать с рецепторами других гормонов. Гестагены могут имитировать эффекты андрогенов, потенцировать или ингибировать их действие. Андрогены в высокой концентрации конкурируют с эстрогенами за связывание с их рецепторами [2].

Гормональная контрацепция является самым высокоэффективным методом предохранения от беременности. С контрацептивной целью используются синтетические аналоги эстрогенов и прогестерона и их производные.

Комбинированные оральные контрацептивы (КОК) содержат два компонента: синтетические эстроген и гестаген. КОК классифицируют по количественному содержанию эстрогена и по химической структуре гестагена (19-норстероиды). В качестве эстрогенного компонента в большинстве препаратов используется этинилэстрадиол. Вторым компонентом комбинированных препаратов могут быть вещества с гестагенным эффектом — левоноргестрел (антеовин, овидон, минисистон, ригевидон, триквилар, три-регол), гестоден (фемоден, логест), дезогестрел (новинет, регулон), ципротерона ацетат (диане-35), норэтистерона ацетат (нон-овлон), норгестимат (силест), диеногест (жанин).

В зависимости от дозы эстрогена выделяют следующие КОК:

1)      высокодозированные, содержащие 50 мкг и более этинилэстрадиола (нон-овлон, овидон);

2)      низкодозированные, содержащие 35—30 мкг этинилэстрадиола (регулон, жанин);

3)      микродозированные, содержащие 20 мкг и менее этинилэстрадиола (новинет, логест).

В зависимости от состава КОК делятся на:

-        однофазные, содержащие постоянную дозу эстрогена и гестагена в каждой таблетке (регулон, новинет, логест, жанин, диане-35);

-        двухфазные, содержащие постоянную дозу эстрогена и меняющуюся дозу гестагена (антеовин);

-        трехфазные, с  переменным содержанием эстрогена и гестагенного компонента в соответствии с фазами менструального цикла (триквилар, тризистон, три-регол, милване).

Гормональные препараты оказывают контрацептивное действие посредством подавления синтеза эндогенных гонадотропинов и блокады овуляции, повышения вязкости и антиспермальной агрессивности цервикальной слизи, снижения перистальтики маточных труб. На фоне приема КОК в эндометрии отсутствуют циклические превращения, наступает его «железистая регрессия». Индекс Перля для КОК — 0,03—0,9.

Наряду с контрацептивным действием КОК обладают положительными неконтрацептивными эффектами [3, 10]:

·              Снижение риска рака эндометрия на 50%, яичников на 40%, рака кишечника на 40%.

·              Лечение нарушений менструального цикла, альгодисменореи.

·              Лечение поликистозных яичников, фолликулиновых кист яичников.

·              Снижение частоты миомы матки, эндометриоза.

·              Профилактика и лечение доброкачественных заболеваний молочных желез.

·              Снижение частоты воспалительных заболеваний органов малого таза.

·              Снижение до минимума вероятности внематочной беременности.

·              Антиандрогенное действие некоторых гестагенов (ципротерон ацетат, дезогестрел, диеногест), лечебный эффект при гирсутизме, акне, себорее (диане-35, новинет, регулон, жанин).

·              Снижение риска заболеваемости ревматоидным артритом на 40—90%.

В то же время КОК имеют ряд побочных эффектов:

·              межменструальные кровянистые выделения, аменорея;

·              головная боль;

·              депрессия;

·              предменструальный синдром;

·              изменение либидо;

·              тошнота и рвота, метеоризм;

·              нарушение зрения;

·              обильные бели, кандидоз влагалища;

·              нарушение пигментации кожи;

·              повышение свертываемости крови, тромбозы;

·              влияние на углеводный и жировой обмен, нарушение толерантности к глюкозе, повышение содержания в крови липопротеидов низкой и очень низкой плотности, снижение концентрации липопротеидов высокой плотности.

При назначении КОК необходимо учитывать противопоказания к их применению: тромбозы, гормонозависимые опухоли, прогрессирующие заболевания печени и врожденные дефекты ее выделительной функции, серповидноклеточная анемия, выраженная гиперлипо-протеинемия, патологическое ожирение, сосудистые заболевания мозга, инфаркт миокарда в анамнезе, ишемическая болезнь сердца.

В качестве контрацептивного средства разработано применение трансдермального пластыря Ortho Evra. Трансдермальный пластырь Ortho Evra содержит этинилэстрадиола 20 мкг и норэлгестромина 150 мкг. Пластырь накладывается на кожу живота, ягодиц, плеча, после чего начинается выделение гормонов. Замена пластыря проводится каждые 7 дней в течение 3 недель. Через 21 день его удаляют (на время менструации). Трансдермальный пластырь подавляет овуляцию, подобно комбинированным оральным контрацептивам. Преимуществом трансдермального пластыря является простота использования, постоянное и равномерное поступление в кровоток низких доз гормонального вещества.

Только гестагенный компонент имеют мини-пили, гестагены с пролонгированным действием, подкожные имплантаты, внутриматочные средства.

Мини-пили содержат гестаген в небольшой дозе, которая составляет 20—50% от используемых в КОК. К мини-пили относятся континуин, фемулен, микролют, эксклютон. Контрацептивное действие мини-пили оказывают путем изменения свойств цервикальной слизи, обратимых атрофических изменений в эндометрии, блокады овуляции в 60% менструальных циклов. Принимают мини-пили в непрерывном режиме с первого дня цикла. Для их применения противопоказаний меньше, чем для КОК, они могут использоваться больными мигренью, с пороками сердца, варикозным расширением вен, сахарным диабетом, ожирением, гипертензией, а также курящими женщинами старше 35 лет. Преимуществом мини-пили перед КОК является максимальная эффективность у кормящих грудью женщин. Использование мини-пили ограничено меньшим количеством положительных неконтрацептивных влияний, низким по сравнению с КОК контрацептивным эффектом. Принимать мини-пили   необходимо в строгом режиме, так как перерыв между приемом таблеток более 27 ч сводит противозачаточное действие к нулю. Побочными эффектами мини-пили могут быть нарушения менструального цикла, образование функциональных кист яичников.

Пролонгированный гестагенный эффект вызывает медроксипрогестерона ацетат (депо-провера). С контрацептивной целью применение депо-провера показано для кормящих женщин и в позднем репродуктивном периоде. 150 мг препарата вводят внутримышечно 1 раз в 3 мес, что исключает первичное его прохождение через печень и удобно для применения. При использовании депо-провера появляются ациклические кровянистые выделения, переходящие в аменорею. К недостаткам препарата относится невозможность быстрого его выведения из организма, а восстановление менструального цикла и фертильности происходит в течение 5—12 месяцев после последней инъекции. С лечебной целью пролонгированные гестагены используются при эндометриозе, гиперпластических процессах эндометрия, так как длительное гестагенное действие вызывает атрофические процессы в эндометрии.

В настоящее время широкое распространение получил гестагенный препарат дидрогестерон (дюфастон), который не обладает андрогенным и анаболическим действием, не влияет на углеводный, липидный обмен, не вызывает тромботических осложнений. Благодаря селективному действию дидрогестерона на рецепторы прогестерона эндометрий претерпевает секреторную трансформацию. Дидрогестерон применяется в гинекологической и акушерской практике для лечения больных эндометриозом, при невынашивании беременности в программе прегравидарной подготовки и в сроке беременности до 16 недель.

В виде внутрикожного имплантата используется норплант, содержащий левоноргестрел. В кожу предплечья или плеча вживляют 6 капсул, эффективное контрацептивное действие которых сохраняется в течение 5 лет.

Применяется внутриматочная система «Мирена», содержащая левоноргестрел. «Мирена» обладает высокой контрацептивной надежностью, так как сочетает эффекты внутриматочного средства (ВМС) и гестагена. При использовании левоноргестрелсодержащего ВМС прекращаются циклические изменения в эндометрии, отмечен терапевтический эффект при первичной дисменорее и предменструальном синдроме. Под постоянным влиянием доз гестагена могут появляться функциональные кисты, межменструальные кровянистые выделения в первые 2—3 мес с последующим развитием олигоменореи или аменореи [13].    

 Посткоитальная контрацепция используется для предупреждения беременности непосредственно после незащищенного полового акта. С этой целью применяют гестагены (постинор), комбинированные эстроген-гестагенные препараты, антигонадотропины (даназол), блокатор рецепторов прогестерона (мифепристон).

Постинор содержит 0,75 мг левоноргестрела. Первая таблетка принимается в течение 72 ч после незащищенного полового акта, вторая — через 12 ч после первой. Для «аварийной» контрацепции можно воспользоваться комбинированными эстроген-гестагенными препаратами. В этом случае женщина должна принять дважды с перерывом в 12 ч по 2 таблетки высокодозированных однофазных КОК (нон-овлон) или по 4 таблетки низкодозированных КОК (регулон). Применение постинора и КОК для «аварийной» контрацепции ограничено из-за возможных побочных действий: тошнота, нарушения менструального цикла; противопоказано использование этого метода при заболеваниях печени, в период становления менструальной функции.

Антигонадотропины (даназол) подавляют овуляцию и вызывают атрофию эндометрия. Возможно применение даназола для посткоитальной контрацепции по 600 мг в течение 72 ч после полового акта с повторным приемом 600 мг через 12 ч или по 400 мг трижды через 12 ч. Мифепристон (RU-486) блокирует рецепторы прогестерона и глюкокортикостероидов и используется для медикаментозного прерывания беременности в ранние сроки при аменорее до 49 дней. С целью контрацепции мифепристон принимают в дозе 600 мг не позже чем через 72 ч после полового акта или по 200 мг ежедневно с 23-го по 27-й день менструального цикла.

В зависимости от фармакологического эффекта выделяют три основных направления гормонотерапии: стимуляция, торможение и замещение гормональной функции яичников [3].

Стимуляцию овуляции проводят в комплексе терапии патологических состояний, сопровождающихся ановуляцией: бесплодие, дисфункциональные маточные кровотечения, нейроэндокринные синдромы. Стимуляция суперовуляции для развития нескольких доминантных фолликулов используется в программе экстракорпорального оплодотворения [4].

Непрямая стимуляция функции яичников достигается посредством «ребаунд-эффекта», когда происходит усиление выделения эндогенных гонадотропинов в ответ на отмену их подавления комбинированными эстроген-гестагенными препаратами или антиэстрогенами (кломифенцитрат). КОК, особенно монофазные (регулон, новинет, жанин, логест), ингибируют синтез гонадотропин рилизинг-гормонов (ГнРГ) и подавляют циклическую секрецию ФСГ и ЛГ за счет торможения механизма обратной связи в системе гипоталамус — гипофиз — яичники [5]. Кломифенцитрат блокирует рецепторы эстрадиола на уровне гипоталамуса и прерывает сигналы отрицательной обратной связи между яичником и передней долей гипофиза. После отмены препарата происходит выброс ФСГ и ЛГ. Повышение уровня ФСГ стимулирует созревание фолликулов, а увеличение синтеза эстрадиола в его гранулезных клетках является сигналом положительной обратной связи для овуляторного выброса ЛГ. Назначается кломифенцитрат с 5-го по 9-й день менструального цикла по 50—100 мг.

Прямая стимуляция функции яичников проводится с применением гонадотропных препаратов. Меногон содержит по 75 ЕД ФСГ и ЛГ, полученных из мочи менопаузальных женщин. Вводится меногон с 3-го по 13-й день менструального цикла ежедневно. Под действием этого препарата происходит рост и созревание фолликулов, а на 14-й день, когда в естественном цикле наблюдается пиковый овуляторный выброс ЛГ, вводится хорионический гонадотропин, полученный из мочи беременных женщин (прегнил, профази), в овуляторной дозе 7500—10000 ЕД одномоментно [3].

Торможение функции яичников — основной принцип гормональной контрацепции. Этот эффект гормональных препаратов используется в лечении гормонально зависимых заболеваний (эндометриоз, гиперплазия эндометрия, миома матки), в протоколах ЭКО для подавления собственных гонадотропинов и создания оптимального фона для стимуляции экзогенными гонадотропинами.

Тормозящее действие на функцию яичников оказывают комбинированные эстроген-гестагенные контрацептивы, гестагены, агонисты ГнРГ, антигонадотропины. Эстрогенный и гестагенный компоненты КОК и синтетические гестагены блокируют рецепторы половых гормонов на уровне гипоталамуса и гипофиза и делают их ареактивными по отношению к естественным гормонам яичников. Синтез эндогенных гормонов снижается, нарушается циклический характер их секреции. Уменьшение ФСГ приводит к торможению селекции и созревания доминантного фолликула, а при сглаживании пикового выброса ЛГ не происходит овуляция [9].

Агонисты ГнРГ (декапептил, золадекс, бусерелин, диферелин) блокируют рецепторы рилизинг-гормонов в гипофизе. После кратковременного (в течение нескольких часов) подъема уровней гонадотропинов гипофиз становится нечувствительным к собственным рилизинг-гормонам. Уровень ФСГ и особенно ЛГ значительно снижается, соответственно уменьшается количество периферических стероидов. Развивается состояние «медикаментозной гипофизэктомии» [4]. В репродуктивном возрасте данный процесс обратим.

Антагонисты гонадотропинов (даназол, гестринон) блокируют рецепторы эстрадиола, прогестерона и андрогенов в яичниках, овуляторный выброс гонадотропных гормонов, снижают уровень полового стероидсвязывающего глобулина. Развивается состояние «медикаментозной менопаузы» [4].

Терапия, замещающая гормональную функцию яичников, используется для лечения климактерического и посткастрационного синдромов, при задержках или отсутствии полового созревания, первичной яичниковой аменорее. При данных патологических состояниях наблюдается недостаток эстрогенов, поэтому основу заместительной гормонотерапии составляют эстрогены (эстрадиола валерат, эстриол, конъюгированные эстрогены). У эстрогенов выражено пролиферативное действие на эндометрий, молочные железы, поэтому к ним добавляют гестагены, чтобы избежать гиперпластических процессов.

Применение заместительной гормонотерапии (ЗГТ) для лечения климактерических расстройств оправдано при психо-вегетативных и урогенитальных нарушениях, постменопаузальном метаболическом синдроме, для профилактики постменопаузального остеопороза [11]. Гормонотерапия в пери- и постменопаузе помогает женщине сохранить либидо, память, когнитивные способности. Рекомендуемая продолжительность ЗГТ — не более 5 лет с ежегодной переоценкой ее эффективности и побочных реакций (таблица, см. в бумажной версии журнала).

Идеальная терапия климактерических нарушений состоит в устранении эстрогендефицитных эффектов без отрицательного влияния на эндометрий и молочные железы. Новым шагом в лечении менопаузальных расстройств стало применение тканеселективного регулятора эстрогенной активности (STEAR) — тиболона (ливиал). В результате превращения тиболона в организме образуется три метаболита с избирательным действием на стероидные рецепторы, что обеспечивает эстрогенный, гестагенный и андрогенный эффекты. Эстрогеноподобное действие тиболон оказывает на костную ткань, урогенитальный тракт, нервную и сердечно-сосудистую системы, причем стимулирующее влияние на эндометрий и молочные железы отсутствует. Селективное действие на рецепторы эндометрия способствует прогестагенному эффекту. Посредством влияния на ферментную систему в молочной железе тиболон подавляет пролиферацию ее клеток и стимулирует апоптоз. Применяется в постменопаузе.      

В апреле 2003 г. Российскими ассоциациями по менопаузе, гинекологов-эндокринологов и акушеров-гинекологов-эндокринологов был выработан консенсус в терапии эстрогенами и прогестагенами в пери- и постменопаузе, в котором определены единые термины для различных типов гормонотерапии:

·              ГТ — гормонотерапия. Термин используется для обозначения терапии как «чистыми» эстрогенами, так и в комбинации с прогестагенами.

·              ЗГТ — заместительная гормональная терапия. Предполагает сочетанное назначение эстрогенов и прогестагенов.

·              ЭГТ — гормонотерапия эстрогенами.

Гормональные препараты получили широкое распространение в гинекологической практике с лечебной и контрацептивной целью. Комбинированные оральные контрацептивы имеют различные терапевтические эффекты. Эволюция КОК продолжается по пути снижения дозы эстрогенного компонента, усовершенствования химической структуры прогестагена, разработки новых способов применения. Для гормональной терапии климактерических расстройств и профилактики остеопороза разработан тканеселективный регулятор эстрогенной активности, сочетающий эстрогенный, гестагенный и андрогенный эффекты. Широкий выбор гормональных препаратов требует специальных знаний врачей, а грамотное применение этих средств позволит улучшить качество жизни женщин.    

 

Литература 

1.      Белоусов Ю.Б., Моисеев В.С., Лепахин В.К. Клиническая фармакология и фармакотерапия. — М.: Универсум, 1993. — 400 с.

2.      Гормонотерапия / Под ред. Х.Шамбаха, Г. Кнаппе, В. Карола. — М.: Медицина, 1988. — 416 с.

3.      Манухин И.Б., Тумилович Л.Г., Геворкян М.А.   Клинические лекции по гинекологической эндокринологии. — М.: Мед. информ. агентство, 2003. — 247 с.

4.      Михалевич С.И. Преодоление бесплодия. Диагностика, клиника, лечение. — Мн.: Бел. навука, 2002. — 191 с.

5.      Пересада О.А. Применение эстроген-гестагенных препаратов для улучшения репродуктивного здоровья женщин: Метод. рекомендации. — Мн., 2003. — 56 с.

6.      Пересада О.А., Малевич Ю.К., Колгушкина Т.Н., Кирдик В.Э. Климактерические расстройства у женщин (клиника, диагностика, профилактика и заместительная гормональная терапия): Метод. рекомендации.— Мн.: МГМИ, 2000. — 44 с.

7.      Руководство по эндокринной гинекологии /Под ред. Е.М. Вихляевой. — М.: Мед. информ. агентство, 2002. — 768 с.

8.      Серова О.Ф. // Гедеон Рихтер в СНГ. — 2001. — № 3(7). — С.47—49.

9.      Серова О.Ф., Туманова В.А., Зароченцева Н.В. // Гедеон Рихтер в СНГ. — 2002. — № 3(11). — С. 57—59.

10.     Силява В.Л., Бурьяк Д.В., Матуш Л.И. Оральная контрацепция и ее лечебное применение. — Мн.: ООО «Ковчег», 2003. — 108 с.

11.     Сметник В.П. // Материалы V Российского форума «Мать и дитя».— М., 2003.— C. 460—461.

12.     Сметник В.П., Kloosterboer H.J. // Там же. — С. 461—462.

13.     Тагиева А.В. // Там же. — С. 471—472.

Медицинские новости. - 2004. - №6. - С. 3-7.

Внимание! Статья адресована врачам-специалистам. Перепечатка данной статьи или её фрагментов в Интернете без гиперссылки на первоисточник рассматривается как нарушение авторских прав.

Содержание » Архив »

Разработка сайта: Softconveyer