• Поиск:

издатель: ЮпокомИнфоМед

В. Г. Панкратов, О. В. Панкратов

Антибиотикотерапия заразных форм сифилиса: история и современное состояние проблемы

Минский медицинский институт, Минский городской клинический кожно-венерологический диспансер

В истории лечения сифилиса различают период до появления пенициллина и период пенициллинотерапии, точнее антибиотикотерапии сифилиса.

На протяжении нескольких столетий лечение больных сифилисом базировалось на использовании препаратов ртути и йода. В 1909—1912 гг. арсенал противосифилитических средств пополнили препараты мышьяка (сальварсан, неосальварсан), но представления о хороших лечебных свойствах сальварсана оказались ложными [4]. Хотя препараты мышьяка и обладали выраженной спирохетоцидностью, но один сальварсан редко обеспечивал излечение больных сифилисом. Схемы лечения сальварсаном, неосальварсаном и миосальварсаном основывались не столько на терапевтическом действии данных препаратов, сколько на степени их токсичности [26, 46]. С внедрением в лечение больных сифилисом в 1920 г. препаратов висмута их начали комбинировать с сальварсаном и другими препаратами мышьяка. Однако ни сальварсан, ни висмутовые препараты не решили до конца проблему лечения сифилиса. Лечение препаратами мышьяка и солями тяжелых металлов (ртуть, висмут) называли "общими курсами", а сама методика получила название "хронически перемежающегося метода лечения сифилиса" [46, 63].

В 30—40-х годах нашего столетия выбор препаратов для лечения сифилиса был довольно большим. В аптечную сеть поступали отечественные препараты мышьяка (новарсенол, соварсен — для внутривенного введения; миарсенол — для внутримышечного введения; осарсол—для приема внутрь), ртути (растворимые и нерастворимые препараты, мази для втирания), висмута (бийохинол, бисмоверол, пентабисмол), йода (йодистый калий, сайодин) и др. Но многие больные обладали индивидуальной непереносимостью препаратов, входивших в состав общих курсов, что приводило к большому количеству побочных явлений и осложнений. Наиболее грозные, нередко смертельные осложнения вызывали препараты мышьяка (сальварсановая лихорадка, синдром 9-го дня, нитритоидный криз, сальварсановая энцефалопатия, сальварсановая эритродермия и др.) [26, 46]. В ту пору было популярным высказывание, что сифилисом имеет право заболеть только очень здоровый человек, так как человек со слабым здоровьем, заболев еще и сифилисом, нередко умирал не от этого заболевания, а от противосифилитической терапии.

Попытки лечить сифилис уменьшенными суточными и курсовыми дозами названных препаратов, растянутыми курсами давали намного худшие ближайшие и отдаленные результаты [46]. Несколько десятков тысяч больных сифилисом приобрели синдром KarenBlixen [3, 108]. (К. Blixen — датская писательница, которая в 1914 г. перенесла сифилис и длительное время лечилась препаратами мышьяка и ртути, после чего всю оставшуюся жизнь страдала тяжелым поражением нервной системы, которое, как показал ретроспективный анализ, было следствием не спинной сухотки, а токсического действия мышьяка и солей тяжелых металлов.)

Пенициллин, впервые примененный для лечения сифилиса в 1943 г. [96], открыл новую эру в терапии этой инфекции. Антибактериальный эффект пенициллина связан с его способностью ингибировать биосинтез клеточной стенки микроорганизма [49]. Бледная трепонема является одним из наиболее чувствительных к действию пенициллина микроорганизмов, причем за прошедшие годы чувствительность ее к этому антибиотику практически не уменьшилась [11, 91]. Получены многочисленные данные о том, что концентрация пенициллина 0,03 ед/мл по крайней мере в 10 раз превышает требуемую для экспериментального подавления жизнедеятельности бледной трепонемы [48, 77, 89, 94, 97, 101, 107]. Причем для успешного лечения сифилиса необходимо поддерживать терапевтическую концентрацию антибиотика в крови — 0,03 мг/мл — не менее 7— 10 дней [82, 86, 87, 94, 101, 109]. Было высказано мнение, что у больных вторичным сифилисом этот срок следует увеличить как минимум в 2—3 раза, т. е. лечение должно длиться не менее 2—3 недель [94]. Имеются данные, что при работе с отечественным пенициллином для успеха пенициллинотерапии больных сифилисом необходимо обеспечить в сыворотке их крови концентрацию антибиотика 0,017—0,200 ед/мл в течение не менее 10 дней [49]. A. Luger [94] утверждает, что проведение повторных курсов лечения пенициллином не дает никаких преимуществ. Доказано, что если концентрация пенициллина в крови падает ниже терапевтической, то уже через 30 мин трепонема вновь приобретает подвижность и способность проникать через клеточные мембраны [94, 95].

Главным недостатком лечения водорастворимым пенициллином является обязательная госпитализация больных и введение препарата дробными дозами через 3—4 ч в течение длительного времени [46, 102]. Требовалась активная разработка пролонгированных препаратов пенициллина. В 1947 г. была синтезирована новокаиновая соль пенициллина (прокаин-пенициллин), которая вводилась по 600 000 ЕД внутримышечно 2 раза в сутки, что позволяло проводить лечение больных в амбулаторных условиях [90]. В 1951 г. в США была синтезирована М-, JV^-дибензилэтилендиаминовая соль пенициллина, названная бициллином-1. В СССР аналогичный препарат был получен двумя группами ученых в Ленинграде и Москве в 1954—1955 гг. [31]. Дибензилэтилендиамин оказался исключительно хорошим носителем. Кроме того, он обладает также антиаллергическими свойствами, что имеет определенное значение для лиц с повышенной чувствительностью к пенициллину [3].

С 1956 г. в ряде научных центров СССР проводилась клиническая апробация отечественного бициллина-1, который вводился внутримышечно в дозе 4,8—5,0 млн ЕД один раз в месяц, от одной инъекции при сифилисе первичном серонегативном до пяти при сифилисе вторичном рецидивном. Показано [56, 63, 68], что, несмотря на выраженную пирогенность, бициллин-1 обеспечивал негативацию серореакций у больных первичным и вторичным свежим сифилисом в среднем через 3 мес после начала лечения, а при вторичном рецидивном сифилисе — в сроки от 15 до 30 и более недель; процент неудач колебался от 2 до 10%. В странах Америки, Африки и Западной Европы бициллин-1 (экстенциллин, ретарпен, пенадур) стал ведущим препаратом для лечения сифилиса и назначался в виде 1—3 инъекций по 2,4 млн ЕД, вводимых раз в 7 дней [102].

Однако, несмотря на благоприятные ближайшие результаты лечения больных сифилисом, в СССР этот метод не стал ведущим в соответствии с "идеологическими догмами" [3]. Вместо дальнейшего технологического совершенствования бициллина-1 началось создание многокомпонентных антибиотиков продленного действия (бициллин-3, -4, -5, -6), которые содержали, кроме дибензилэтилендиаминовой, новокаиновую и натриевую (калиевую) соли пенициллина в разных соотношениях. Эти препараты обладали различной степенью диссоциации и обеспечивали более высокую начальную и довольно длительную терапевтическую концентрацию пенициллина в крови за счет постепенного его поступления из депо [21, 59]. В СССР был накоплен огромный опыт лечения больных сифилисом пенициллином, би-циллинами-3, -5 как с препаратами висмута, так и без них, а также с пирогеналом, метилурацилом и другими иммуномодуляторами [1, 2, 5, 7, 10, 17, 20, 23, 25, 33, 39, 40, 50, 56, 59-65, 67, 68, 73-75].

На Западе венеролога мыслили несколько иначе. Они полагали, что постоянную концентрацию пенициллина в крови способны поддерживать только такие дюрант-ные препараты пенициллина, как прокаин-пенициллин и бензатин бензилпенициллин. Использование водорастворимых препаратов (натриевая или калиевая соль бен-зилпенициллина) требует введения их через 3—4 ч, что, по мнению экспертов ВОЗ, часто невыполнимо на практике, особенно при длительном применении и в ночные часы. Поэтому водорастворимые препараты в лечении сифилиса не нашли широкого распространения за рубежом [11, 46-48, 86, 87, 89, 91, 95, 97, 101, 102, 105, ПО].

В СССР, наоборот, все лечение сифилиса с первых дней базировалось на водорастворимых солях пенициллина, так как считалось, что на стадии первичного и вторичного манифестного сифилиса нужна высокая концентрация пенициллина в крови и тканях, которой можно достичь только частыми инъекциями пенициллина [64], а дюрантные препараты не в силах ее обеспечить. Более того, лечение сифилиса пенициллином с первых дней его применения стало курсовым, что не прижилось ни при какой другой инфекции. Были попытки проводить пенициллинотерапию одновременно с общими курсами, но это резко повысило процент осложнений. В работе [46] сообщалось, что среди 544 больных, получавших пенициллин и общий курс лечения, число осложнений на 23,7% превысило их количество у пациентов, получавших только общий курс лечения.

Именно в Беларуси были получены убедительные экспериментальные и клинические данные в пользу лечения сифилиса без использования препаратов мышьяка [26]. Начиная с 1963 г. в схемах лечения сифилиса методика комбинированного лечения пенициллином на фоне общего курса уже отсутствовала. С конца 50-х годов препараты мышьяка и ртути перестали использоваться во всем мире. Из солей тяжелых металлов в арсенале противосифилитических средств дольше всех "задержались" препараты висмута, особенно в лечении поздних и висцеральных форм сифилиса.

В 1954—1980 гг. в СССР было опубликовано большое количество работ, где делался вывод об эффективности одновременного введения пенициллина или бициллинов и препаратов висмута, а также о том, что бийохинол не оказывал заметного влияния на уровень пенициллина в крови и моче [5, 6, 10, 22, 23,25, 27, 37, 38, 46, 47, 61, 62]. В публикациях зарубежных венерологов отмечалось, что сыворотка здоровых людей, получавших инъекции висмута, при постановке РИБТ не оказывала на бледную трепонему никакого воздействия, а сравнение результатов лечения больных сифилисом, получавших только пенициллин или пенициллин в комбинации с висмутом, не выявило никаких преимуществ комбинированной терапии [94]. Авторы не рекомендовали назначать препараты висмута больным сифилисом, получающим пенициллин. F. Nemec [100] проанализировал результаты лечения 1129 больных ранним сифилисом (с давностью заболевания до одного года) прокаин- или бензатин пенициллином и пришел к выводу, что наиболее целесообразен один курс пенициллина по непрерывной методике без комбинации с солями тяжелых металлов, поскольку при раннем сифилисе пенициллин приводит к быстрому регрессу всех клинических проявлений и ликвидирует контагиозность пациента, предотвращает развитие рецидивов и поздних форм.

Производство висмутовых препаратов в России было прекращено в 1995 г. Они полностью исчезли и из аптечной сети Беларуси.

Даже беглый анализ схем лечения сифилиса пенициллином, утверждавшихся Минздравом СССР в разные годы, позволяет отметить, что разовые и курсовые дозы для лечения сифилиса постоянно нарастали. В действующей инструкции по лечению и профилактике сифилиса, утвержденной Минздравом Беларуси в 1995 г., на курс лечения больного ранним сифилисом требуется от 51 200 000 до 168 000 000 ЕД, а для лечения больных нейросифилисом — 268 800 000 ЕД водорастворимого пенициллина.

Начиная с 60-х годов в странах Западной Европы и Америки сифилис лечат исключительно непрерывным методом, используя внутримышечное и внутривенное введение пенициллина [77, 86, 97, 107—110]. В СССР непрерывные методы лечения сифилиса начали активно разрабатываться с конца 50-х — начала 60-х годов и продолжают совершенствоваться до настоящего времени [7, 12-15, 25, 30, 32, 34, 40, 41, 43, 50, 54, 55, 63, 66, 67, 70, 75]. Непрерывный метод лечения больных ранними формами сифилиса одними антибиотиками без солей висмута впервые вошел в инструкцию по лечению сифилиса в 1976 г., при этом 1/3 общей дозы антибиотиков рекомендовалось проводить водорастворимым пенициллином, а 2/3 — бициллином. Курсовая доза зависела от массы тела больного и стадии болезни, а весь курс непрерывного лечения, согласно инструкции, должен был проводиться в стационаре.

В последние 10—15 лет активно разрабатывались короткие курсы лечения больных сифилисом. Так, Н. Зён-нихсен и М. Тольцин [35, 106], используя методику инфузионной терапии, в течение 36 ч вводили пациенту 120 млн ЕД бензилпенициллина, предварительно введя внутривенно 75 мг преднизолона (для предотвращения возможной реакции Яриша—Герксгеймера). Последующее наблюдение за 104 больными в течение 4,5 года позволило сделать авторам вывод, что инфузионная терапия — полноценный метод лечения сифилиса. В России была разработана методика лечения сифилиса путем эндолимфатического введения пенициллина на протяжении 2—7 дней (в зависимости от клинической формы заболевания) с последующим внутримышечным введением бициллина-5 [9, 71]. Уже почти 15 лет широко используется метод лечения, предложенный профессором Б. А. Зениным, согласно которому больным первичным и вторичным свежим сифилисом каждые 3 ч в течение 14—16 сут вводят по 400 000 ЕД водорастворимого пенициллина [33, 34, 43]. Это обеспечивает поддержание постоянного высокого уровня пенициллина в сыворотке крови на протяжении не менее 10 циклов деления и развития бледной трепонемы (деление происходит каждые 30—33 ч, рост продолжается около 30 мин), поскольку пенициллин действует преимущественно на делящиеся и растущие трепонемы.

При непереносимости пенициллина апробированы и рекомендованы к применению тетрациклин, олететрин, эритромицин, ампициллин, ампиокс, оксациллин, доксициклин, сумамед, цефазолин, цефтриаксон (роце-фин) [16, 19, 22-24, 28, 36, 43-45, 48, 49, 57, 58, 61, 69, 76, 78, 80, 81, 84, 93, 99, 104, 105]. В последние годы возрос интерес к лечению сифилиса сумамедом и цефтриаксоном (роцефином).

Несмотря на жесткую позицию Минздрава СССР об обязательном стационарном лечении больных с заразными формами сифилиса, на ряде кафедр дерматологии и венерологии разрабатывались методы стационарно-амбулаторного и амбулаторного лечения [7, 13—15]. В 1979 г. на 7-м Всесоюзном съезде дерматологов и венерологов Р. С. Бабаянц с соавт. [7] доложили о разработанном ими однокурсовом методе лечения больных манифестным сифилисом, базирующемся на принципе "однокурсового последовательного стационарно-амбулаторного долечивания" с использованием бициллина-5. Применение его позволяло без ущерба для здоровья пациента и общества в целом выписывать больных свежим сифилисом (из числа социально-адаптированных лиц) уже на 2—3-й неделе после начала стационарного лечения для амбулаторного долечивания.

После 1992 г. в России и Беларуси началось изучение терапевтической эффективности новокаиновой соли бензилпенициллина [8] и высокотехнологичных препаратов бензатин бензилпенициллина — ретарпена и экстенциллина, а также отечественного бициллина-1 [2, 3, 17—19, 29, 42, 45, 51, 64, 65, 72]. Исследованиями российских дерматовенерологов показана высокая эффективность лечения первичного серонегативного сифилиса одной инъекцией экстенциллина или ретарпена (2,4 млн ЕД), первичного серопозитивного и вторичного свежего сифилиса — двумя инъекциями экстенциллина в дозе 2,4 млн ЕД с интервалом в 7 дней, а при использовании ретарпена первая инъекция рекомендована в дозе 4,8 млн ЕД, вторая — через неделю в дозе 2,4 млн ЕД. Такое же лечение получали больные вторичным рецидивным сифилисом, если масса их тела не превышала 85 кг. Если масса больного была более 85 кг, он получал три инъекции препарата. Лечение больных скрытым ранним сифилисом экстенциллином или ретарпеном рекомендуют проводить также тремя инъекциями этих препаратов с интервалом в 7 дней (в случае использования ретарпена первая инъекция должна быть в дозе 4,8 млн ЕД). На необходимость повторных инъекций бензатин бензилпенициллина у больных вторичным и скрытым сифилисом указывают и зарубежные авторы [82, 83, 85, 98].

При использовании двух инъекций ретарпена в дозе 2,4 млн ЕД с интервалом в 7 дней у больных первичным серопозитивным и вторичным свежим сифилисом были отмечены единичные клинические и серологические рецидивы [51], что потребовало повышения дозы ретарпена на первую инъекцию до 4,8 млн ЕД, а общее число инъекций увеличилось до трех [52]. В результате за последние 1,5 года не зарегистрировано ни одного клинического или серологического рецидива у лечившихся по этой схеме пациентов (более 1000 человек). При лечении ретарпеном серорезистентность развивается чаще, чем при лечении бициллином-3 или бициллином-5 [19, 51]. О неудачах в лечении бензатин бензилпенициллином сообщают и другие авторы [92]. Бензатин бензил-пенициллин, вводимый в дозе 2,4 млн ЕД, не рекомендуется для лечения нейросифилиса, так как не обеспечивается проникновение пенициллина в спинномозговую жидкость [79, 103].

Полученные российскими дерматовенерологами отдаленные результаты у больных сифилисом, лечившихся экстенциллином или ретарпеном, оказались в целом благоприятными (негативация КСР спустя 1—3 года после окончания лечения отмечена у 93—98% больных). Лечение экстенциллином или ретарпеном в большинстве случаев проводилось амбулаторно.

Таким образом, в настоящее время сложилось три подхода к лечению больных сифилисом: стационарный, стационарно-амбулаторный и амбулаторный. В Беларуси рекомендованы и используются для лечения больных сифилисом бензилпенициллин (натриевая соль), новокаиновая соль пенициллина (прокаин-пенициллин), бициллин-1, -3, -5, в том числе экстенциллин и ретарпен. Дерматовенерологи Беларуси пока не отказались от стационарного лечения сифилиса у отдельных категорий больных водорастворимым бензилпенициллином хотя бы потому, что использование его в течение многих лет (чаще в сочетании с неспецифической иммуномодулирующей терапией) обеспечило практически полное отсутствие в Беларуси поздних осложнений сифилиса — висцерального сифилиса, спинной сухотки, прогрессивного паралича. Более 20 лет в республике не регистрировались случаи клинических и серологических рецидивов, и лишь с началом эры использования ретарпена они опять появились.

Хорошо зарекомендовал себя разработанный в Беларуси стационарно-амбулаторный метод лечения заразных форм сифилиса, когда в течение одной (сифилис первичный или вторичный свежий) или двух недель (сифилис вторичный рецидивный или ранний скрытый) пациенты получали стационарное лечение водорастворимым пенициллином по 500 000 ЕД через 3 ч при свежих формах или по 1 млн ЕД через 4 ч при вторичном рецидивном и раннем скрытом сифилисе, а затем лечение продолжалось амбулаторно бициллином-3 по 2,4 млн ЕД или бициллином-5 по 1,5 млн ЕД внутримышечно 2 раза в неделю. Число инъекций бициллина колебалось от 4 (при первичном серонегативном сифилисе) до 10 (при вторичном рецидивном и раннем скрытом сифилисе).

Более чем 4-летний опыт применения стационарно-амбулаторного метода лечения больных заразными формами сифилиса в Республике Беларусь убеждает в его высокой терапевтической эффективности: не зарегистрировано ни одного клинического или серологического рецидива, крайне редко (<2%) формировалась серорезистентность у больных вторичным рецидивным и ранним скрытым сифилисом. Стационарно-амбулаторный метод значительно удешевляет лечение за счет сокращения в 2 раза пребывания больных в стационаре [53].

Для амбулаторного лечения рекомендованы и используются бициллин-1, -3, -5, в том числе высокотехнологичные препараты — экстенциллин и ретарпен.

В лечении больных заразными формами сифилиса необходим такой метод, который не повлечет за собой поздних осложнений — рецидивов болезни, нейросифилиса, висцерального сифилиса и одновременно позволит сократить до минимума государственные расходы на лечение [3, 57]. В ближайшие годы, скорее всего, будет уделено внимание дальнейшему совершенствованию и более широкому распространению стационарно-амбулаторного и амбулаторного методов лечения больных заразными формами сифилиса. 

Со списком литературы можно ознакомиться в бумажной версии журнала

 

Медицинские новости. – 1998. – №4. – С. 3-8. 

Внимание! Статья адресована врачам-специалистам. Перепечатка данной статьи или её фрагментов в Интернете без гиперссылки на первоисточник рассматривается как нарушение авторских прав. 

Содержание » Архив »

Разработка сайта: Softconveyer