Современные принципы лечения нестабильной стенокардии (НС) определяются ее основными патогенетическими механизмами: повреж­дением эндотелия, разрывом атеросклеротической бляшки и тромбозом ко­ронарных артерий [13]. Поэтому первостепенную роль в комплексной тера­пии больных НС играют антитромботические препараты, которые разделя­ются на три группы:

1.Антитромбоцитарные препараты, которые тормозят адгезию и агрега­цию тромбоцитов.

2.Антикоагулянты — препараты, которые тормозят биологическую ак­тивность основных плазменных факторов свертывающей системы крови (ан­тикоагулянты прямого действия).

3.Фибринолитические или тромболитические препараты, которые раство­ряют фибриновый тромб.

Из антитромбоцитарных средств препаратом первого ряда в лечении боль­ных НС является аспирин [3—5, 24].

Механизм антитромботического действия аспирина хорошо изучен и за­ключается в торможении агрегации тромбоцитов путем необратимого подав­ления активности циклооксигеназы, что в конечном счете приводит к умень­шению синтеза тромбоксана А₂. Необратимым торможением тромбоцитарной циклооксигеназы объясняется длительный антиагрегационный эффект аспирина, сохраняющийся в течение 5—7 дней после однократного приема [6].

Вопрос о минимальной эффективной дозе аспирина до сих пор остается открытым. В нескольких исследованиях было показано, что аспирин в су­точной дозе более 100 мг тормозит активность циклооксигеназы не только в тромбоцитах, но и в эндотелиальных клетках, т. е. одновременно со сниже­нием синтеза тромбоксана А₂ уменьшается образование естественного антиагреганта простациклина. В дозе 30—50 мг/сут аспирин почти полностью подавляет синтез тромбоксана А₂ в тромбоцитах, не оказывая заметного вли­яния на синтез простагландина эндотелиальными клетками. Эти экспери­ментальные данные указывают на целесообразность применения малых доз аспирина (50—100 мг/сут), которые к тому же редко вызывают побочные явления (связанные, главным образом, с повреждением слизистой оболочки желудочно-кишечного тракта).

В то время как профилактическая эффективность аспирина в суточной дозе меньше 100 мг в настоящее время не вызывает сомнения, остаются раз­ногласия по вопросу о том, какой должна быть лечебная доза препарата, особенно первая доза. При изучении фармакокинетики 100 мг аспирина у больных инфарктом миокарда (ИМ) отмечена значительная вариабельность всасывания препарата и времени достижения его максимальной концентра­ции в крови (от 0,3 до 2 часов). И максимальная концентрация аспирина в крови, и время от приема препарата до достижения его максимальной кон­центрации у больных были больше, чем у здоровых лиц [14]. Это дает осно­вание предполагать, что, по крайней мере, первая доза аспирина у больных с подозрением на острый ИМ, а также у больных с другим синдромом острой ишемии миокарда (нестабильной стенокардией) должна быть не менее 160— 325 мг.

Среди нестероидных противовоспалительных препаратов аспирин — не только один из самых сильных ингибиторов циклооксигеназы, но и препа­рат, наиболее пригодный для длительного применения. Другое преимуще­ство аспирина перед остальными ингибиторами циклооксигеназы заключается в том, что его клиническая эффективность подтвер­ждается результатами нескольких десятков контролируе­мых исследований [7, 36, 38, 40], тогда как эффектив­ность других ингибиторов циклооксигеназы как антиагрегантов изучена недостаточно либо вообще не исследо­валась.

В последние годы при лечении сердечно-сосудистых заболеваний, в том числе НС, широко используется ацетилсалицилат лизина, который выпускается под названи­ем "ласпал", "аснежик" и "аспизол" в виде порошка для перорального и парентерального применения. Благодаря соединению с лизином ацетилсалициловая кислота при­обретает новые важные фармакокинетические свойства. По сравнению с аспирином ацетилсалицилат лизина от­личается высокой биодоступностью при приеме внутрь. Максимальная концентрация салициловой кислоты в плазме после приема ацетилсалицилата лизина вдвое выше, чем после приема обычной ацетилсалициловой кислоты, да и достигается она в среднем в 2 раза быстрее (через 15 мин против 30 мин после приема аспирина) [44].

Частота желудочно-кишечных побочных эффектов при длительном применении ацетилсалицилата лизина зна­чительно меньше, чем при назначении препаратов аце­тилсалициловой кислоты (аспирина, ацесала, микристина и др.), что объясняется его растворимостью. Благода­ря лучшей переносимости порошки ацетилсалицилата лизина для перорального применения могут служить аль­тернативой аспирину в качестве средств для первичной и вторичной профилактики сердечно-сосудистых заболева­ний.

Для профилактических целей более подходит ласпал в порошке, содержащем 180 мг ацетилсалицилата лизи­на, что соответствует 100 мг ацетилсалициловой кислоты (аспирина).

Препаратом второго ряда для профилактического при­менения в стадии стабилизации заболевания (после ост­рой фазы НС) является тиклопидин, который по эффек­тивности не уступает аспирину, но стоит значительно дороже. Тиклопидин (в дозе 250 мг 2 раза в день) назна­чают при наличии противопоказаний к применению ас­пирина или плохой его переносимости, которая может наблюдаться при использовании малых доз аспирина.

Тиклопидин (тиклид) является мощным ингибитором агрегации тромбоцитов, вызываемой АДФ и большин­ством других индукторов (коллаген, тромбин, арахидоновая кислота, серотонин, эпинефрин и др.). Предпола­гают, что тиклопидин прежде всего действует как селек­тивный ингибитор агрегации тромбоцитов, вызываемой АДФ, и лишь косвенным образом тормозит агрегацию в ответ на другие индукторы (или агонисты тромбоцитов), ослабляя тормозящее действие АДФ на активность аденилатциклазы и тем самым увеличивая содержание цик­лического АМФ в тромбоцитах [5]. Тиклопидин тормо­зит также реакцию "высвобождения" тромбоцитов, улуч­шает деформируемость эритроцитов и вязкость цельной крови. Антиагрегантный эффект тиклопидина обычно проявляется через 24—48 ч после приема внутрь и дос­тигает максимума через 3—5 дней. Значительная анти­агрегантная активность тиклопидина сохраняется через 72 ч после отмены препарата, а индуцируемая АДФ агрегация тромбоцитов возвращается к исходным значениям через 4—8 дней после отмены препарата [4].

Механизм антиагрегантного действия тиклопидина до конца не выяснен. Медленное наступление и постепен­ное прекращение антиагрегантного действия препарата, влияние на деформируемость эритроцитов дали основа­ние предположить, что тиклопидин изменяет свойства клеточных мембран, в результате чего уменьшается свя­зывание фибриногена со специфическими мембранны­ми рецепторами тромбоцитов, которыми, как известно, являются гликопротеидные комплексы IIb/IIIа. Учиты­вая, что необходимой предпосылкой для агрегации тром­боцитов в ответ на все индукторы является активация гликопротеидных комплексов IIb/IIIа, посредством ко­торых фибриноген связывает между собой соседние тром­боциты, можно предположить, что в основе антиагре­гантного действия тиклопидина лежит нарушение моби­лизации гликопротеидных комплексов IIb/IIIа, т. е. ре­цепторов для фибриногена на мембранах активирован­ных тромбоцитов [3, 4].

Тиклопидин — один из немногих антиагрегантов, на­значаемых внутрь, клиническая эффективность которого установлена в контролируемых исследованиях. Препарат оказался неэффективным в случаях, когда его пытались использовать при лечении больных в острой фазе НС, что не удивительно, так как при синдромах острой ише­мии миокарда трудно ожидать эффекта препарата, антиагрегантное действие которого начинается через 24—48 ч. Данные контролируемых исследований свидетельствуют, что тиклопидин — весьма эффективное средство для вто­ричной профилактики у больных после НС (в фазе ста­билизации состояния) [8, 17].

P. Balsans и соавт. [8] показано, что по эффективности применения у больных НС в стадии стабилизации заболе­вания тиклопидин не уступает аспирину и может исполь­зоваться при гиперчувствительности к салицилатам.

По результатам исследования CATS и TASS, желудоч­но-кишечные кровотечения и пептические язвы при ле­чении тиклопидином встречались реже, чем при лечении аспирином (соответственно в 1,3 и 4,3% случаев). Кож­ные высыпания, диарея, нейтропения и повышение "пе­ченочных" ферментов чаще наблюдались при лечении тиклопидином. В частности, нейтропения (число нейтрофилов меньше 1200 в 1 мм³) отмечена у 2,4% больных, получавших тиклопидин, и лишь в 0,8% случаев при ле­чении аспирином. Нейтропения обычно развивается в первые 3 мес лечения тиклопидином, поэтому в этот пе­риод следует не реже 1 раза в неделю делать общий ана­лиз крови с определением лейкоцитарной формулы. В связи с побочными эффектами тиклопидина и его более высокой стоимостью по сравнению с аспирином, по со­временным представлениям, тиклопидин является антиагрегантом второго ряда для профилактики у больных после НС (в фазе стабилизации состояния) и назначает­ся при наличии противопоказаний к применению аспи­рина или в случае его неэффективности.

Из прямых антикоагулянтов препаратом первого ряда, который широко используется в качестве антитромботических препаратов при лечении НС и существенно улуч­шает прогноз заболевания, является гепарин [22, 34, 38, 40]. Из зависимых от антитромбина III ингибиторов тромбина в настоящее время используются обычный (стандартный, нефракционированный) гепарин, низко­молекулярные (фракционированные) гепарины (эноксапарин, надропарин, дальтепарин, ревипарин и др.), низ­комолекулярный гепариноид данапароид и комбиниро­ванный препарат сулолексид [19, 21, 25, 26].

Механизм антикоагулянтного действия гепарина хо­рошо изучен и заключается в инактивации тромбина, который ускоряет превращение фибриногена в фибрин и некоторые другие реакции в системе гемостаза.

Антитромбиновая активность гепарина зависит от наличия "плазменного белка-антитромбина III". Анти­тромбин III является α₂-глобулином с молекулярной мас­сой 65000 Д, синтезируется в печени и в избыточном ко­личестве имеется в плазме крови. При связывании гепа­рина с антитромбином III в молекуле последнего проис­ходят конформационные изменения, которые позволяют ему быстрее соединяться с активными центрами тромби­на и других сериновых протеаз (факторы IXa, Ха, ХIа, ХIIа свертывания, калликреин и плазмин). Таким обра­зом, гепарин тормозит тромбообразование, способствуя инактивации тромбина его физиологическим ингибито­ром антитромбином III [23].

Среди ферментов свертывающей системы крови наи­более чувствительными к инактивации комплексом ге­парин-антитромбин III являются тромбин (фактор IIа) и фактор Ха. Различные фракции гепарина обладают нео­динаковой биологической активностью. В то время как высокомолекулярные фракции гепарина в одинаковой степени угнетают активность как тромбина, так и факто­ра Ха, низкомолекулярные его фракции (молекулярная масса меньше 7000 Д) способны нейтрализовать лишь фактор Ха [6, 19, 23].

Влияние гепарина на агрегацию тромбоцитов неодно­значно. С одной стороны, инактивируя тромбин, он мо­жет уменьшать или предупреждать агрегацию тромбоци­тов. С другой стороны, гепарин способен усиливать агре­гацию тромбоцитов, вызванную другими индукторами (помимо тромбина), причем это его свойство в опреде­ленной мере зависит от молекулярной массы (способ­ность вызывать агрегацию тромбоцитов менее выражена у фракций гепарина с короткими мукополисахаридными цепочками и с низкой молекулярной массой). Это обус­ловлено тем, что высокомолекулярные фракции гепари­на имеют два активных центра: один — для связывания с антитромбином III, другой — реагирующий с мембраной тромбоцитов, в то время как низкомолекулярные его фракции обладают только одним центром связывания, аффинным к антитромбину III [4, 5].

Самое частое осложнение гепаринотерапии — крово­течения. Частота кровотечений при лечении гепарином колеблется в широких пределах в зависимости от дозы препарата, способа введения и других факторов. Риск возникновения кровотечений при лечении гепарином повышен у пожилых лиц, больных с почечной или пече­ночной недостаточностью и при одновременном назна­чении с аспирином или тромболитическими препарата­ми.

Другое серьезное осложнение гепаринотерапии — тромбоцитопения, которая обычно развивается между 3-м и 15-м днем после начала лечения. Частота тромбо-цитопении составляет в среднем 2,4% при терапевтичес­ком применении гепарина и 0,3% при назначении его с профилактической целью. Примерно у 0,4% больных ин­дуцированная гепарином тромбоцитопения сопровожда­ется развитием артериальных или венозных тромбозов [43].

Резистентность к гепарину наблюдается у больных со сниженным уровнем антитромбина III. Дефицит послед­него может быть наследственным или приобретенным. Основными причинами приобретенного дефицита анти­тромбина III являются терапия высокими дозами гепа­рина, гепатит, цирроз печени, нефротический синдром, беременность, синдром диссеминированного внутрисосудистого свертывания, острый тромбоз глубоких вен и др. Внутривенная инфузия нитроглицерина в высоких дозах также может вызвать развитие резистентности к гепарину, что следует учитывать при лечении, например, НС.

При лечении гепарином важное клиническое значе­ние имеет феномен отмены, или "реактивации", впервые описанный P. Theroux с соавт. у больных ИБС с НС [39].

Низкомолекулярные фракции гепарина (молекуляр­ная масса меньше 7000 Д) обладают способностью нейт­рализовать лишь фактор Ха, не изменяя при этом актив­ности тромбина (т. е. фактора Па) [23, 25]. Учитывая ме­сто тромбина и фактора Ха в "коагуляционном каскаде", можно ожидать, что в соответствии с усилительным ме­ханизмом образование одной молекулы фактора Ха при­водит к образованию множества молекул тромбина. По­этому для торможения процесса свертывания крови на стадии образования фактора Ха требуется значительно меньше гепарина, чем на стадии образования тромбина (связывание 1 ЕД фактора Ха антитромбином предотвра­щает образование 50 ЕД тромбина).

Антитромботическое (антикоагулянтное) действие антитромбина III, как показали исследования, в большей степени зависит от его способности тормозить активность фактора Ха, чем от способности инактивировать тром­бин. Поэтому антитромботическое действие низко- и высокомолекулярных фракций гепарина теоретически должно быть одинаковым, если они в равной степени ка­тализируют инактивацию фактора Ха антитромбином III [4]. При одинаковой антитромботической активности низ­комолекулярные фракции гепарина обладают целым ря­дом преимуществ перед высокомолекулярными фракци­ями. Благодаря этим преимуществам в последние годы низкомолекулярные гепарины получили широкое распро­странение. Наиболее известны такие препараты, как ардепарин (нормифло), дальтепарин (фрагмин), кардопарин (фраксипарин), ревипарин (кливарин), тинзапарин (логипарин), эноксапарин (клексан) и др.

Фармацевтические препараты низкомолекулярных гепаринов имеют разную молекулярную массу (от 3400 до 6500 Д) и отличаются друг от друга по соотношению активности против фактора Ха и против фактора Па. В то время как у обычного гепарина соотношение актив­ности против фактора Ха и против фактора Па составля­ет 1:1, у низкомолекулярных гепаринов оно колеблется от 4:1 до 2:1. Для международного стандарта низкомоле­кулярных гепаринов активность против фактора Ха оп­ределена в 168 ЕД/мг, активность против фактора Па — в 68 ЕД/мг, т. е. соотношение активности против фактора Ха и против фактора На составляет 2,47:1. Поэтому по­явилась необходимость стандартизации низкомолекуляр­ных гепаринов, производимых в настоящее время раз­ными фармацевтическими фирмами.

По своим фармакокинетическим и фармакодинамическим свойствам низкомолекулярные гепарины облада­ют рядом преимуществ перед обычным (нефракционированным) гепарином. Во-первых, они характеризуются более продолжительной антитромботической активнос­тью. В то время как период полужизни в плазме крови (Т1/2) обычного гепарина, если судить по активности против фактора Ха, составляет 50—60 мин, Т1/2 низко­молекулярных гепаринов после внутривенного введения колеблется от 1,5 до 4,5 ч [2]. Значительная продолжи­тельность антитромботического действия низкомолеку­лярных гепаринов позволяет назначать их 1 или 2 раза в сутки.

Во-вторых, биодоступность большинства низкомоле­кулярных гепаринов после глубокой подкожной инъек­ции составляет около 90%, в то время как у обычного гепарина — всего 15—20% [15]. Поэтому в отличие от обычного гепарина низкомолекулярные гепарины мож­но назначать подкожно не только с профилактической, но и с лечебной целью.

В-третьих, механизмы и пути клиренса обычного ге­парина и низкомолекулярных гепаринов различны. Как известно, в элиминации обычного гепарина после его внутривенного введения различают две фазы: быструю и медленную [2, 4]. Быстрая элиминация обычного гепа­рина из крови, как предполагают, обусловлена его свя­зыванием с мембранными рецепторами эндотелиальных клеток и макрофагов. В этих клетках происходит частич­ная деполимеризация и десульфатирование гепарина, после чего небольшие его фрагменты разрушаются в пе­чени под действием гепариназы или выводятся почками.

Фаза медленного клиренса начинается после того, как происходит насыщение всех клеточных рецепторов для гепарина. В связи с вышеуказанными особенностями клиренса гепарина период его полужизни в плазме крови зависит от вводимой дозы. Так, после внутривенного болюсного введения гепарина в дозе 25 ЕД/кг Т 1/2 составля­ет приблизительно 30 мин, после введения 100 ЕД/кг — 60 мин, а после введения 400 ЕД/кг — 150 мин. Клиренс низкомолекулярных гепаринов является более медленным и более равномерным, чем у обычного гепарина. Это объясняется тем, что низкомолекулярные гепарины ме­нее сульфатированы и поэтому хуже связываются с мем­бранами эндотелиальных клеток и плазменными белка­ми. Низкомолекулярные гепарины выводятся из организ­ма в основном почками. При почечной недостаточности Т1/2 низкомолекулярных гепаринов значительно удли­няется.

Низкомолекулярные гепарины в значительно мень­шей степени, чем нефракционированный гепарин, свя­зываются с плазменными белками, которые способны нейтрализовать их антитромботическую активность, чем объясняется их высокая биодоступность при назначении низких доз и большая предсказуемость антикоагулянтного ответа на высокие дозы препарата [3, 6].

Благодаря вышеуказанным особенностям низкомоле­кулярные гепарины как с профилактической, так и с ле­чебной целью могут назначаться подкожно в постоянной дозе, что выгодно отличает их от обычного гепарина.

Другое преимущество низкомолекулярных гепаринов по сравнению с обычным гепарином — низкая частота развития тромбоцитопении. Так как способность вызы­вать агрегацию тромбоцитов более выражена у высоко­молекулярных фракций гепарина, включая обычный ге­парин, у больных с исходной тромбоцитопенией в каче­стве прямых антикоагулянтов лучше использовать низ­комолекулярный гепарин [43]. Противопоказания к на­значению низкомолекулярных гепаринов такие же, как у обычного гепарина.

Опыт применения низкомолекулярных гепаринов с лечебной целью в кардиологической практике невелик. При лечении НС эффективность низкомолекулярных ге­паринов изучена в полной мере лишь для дальтепарина (фрагмина) и надропарина (фраксипарина) [9, 15, 19, 25, 26, 41]. В наших исследованиях (1997) показана высокая эффективность ревипарина (кливарина) при лечении боль­ных НС.

Из независимых от антитромбина III ингибиторов тромбина наибольший интерес для кардиологов представ­ляют гирудин (нативный и рекомбинантный), гирулог и олигопептиды.

Гирудин — самый сильный и специфический инги­битор тромбина, с которым соединяется, образуя стабиль­ный комплекс. Гирудин предотвращает все эффекты тром­бина — не только превращение фибриногена в фибрин, но и активацию факторов V, VIII и XIII. В отличие от гепарина он тормозит индуцированную тромбином агре­гацию тромбоцитов. Гирудин — селективный индуктор тромбина, в противоположность гепаринам он не подав­ляет активности других сериновых протеаз (факторы ГХа, Ха, Х1а, ХПа свертывания, калликреин и плазмин) [18].

Лучше всего изучены фармакологические свойства препарата швейцарской фирмы "CibaJiegy" рекомбинантного десульфатогирудина, который идентичен нативному гирудину. Препарат эффективен как при внутривен­ном, так и при подкожном введении. При подкожной инъекции рекомбинантный гирудин быстро всасывается в кровь: удлинение АЧТВ наблюдается уже через 30 мин, причем степень его зависит от введенной дозы препара­та. Максимальное удлинение АЧТВ происходит между 3-м—4-м часом. Через 48 ч после подкожного введения АЧТВ остается удлиненным, затем постепенно нормали­зуется к 24-му часу. Желаемого удлинения АЧТВ в 1,7— 1,9 раза по сравнению с нормальными значениями уда­ется достичь при подкожном введении гирудина в дозе 0,3—0,5 мг/кг 2—3 раза в сутки [18].

Поданным повторной ангиографии, рекомбинантный гирудин более эффективно, чем гепарин, предотвращает тромбообразование в коронарных артериях у больных ИБС с НС [34, 35].

Гирулог представляет собой группу пептидов, кото­рые, как и гирудин, обладают свойствами прямого инги­битора тромбина, но способны связывать меньшее число активных центров тромбина. Установлено, что гирулог достаточно эффективен у больных ИБС с НС и после коронарной ангиопластики [20].

В последние годы синтезировано большое число олигопептидов со свойствами прямого ингибитора тромби­на. По химической структуре их можно разделить на 3 группы: производные аргинина (РРАСК, аргатробан, новастен и др.); производные бензамидина (тромстоп); про­изводные лизина. В клинических условиях изучалась эффективность внутривенного введения аргатробана при НС. Аргатробан эффективно устранял как клинические, так и электрокардиографические проявления ишемии миокарда, однако после прекращения инфузии препара­та у 20,9% больных наблюдалось обострение стенокар­дии [27]. Механизмы феномена "реактивации" после прекращения терапии гепарином или агратробаном тре­буют дальнейшего изучения, поскольку этот феномен не встречался у больных ИБС с НС после лечения гируди­ном или гирулогом.

В связи с высокой стоимостью прямых ингибиторов тромбина по сравнению с гепарином область их клини­ческого применения в настоящее время весьма ограни­чена.

Наиболее перспективным направлением в лечении НС является использование нового класса антитромботических препаратов — антагонистов рецепторов тромбоцитов к адгезивным молекулам, прежде всего к фибриногену (JPIIb/IIIa) [16]. К настоящему времени изучены сред­ства, блокирующие JPIIb/Ша-рецепторы тромбоцитов: абциксимаб (рео-про), ламифибан, тирофибан, интегримин. При исследовании их эффективности по сравнению с аспирином показано достоверное снижение инфарктов миокарда, смертельных исходов и инвазивных вмеша­тельств у больных НС [31 — 33, 37, 42]. Для окончатель­ного утверждения новой стратегии лечения НС и доказа­тельства преимуществ вышеуказанного класса антитромботических средств перед традиционными препаратами продолжаются крупномасштабные контролируемые ис­следования. Несмотря на перспективность применения средств, блокирующих JPllb/IПа-рецепторы тромбоци­тов, широкое их внедрение в клиническую практику на­шей республики и стран СНГ пока не реально из-за вы­сокой стоимости препаратов импортного производства и отсутствия отечественных аналогов.

Образование пристеночного неокклюзирующего тром­ба в одной из крупных коронарных артерий является ос­новным патогенетическим механизмом НС. Поэтому многими исследователями, нами в том числе (1995), были предприняты попытки использовать при лечении НС тромболитические препараты. В большинстве исследо­ваний, включавших более 50 больных, не отмечено улуч­шения при использовании тромболитических средств в комбинации с другими антитромботическими препара­тами. По сводным данным девяти рандомизированных исследований, тромболитическая терапия не предотвра­щает развития острого инфаркта миокарда у больных с НС, а, возможно, даже увеличивает риск его возникно­вения (по сравнению с гепаринотерапией) [24, 30]. Более того, по данным разных авторов, примерно в 2—5 раз увеличивается риск возникновения серьезных кровоте­чений.

Согласно нашим данным (1988), тромболитическая терапия способствует уменьшению (27,2 против 36,3%) количества инфарктов миокарда у больных НС на госпи­тальном этапе наблюдения. Однако через 3 мес после выписки из стационара у 48% больных с системным тромболизисом отмечалась повторная дестабилизация ИБС, которая в 8,3% случаев закончилась нефатальным ИМ и в 4,2% — фатальным инфарктом миокарда.

В ряде ангиографических и ангиоскопических иссле­дований показано, что тромболитическая терапия вызы­вает лизис внутрисосудистого тромба у больных с НС, хотя и не улучшает клинических исходов заболевания [10, 11]. Это может быть связано с развитием повторного тром­боза после прекращения тромболитической терапии, ко­торая, как и в остром периоде ИМ, обычно продолжается не более нескольких часов. Возможно, в отличие от ост­рого ИМ, тромболитическая окклюзия при НС носит интермиттирующий характер. В пользу такого предположе­ния свидетельствует тот факт, что при НС эффективны препараты, предотвращающие тромбообразование (гепа­рин, аспирин), и малоэффективны тромболитические средства, растворяющие уже образовавшийся тромб, но одновременно активирующие тромбоциты и плазменные факторы свертывающей системы крови.

F. Rameo и соавт. предположили, что схемы тромболи­тической терапии у больных с НС и у больных острым ИМ должны быть различны. Они изучили эффективность продолжительной инфузии рекомбинантного тканевого активатора плазминогена (ТАП) в сравнении с плацебо у 67 больных с НС, получавших инфузионную гепаринотерапию. Рекомбинантный ТАП вводили на протяжении трех дней подряд со скоростью 0,03 мг/кг в час. В течение гос­питального периода не было ни одного случая смерти. Острый ИМ развился у 12,9% больных, получавших гепаринотерапию, и лишь у 2,7% больных, получавших ком­бинацию гепарина и рекомбинантного ТАП. После вы­писки больные, получавшие комбинированную терапию, значительно реже госпитализировались по поводу острого ИМ и НС, чем больные, леченные только гепарином (20 и 48% соответственно (Р<0,05)). Длительная инфузия тромболитического препарата, по мнению вышеуказанных ав­торов, может улучшить ближайший и отдаленный прогноз у больных НС. И все же, несмотря на это, по современ­ным представлениям, тромболитическую терапию нельзя считать ни эффективным, ни безопасным методом лече­ния НС [4]. Чтобы определить место тромболитических препаратов в лечении больных с НС, необходимо прове­дение крупных контролируемых исследований.

В крупных контролируемых исследованиях установ­лено, что общая частота случаев смерти и нефатального ИМ у больных НС уменьшается на 98% при лечении ге­парином ( непрерывная внутривенная инфузия) и на 71% при лечении аспирином (по 825 мг 2 раза в сутки) по сравнению с больными, не получавшими антитромботических препаратов [1, 38, 40]. Эффективность гепарина при НС, по данным исследования SESAIR, также несколь­ко выше, чем аспирина, что согласуется с данными Р. Theroux с соавт. Вместе с тем не обнаружено существен­ных различий в исходах НС в зависимости от способа введения гепарина [23, 28]. Это дает основание рекомен­довать подкожное введение гепарина как более простой и удобный для больного и врача способ лечения НС. Подкожное введение гепарина не требует катетеризации периферической или центральной вены и может продол­жаться более длительное время, чем инфузионная тера­пия.

Наиболее значительное снижение (на 72—87%) числа случаев смерти и нефатального ИМ отмечено в группе больных, получавших комбинированную терапию аспи­рином и гепарином [29].

В отличие от обычного гепарина низкомолекулярные гепарины в комбинации с аспирином более эффективны при НС [15]. Улиц, получавших низкомолекулярный ге­парин (надропарин) в комбинации с аспирином, не на­блюдалось случаев острого ИМ [23]. В то время как в группе больных, получавших только аспирин, частота развития острого ИМ составила 9,5%, у пациентов, кото­рым вводился обычный гепарин в комбинации с аспири­ном, — 6%.

В исследовании FRISC (1996) двойным слепым мето­дом в сравнении с плацебо оценивалась профилактичес­кая эффективность другого низкомолекулярного гепари­на — дальтепарина (фрагмина) у больных с НС. За пер­вые 6 дней наблюдения общая частота случаев смерти и развития острого ИМ в группе, получавшей дальтепарин, была достоверно (на 63%) ниже, чем в контрольной. У женщин дальтепарин оказался эффективнее, чем у муж­чин. Особенно эффективным было применение низко­молекулярного гепарина у больных с острой НС по клас­сификации Е. Braunwald [12].

Наши исследования (1997) показали высокую эффек­тивность комбинации аспирина и низкомолекулярного гепарина, выпускаемого фирмой "Knoll", — ревипарина (кливарина) при лечении больных НС в острой (48 ч) и подострой (2 нед.) фазах заболевания. По нашим дан­ным, ревипарин по сравнению с гепарином вдвое сни­жает число рефрактерных стенокардии и в 2,3 раза — слу­чаев с реактивацией болезни (обострение коронарного синдрома после отмены препарата) в раннем периоде (3 мес) наблюдения.

После стабилизации НС больные должны продолжать прием антитромботических препаратов не менее 6 мес. Из препаратов, пригодных для длительного приема внутрь и эффективных в качестве средств вторичной профилак­тики после НС, по результатам крупномасштабных кон­тролируемых исследований, оказались лишь аспирин и тиклопидин. По сравнению с плацебо и аспирин, и тик­лопидин в контролируемых исследованиях снижали об­щую частоту случаев смерти и нефатального инфаркта миокарда в среднем на 50—70% [1, 8]. Вопрос о мини­мальной эффективной дозе аспирина для профилакти­ческого применения после НС остался открытым. В на­стоящее время после НС авторитетные кардиологи реко­мендуют прием аспирина в дозе 160—325 мг 1 раз в день [4]. Препаратом второго ряда для профилактического применения после острой фазы НС является тиклопи­дин. Его назначают в дозе 250 мг 2 раза в день при нали­чии противопоказаний к применению или плохой пере­носимости аспирина.

Таким образом, на сегодняшний день антитромботическими препаратами первого ряда для лечения больных в острую и подострую фазы НС являются гепарин (как обыч­ный, так и низкомолекулярный), аспирин и их комбина­ции. Необходимо проведение дальнейших контролируемых исследований, чтобы определить место тромболитичес­ких препаратов, рекомбинантного гирудина, антагонистов рецепторов тромбоцитов к фибриногену (JPIIb/IIIa) в ле­чении больных НС.

Со списком литературы можно ознакомиться в бумажной версии журнала 

Медицинские новости. – 1998. – №6. – С. 12-18. 

Внимание! Статья адресована врачам-специалистам. Перепечатка данной статьи или её фрагментов в Интернете без гиперссылки на первоисточник рассматривается как нарушение авторских прав.