Атеросклероз, который является фундаментом эпидемии сердечно-сосудистых болезней и смертей, поражающей современное человечество, – основная цель многочисленных исследований последних десятилетий. Достаточно указать на три Нобелевские премии, которыми были удостоены эти фундаментальные исследования в 1985, 1988 и 1998 годах. Это ознаменовало прорыв в новую плоскость понимания патогенеза атеросклероза и лечебных воздействий в отношении данного заболевания.

Авторитет школы Н.Н. Аничкова надолго укрепил «инфильтративную» теорию, связав формирование атеросклероза с избытком холестерина в крови человека. Лишь в последние десятилетия выявлены интимные механизмы липидного обмена, нарушения рецепторного аппарата, изменения эндотелия, роль наследственного генетического фактора и воспалительного процесса.

Решающее наступление в области патогенетической терапии связано с созданием нового поколения лекарственных веществ – статинов. Именно это открытие, наряду с созданием антибиотиков, расценивают как «главный фармакологический прорыв ХХ века» (Паолетти).

Среди статинов следует упомянуть симвастатин (зокор), ловастатин (мевакор), правастатин, флювастатин, аторвастатин и др. Важно подчеркнуть, что именно изучение статинов открыло эпоху доказательной медицины, когда широкомасштабные многоцентровые исследования на основе двойного слепого опыта и рандомизации впервые убедительно доказали лечебный и профилактический эффект препаратов. Классическим образцом является программа 4S, когда в течение 6 лет изучалась эффективность применения симвастатина (зокора) у 4444 пациентов из скандинавских стран [14].

В настоящее время завершено крупнейшее в мире доказательное исследование эффекта симвастатина (зокора) «Heart Protection Study» (HPS), в котором с 1994 по 2000 г. участвовало более 20 тыс. добровольцев с высоким риском ИБС. Это исследование, на проведение которого в клиниках Великобритании было потрачено 32 млн долларов, привело к новым убедительным выводам, которые будут представлены далее.

Статины (ингибиторы 3-гидрокси-3-метилглутарил коэнзим А (ГИГКоА) редуктазы) – наиболее эффективный рычаг, влияющий на липидный обмен. Основной целью гиполипидемической терапии у больных ИБС считается снижение и поддержание холестерина липопротеинов низкой плотности (ЛПНП) на уровне ниже 100 мг/дл, а также снижение общего холестерина (ОХС).

В исследовании 4S было доказано, что при исходном уровне общего холестерина 213–310 мг/дл (5,5– 8,0 ммоль/л) и при приеме начальной дозы зокора 20 мг в сутки удается не только снизить уровень ОХС на 25%, ЛПНП на 35%, но и, что особенно важно, уменьшить коронарную смертность на 42% (Р<0,00001), а общую смертность на 30 %.

В то же время у многих исследователей возникло опасение, что применение статинов при нормальном или пониженном уровне холестерина может привести к негативным последствиям в виде несосудистых причин смерти, злокачественным опухолям или геморрагическим инсультам.

Эти опасения были развеяны акад. А.Н. Климовым, а также данными исследования 4S, в котором продемонстрировано снижение общей смертности у пациентов (n=1279) с исходно низким уровнем холестерина ЛПНП (< 4,5 ммоль/л). У больных, принимавших симвастатин, к концу периода наблюдения риск снизился на 30%, причем снижение уровня холестерина не приводило к появлению отдаленного риска [12]. Однако наиболее убедительное доказательство было получено в ноябре 2001 г. после завершения исследования HPS. Среди пациентов-добровольцев с высоким риском ИБС были больные с уровнем ОХС ниже 200 мг/дл (5 ммоль/л) и с уровнем ЛПНП менее 120 мг/дл (3 ммоль/л). Результаты не только показали отсутствие негативных последствий, подтвердили возможность существенно расширить показания, но и убедительно доказали реальное снижение (на 1/3) риска развития инфаркта миокарда и инсульта, снижение потребности в реваскуляризации или ампутации нижних конечностей у больных с окклюзией артерий.

В последние годы выяснилось, что эффект статинов выходит за рамки регуляции липидного обмена. Это неочевидное действие статинов получило название плейотропного эффекта, который интенсивно изучается в настоящее время. Поводом для исследований послужили факты выявления некоторых быстро наступающих эффектов, хотя гипохолестеринемический эффект достигается через 4–6 недель. Правда, имеются отдельные сообщения, что гипохолестеринемический эффект может выявиться уже через три дня [3].

Неожиданно быстро наступающий клинический эффект опережал чисто анатомическое действие по данным повторных ангиографий. Теперь доказано восстановление функционального состояния эндотелия, что приводит к улучшению эндотелийзависимой дилатации.

Надо учесть и доказанный в условиях экспериментов противовоспалительный эффект, снижение числа воспалительных клеток (макрофагов), что ведет к укреплению оболочки бляшки. Установлено также положительное влияние статинов на реологические и тромбообразующие свойства крови.

Весьма важно подчеркнуть положительное влияние статинов на дисфункцию эндотелия в первые две недели терапии, когда гиполипидемическое действие еще не проявилось. Интересно отметить, что благоприятные сдвиги в функции эндотелия, которые обычно определяются на плечевых артериях, тесно коррелируют с тяжестью этих изменений в коронарных и сонных артериях, особенно в левой передней нисходящей венечной артерии [16].

Именно выявление быстро наступающих плейотропных эффектов статинов и открыло в последние годы новую сферу для их клинического применения.

Острый коронарный синдром. Данный синдром, детально изучаемый в настоящее время, не является нозологической формой. Он сформирован как клиническое требование экстренной диагностики и агрессивной терапии и включает внезапную коронарную смерть, нестабильную стенокардию и острый инфаркт миокарда без подъема или с подъемом сегмента ST [1, 2]. В основе синдрома лежат нестабильность атеросклеротической бляшки, локальное истончение капсулы, назревающий ее разрыв. При этом наблюдается инфильтрация фиброзной капсулы макрофагами.

Прогноз при остром коронарном синдроме весьма серьезный. Так, риск смертельного исхода в течение месяца от начала острого коронарного синдрома составляет 2–5% [20].

Терапия острого коронарного синдрома имеет ряд особенностей. При подъеме сегмента ST оправдан тромболизис, а при отсутствии подъема в терапевтический арсенал включаются антиагреганты (аспирин, блокаторы гликопротеиновых рецепторов типа II b/IIIa – тирофибан и др.), антикоагулянты (нефракционированный и низкомолекулярные гепарины), а также бета-блокаторы, ингибиторы АПФ, пролонгированные нитраты. «Агрессивность» этой терапии объясняется не столько диапазоном применяемых средств, сколько тактикой их назначения, при которой дозирование каждого воздействия доводится до получения отчетливых положительных результатов [2].

В арсенал медикаментозных средств, применяемых при остром коронарном синдроме, в последние годы вошли статины, хотя этот аспект вначале не имел четкого обоснования, ибо доминирующий общеизвестный эффект статинов – снижение ОХС и ЛПНП – проявляется с достаточным отставанием. Выяснилось, что даже при исходном уровне холестерина 3,4–5,3 ммоль/л назначение статинов не только приводило к достоверному снижению этих показателей, что можно было ожидать, но и существенно улучшало динамику клинической картины. Этот эффект можно связать с улучшением функции эндотелия, а также с противовоспалительным и антитромботическим действием препаратов.

Эти данные, подтвержденные в условиях экспериментов видным американским кардиологом В.Фустером [9], были подкреплены результатами анализа одного шведского и двух немецких регистров. В последних [7, 13] изучены показатели 8000 больных, госпитализированных по поводу острого коронарного синдрома (1994–1998 гг.). За это время частота применения статинов существенно увеличилась – с 15% (1994 г.) до 76% (1998 г.), что сопровождалось снижением госпитальной летальности на 13% (Р<0,001). Таким образом, раннее применение статинов при остром коронарном синдроме оказалось весьма эффективным, хотя группы больных не были рандомизированы. Поэтому пришлось пересмотреть ранее введенные рекомендации, предписывающие назначение статинов через 3–6 мес после перенесенного острого инфаркта миокарда.

Весьма информативными оказались данные шведского регистра, сформированные по принципам доказательной медицины и охватывающие наблюдения за 19599 пациентами из 58 госпиталей Швеции [17]. Результаты этого исследования показали, что на 30-й, 60-й и 90-й дни заболевания и через год в группе больных, получавших статины, отмечено достоверное снижение смертности, а по всей группе риск смерти в течение года снизился на 57%.

Как показали и другие недавно закончившиеся исследования (MIRACL), раннее применение статинов при остром коронарном синдроме (в первые 96 ч) снижает вероятность прогрессирования ишемической болезни сердца [15]. Не дожидаясь завершения ряда ведущихся в настоящее время исследований, можно утверждать, что включение при остром коронарном синдроме в лечебный комплекс статинов (в первые сутки) дает несомненный благоприятный результат.

Острый инфаркт миокарда. Вопрос о назначении статинов в остром периоде инфаркта миокарда до недавнего времени считался дискуссионным, хотя появляются первые вполне определенные результаты. Так, в уже упоминавшемся шведском регистре интенсивной кардиологической терапии [17] изучены показатели лечебного эффекта статинов у пациентов, госпитализированных по поводу острого инфаркта миокарда. При этом были исключены больные старше 80 лет в связи с повышенной вероятностью наличия у них сопутствующих заболеваний. В исследуемой популяции статины получали 5544 пациента, без статинов лечение проводилось у 14536 человек. В течение года у обследованных больных изучена смертность. В группе получавших статины умерли 235 человек (4,2%), в группе без статинов – 1773 (12,2%). Это различие было высокодостоверным (Р<0,001). Снижение смертности в течение года было наиболее выраженным у людей в возрасте 60–69 лет и менее значительным в группе более молодых и более старых пациентов. Интересно отметить, что в группе леченных статинами было больше курильщиков, наблюдалась большая частота ранее перенесенных инфарктов, предшествующих АКШ или чрескожных баллонных ангиопластик.

В этом регистре нет сведений о том, какой именно статин назначался при выписке. Важно отметить, что в тех случаях, когда препараты назначались в стационаре, больные значительно чаще продолжали их прием в последующем. Все это приводило к существенному снижению смертности на протяжении года после выписки. В течение этого периода (точнее, спустя 6 месяцев) уменьшается активность воспалительных процессов, о чем свидетельствует снижение уровня С-реактивного белка, а также подтверждается обратное развитие бляшек и снижается частота тяжелых сердечно-сосудистых осложнений. Вероятно, это связано с ранним стабилизирующим действием статинов на атеросклеротические бляшки.

Предоперационная гиполипидемическая терапия. Если больным с сердечно-сосудистой патологией предстоят крупные оперативные вмешательства, в том числе операции на сердце, необходимо помнить, что в этой ситуации изменяется реакция тромбоцитов. Так, при использовании искусственного кровообращения снижается их количество [8], что связано с разведением крови, разрушением и агрегацией тромбоцитов, их дисфункцией. В последующем наблюдается  выраженное увеличение числа тромбоцитов и нарастание их агрессивности. Как выяснилось, у 20–30% пациентов возникает послеоперационный тромбоцитоз, когда число тромбоцитов превышает 400 тыс. в 1 мкл. Эти изменения сопровождаются поздними тромботическими осложнениями, к которым относятся ишемия и инфаркт миокарда, окклюзия венозных шунтов. Особенно повышается чувствительность к агрегации при повышенном содержании холестерина в мембране тромбоцитов, что наблюдается при гиперхолестеринемии.

В связи с этим было целесообразно изучить влияние предоперационного контроля уровня липидов на частоту тромботических осложнений и послеоперационного тромбоцитоза. Одно из таких исследований, проведенное в Швейцарии, призвано было выяснить роль предоперационной терапии симвастатином (зокором) [8]. В основной группе 40 больных в течение 4 недель перед операцией получали 20 мг симвастатина один раз в сутки. В контрольной группе (37 пациентов) не было предоперационной липидемической терапии. Результаты этого исследования оказались весьма убедительными. Так, послеоперационный тромбоцитоз в контрольной группе имел место у 81%, в основной – только у 3% пациентов (Р<0,001). Инфаркт миокарда позже 7-го дня после операции (окклюзия венозного трансплантата) в контрольной группе был отмечен в 14% случаев, в основной – в 0%. Транзиторная почечная недостаточность в контрольной группе наблюдалась у 22%, а в основной – только у 8% больных. При этом число анастомозов, продолжительность ишемии и экстракорпорального кровообращения не различались в основной и контрольной группах.

Таким образом, в этом исследовании отчетливо проявился антитромботический эффект симвастатина. Возможно, он не был связан с гиполипидемическим эффектом, так как наступал очень быстро. К тому же надо отметить, что только во время лечения симвастатином не наблюдалось значимого изменения числа тромбоцитов.

Применение статинов после операции аортокоронарного шунтирования. Вопрос о целесообразности постоперационного назначения статинов освещался в ряде исследований, в том числе PostCABG [18]. В этом исследовании после операции АКШ больным назначали статины (ловастатин) с целью агрессивного или умеренного снижения ХС ЛПНП и контролировали влияние лечения на атеросклероз венечных артерий или аортокоронарных шунтов. В группе с умеренным вмешательством доза ловастатина составляла 2,5–5 мг/сут, а достигнутый уровень ХС ЛНПН –   134–136 мг/дл. В группе с агрессивным вмешательством достигался уровень 93–96 мг/дл.

При повторном ангиографическом исследовании через 4,5 года выяснилось, что в группе агрессивного лечения число окклюзированных шунтов было на 40 %, а число вновь возникших окклюзий шунтов – на 52% меньше, чем в группе умеренного снижения ХС ЛПНП. На 39% снизилась необходимость в повторных операциях АКШ.

Вышеперечисленные показания для применения статинов в кардиологической и кардиохирургической практике не исчерпывают, однако, весь диапазон терапевтических возможностей этой группы препаратов. Так, в последние годы выяснилась целесообразность применения статинов при некоторых новых ишемических синдромах, например для фармакологической имитации адаптации к прерывистой ишемии (precon-ditioning) [11]. Недавно появились сведения о том, что статины могут снижать риск костных переломов, т.е. выступать в роли средства профилактики старческого остеопороза [19].

Наконец, опубликованы пока немногочисленные данные, свидетельствующие об эффекте статинов при профилактике и лечении болезни Альцгеймера. Было обнаружено, что у больных, принимающих статины, деменция встречается на 70% реже, чем у лиц, не принимающих эти препараты. Данный эффект не наблюдался при приеме других гиполипидемических препаратов [10]. Предполагается, что действие статинов на деменцию связано с улучшением микроциркуляции и кровоснабжения мозговой ткани при стимуляции синтеза окиси азота в сосудистом эндотелии. Эти данные недавно были подтверждены в журнале «Archives of Neurology» (2000; N 57), где продемонстрировано снижение риска болезни Альцгеймера на фоне приема статинов.

Все это позволило некоторым авторам прийти к несколько неожиданному выводу о том, что статины являются уникальным терапевтическим средством для пожилых пациентов, позволяющим существенно повысить их качество жизни [4, 5]. В последнее время появляются данные о положительном влиянии терапии статинами на половую функцию.

Спектр применения статинов представлен на рисунке. 

Мы вспомнили эту дискуссию после того, как получили новые данные о влиянии статинов на атеросклеротический процесс и на болезни пожилых людей. Интимный механизм этого терапевтического эффекта еще ждет своего объяснения в будущих исследованиях.

Литература 

1.     Грацианский Н.А. // Кардиология. — 1996. — № 11. — С. 4—16.

2.     Лечение острых коронарных синдромов. Острый коронарный синдром без стойкого подъема сегмента ST на ЭКГ: Рекомендации рабочей группы Европейского кардиологического общества. — М., 2001. — С. 28.

3.     Лякишев А.А. // Кардиология. — 2000. — № 11. — С. 3—6.

4.     Полонский В.М. // Фарматека. — 2000. — № 4. — С. 23— 24.

5.     Полонский В.М. // Фарматека. — 2001. — № 1. — С. 40—41.

6.     Чазов Е.И. // Терапевт. архив. — 1998. — № 9. — С. 9—16.

7.     Califf R. // XXII Annual Congress of the European Society of Cardiology. — Amsterdam, 2000.

8.     Christenson J. T. et al. // Eur. J. Cardiothorac. Surg. — 1999. — N 15. — Р. 394—400.

9.     Fuster V. // XXI congress of the European Society of Cardiology. —Barcelona. — 1999.

10.   Gottleib S. // Brit. Med. J. — 2000. — V. 321. — Р. 1241.

11.   Parrat J.R. // J. Mol. Cell Cardiol. — 1995. — V. 27. — P. 991—1000.

12.   Pedersen T.R., Olsson A.G., Faergeman O. et al. // Circulation. — 1998. — N 97: P.1453—1460.

13.   Pedersen T. // Clin. Ther. — 2000. — V. 22 (8). — P. 949—960.

14.   Randomised trial of cholesterol lowering in 4444 patients with coronary heart disease: the Scandinavian Simvastatin Survival Study (4S) // Lancet. — 1999. — V. 344. — P. 1383—1389.

15.   Schwartz G., Oliver M., Esekowitz M. // Amer. J. Cardiol. — 1998. — V. 81. — P. 578— 581.

16.   Sorensen K.E., Kristensen I.B., Celerrmajer D.S. // J. Amer. Coll. Cardiol. — 1996. — V. 27. — P. 383A.

17.   Stenestrand U., Wallntin L. // JAMA. — 2001. — V. 285 (4). — P. 430— 437.

18.   The Post Coronary Artery Bypass Graft Trial Investigators. The effect of aggressive Cowering of low-density lipoprotein cholesterol levels and low-dose anticoagulation on obstructive changes in saphenous-vein coronary-artery bypass grafts // N. Engl. J. Med. — 1997. — V. 336. — P.153—162.

19.   Wang P.S., Solomon D.H., Mogan J. // JAMA. — 2000. — V. 283. — P. 3211— 3216.

20.   White M. // Comprehensive Cardiovascular Medicine. — Philadelphia: Lippincott-Raven, 1998. — P. 395—423.