Аутоиммунная офтальмопатия (АИО) (синонимы: эндокринная офтальмопатия, офтальмопатия Грейвса, инфильтративная офтальмопатия, орбитопатия, отечный экзофтальм и т.д.) рассматривается в настоящее время как генетически детерминированное самостоятельное аутоиммунное заболевание. В течение многих лет считалось, что АИО связана с нарушением функции щитовидной железы, однако в последнее время доказана первоочередная роль значимых изменений в различных звеньях иммунной системы [11].

Аутоиммунная офтальмопатия может возникнуть в любом возрасте, но особенно часто — после 35 лет. Соотношение лиц мужского и женского пола с данной патологией составляет 2:1 [5]. У детей АИО развивается редко и протекает, как правило, в легкой форме [13]. Отмечены расовые различия в распространенности данной патологии: АИО чаще наблюдается среди европейцев [6].

Наиболее часто АИО диагностируется при диффузном токсическом зобе (ДТЗ) — в 80% случаев, реже при аутоиммунном тироидите — в 10%, у людей без признаков заболевания щитовидной железы (эутироидная болезнь Грейвса) — также в 10% случаев [8].

Факторы, инициирующие аутоиммунный процесс при АИО, до сих пор окончательно не выяснены. Обсуждается роль респираторно-вирусных инфекций, солей тяжелых металлов у лиц с генетическими особенностями иммунного ответа. АИО достоверно чаще ассоциируется с определенными антигенами системы HLA: HLA-B8, HLA-DR3, HLA-DR5 [9]. В качестве возможного этиологического фактора рассматривается ионизирующая радиация, которая приводит к высвобождению тироидных аутоантигенов с перекрестным реагированием и активизации Т-лимфоцитов [10]. Фактором, предрасполагающим к развитию АИО, является курение. Считается, что никотин влияет на периферические фенотипы Т-клеток и их функцию, повышает продукцию медиаторов острой фазы воспаления, факторов комплемента, IL-1; определенную роль в развитии АИО, возможно, играет сниженное парциальное давление кислорода в глазничной ткани, т.е. гипоксия стимулирует активность фибробластов [14].

Изучение АИО затруднено вследствие ограниченных возможностей получения ретробульбарных проб ткани для исследования, отсутствия экспериментальной модели на животных и влияния возможного сопутствующего аутоиммунного заболевания щитовидной железы, поэтому до сих пор причина этой формы патологии неясна.

В последние годы получила признание аутоиммунная теория патогенеза АИО как самостоятельного заболевания, развивающегося по общим законам аутоиммунного процесса, но имеющего свои особенности. В соответствии с этой теорией большое значение придается аномальной экспрессии антигенов гистосовместимости системы HLA на Т-лимфоцитах, поскольку эта экспрессия обусловливает предрасположенность к развитию аутоиммунной патологии [8].

Наличие наследственной предрасположенности и аномальной экспрессии антигенов гистосовместимости на Т-лимфоцитах приводит к тому, что Т-супрессоры не могут выполнять функцию контроля в отношении Т- хелперов. Последние при определенных условиях начинают воспринимать собственные клетки тканей орбиты как чужеродные и передают о них информацию на В- лимфоциты, которые продуцируют антитела (АТ) против собственных клеток. Эти АТ взаимодействуют с антигенными структурами мышц глаза, ретроорбитальной клетчатки, слезной железы. Поврежденные клетки поглощаются макрофагами. Те из них, которые несут на своей поверхности Ia-белок, презентируют поглощенный антиген Т-хелперам, остальные перерабатывают антиген и являются источниками медиаторов воспаления — кислых гидролаз, нейтральных протеаз, компонентов комплемента, фибронектина, а также факторов, стимулирующих миграцию фибробластов и их пролиферацию [8].

В последние годы аутоиммунная теория активно разрабатывается. Обнаружены участвующие в патогенезе АИО органоспецифические аутоантитела к тканям орбиты. Антитела к мембранным антигенам мышц глаз (АМАМГ) были выделены в 1980-х годах. Однако связь между этими АТ и классическими антитироидными АТ установить не удалось. Наличие АМАМГ определяет повреждение мышц глаз, не оказывая при этом влияния на мышцы скелетной мускулатуры. В настоящее время связь АИО с патологией щитовидной железы объясняется не столько значимостью комплексов, содержащих дериваты тиротропного гормона и антитела к тироглобулину, сколько наличием цитотоксических АТ, дающих перекрестную реакцию с поверхностным антигеном мышц глаз и клеток щитовидной железы [8]. В результате исследований было также обнаружено, что у больных с АИО на фоне ДТЗ и без нарушения функции щитовидной железы отмечается прямая зависимость между уровнем антител к рецептору тиротропного гормона (ТТГ) и тяжестью АИО. Пациенты с повышенным титром антител к рецептору ТТГ на фоне приема тиростатических препаратов имеют высокий риск рецидива после завершения консервативного лечения, кроме того, после оперативного лечения ДТЗ возможно ухудшение течения АИО и возрастает риск рецидива тиротоксикоза [4].

Единой классификации АИО нет, поскольку окончательно не установлены этиология и патогенез болезни. Из предложенных классификаций наиболее известны следующие.

В 1977 г. Американская тироидная ассоциация утвердила классификацию АИО, предложенную G.Werner. В ней выделены 6 классов, которые отражают возможные клинические проявления АИО. В по-следние годы пользуются модифицированной классификацией G.Werner (NOSPECS) с отражением степени выраженности проявлений АИО (0 — данный признак отсутствует, а — минимальные проявления, b — средние, с — выраженные). M.P.Mourits (1990) предложил дополнить классификацию NOSPECS данными о фазе заболевания (активная или неактивная), что важно для выбора терапии (цит. по [6]) (таблица, см. бумажную версию журнала).

А.Ф. Бровкина выделяет три формы АИО [2]:

1.Тиротоксический экзофтальм: незначительная истинная или ложная протрузия глазных яблок, ретракция верхнего века (симптом Кохера), отставание верхнего века при опускании глаз (симптом Грефе), тремор закрытых век (симптом Розенбаха), блеск глаз (симптом Краузе), недостаточность конвергенции (симптом Мебиуса), некоторое недоведение глазных яблок кнаружи.

2.Отечный экзофтальм: отек периорбитальных тканей выраженный (чаще двусторонний), резко обозначенные симптомы Грефе и Мебиуса, ограничение подвижности глазных яблок, диплопия. По мере прогрессирования процесса наступают полная офтальмоплегия, несмыкание глазных щелей, появляются хемоз конъюнктивы, изъязвление роговицы, на глазном дне наблюдаются застойные диски зрительных нервов, нарастание боли в орбите с последующей атрофией зрительного нерва, венозный стаз. С учетом морфологических изменений в орбитальной клетчатке выделяют три стадии отечного экзофтальма: клеточная инфильтрация, переход в фиброз, фиброз. Для количественных характеристик стадий процесса предложено определение клинического течения заболевания в баллах [12]. При этом учитывается вся совокупность симптомов, участвующих в формировании клинической картины заболевания. Выделено 14 классов, каждый из которых отражает субъективное или объективное состояние пациента. Внутри каждого класса балльная оценка позволяет исключить тот или иной симптом либо определить степень его выраженности. Суммируя баллы, можно количественно оценить тяжесть заболевания и, следовательно, перейти к объективному определению его стадии. При этом в начальной стадии общее количество баллов не превышает 6, в стадии субкомпенсации – 17, в стадии декомпенсации – более 17 ( может быть 23–29).

3. Эндокринная миопатия начинается со слабости чаще нижней и наружной прямых глазодвигательных мышц, что приводит к диплопии и ограничению отведения глаз кверху и кнаружи, развивается косоглазие, отклонение глазного яблока книзу. Глазодвигательные мышцы утолщаются и уплотняются, прогрессирует их коллагеновая дегенерация.

В. Баранов и В. Потин различают три степени АИО (цит. по [12]):

1.     Небольшой экзофтальм (15,9 ± 0,2 мм), припухлость век без изменений конъюнктивы и выраженных нарушений глазодвигательных функций.

2.     Умеренный экзофтальм (17,9 ± 0,2 мм), отек и инфильтрация век без изменений конъюнктивы, умеренное нарушение функции глазодвигательных нервов, диплопия, ощущение песка в глазах, слезоточивость, боли при движении глазных яблок.

3.     Выраженный экзофтальм (22,8 ± 0,2 мм), неполное закрытие глазной щели, резкое ограничение подвижности глазных яблок, стойкая выраженная диплопия, изъязвление роговицы, признаки атрофии зрительных нервов.

АИО характеризуется хроническим рецидивирующим течением, плохо поддается существующим методам терапии. Заболевание может осложняться кератитом, нейроретинопатией с атрофией зрительного нерва и значительным снижением зрения, развитием глаукомы. В связи с этим лечение АИО остается трудной задачей, требующей комплексного координированного взаимодействия эндокринологов и офтальмологов [13].

Выбор схемы лечения больных с АИО зависит от ряда факторов, таких как нарушение функциональной активности щитовидной железы, тяжесть АИО и выраженность симптомов воспаления, сочетание АИО с другой аутоиммунной патологией.

Единой схемы лечения АИО, оптимальной для всех случаев заболевания, нет. Можно выделить основные принципы лечения. В первую очередь это коррекция тироидного статуса. У больных с тиротоксикозом наблюдается более тяжелое течение АИО, чем у лиц в эутироидном состоянии. Достижение эутироидного состояния приводит к уменьшению офтальмологических проявлений у большинства больных, особенно при АИО с начальными проявлениями. Около 75% пациентов с начальными проявлениями АИО не требуют специального лечения органа зрения [13]. Необходимо поддерживать эутироидное состояние в течение всей болезни. Для достижения эутироза предпочтительно использовать среднетерапевтические дозы тиростатиков (30–40 мг/сут мерказолила) в качестве начальной терапии, чтобы избежать быстрой блокады синтеза тироидных гормонов, так как это может привести к прогрессированию АИО. По достижении эутироза к лечению присоединяют L- тироксин в небольшой дозе (25–75 мкг/сут).

По данным ряда авторов, сочетанное лечение ДТЗ тиростатиками и тироидными гормонами уменьшает как частоту рецидивов тиротоксикоза, так и декомпенсацию АИО [13].

Клиническая практика показывает, что в некоторых случаях офтальмопатия развивается или усиленно прогрессирует после проведения радиойодтерапии, поэтому при сочетании диффузного токсического зоба с АИО некоторые авторы не рекомендуют прибегать к радиойодтерапии [1].

Исследование, проведенное в Швеции L. Tallstedt et al. и посвященное оценке различных методов лечения тиротоксикоза на фоне ДТЗ у пациентов с легкой степенью офтальмопатии или отсутствием АИО, показало, что частота развития или усугубления офтальмопатии была схожей в группе, принимающей медикаментозное лечение, и в группе, получившей хирургическое лечение (12,3% и 14,1% соответственно), но значительно выше (33,3%) в группе пациентов, получивших радиойодтерапию. При этом риск развития или усугубления офтальмопатии увеличивался при высокой концентрации в плазме Тз до начала лечения (рисунок, см. бумажную версию журнала) [20].

Для лечения АИО используются медикаментозные, лучевые, хирургические и комбинированные методы.

В медикаментозном лечении выделяют патогенетическое и симптоматическое направления.

В качестве симптоматической терапии в стадии субкомпенсации для предотвращения развития кератита используют «искусственные слезы» и разнообразные глазные капли, гели, обладающие протективным действием.

У больных с незначительными проявлениями АИО (слезотечение, фотофобия, ощущение инородного тела) показана местная терапия глюкокортикоидами. Используют 0,5% суспензию гидрокортизона, 0,1% раствор дексаметазона.

Патогенетическое медикаментозное лечение АИО показано только в активной фазе (больные предъявляют жалобы на слезотечение, светобоязнь, чувство песка в глазах, боли в глазных яблоках, ощущение распирания, увеличение выстояния глазных яблок, инъецированность конъюнктивы, головные боли, припухлость век).

Исходя из современных представлений о патогенезе АИО с целью воздействия на иммунный воспалительный процесс в тканях орбиты используют средства, обладающие иммуносупрессивным эффектом.

Показания для проведения специальной противовоспалительной и иммуносупрессивной терапии [16]:

1)     прогрессирующий экзофтальм с симптомами воспаления;

2)     выраженный периорбитальный отек в сочетании с хемозом, сосудистым застоем, ретракцией век и экзофтальмом;

3)     рецидив офтальмопатии;

4)     умеренная компрессионная нейропатия зрительного нерва.

В качестве препаратов первой линии при АИО используют глюкокортикоиды, учитывая их широкий спектр действия на иммунную систему и выраженный противовоспалительный эффект.

Так как заболевание имеет волнообразное течение (активная фаза сменяется стабилизацией процесса, ремиссией), в стадии активного воспаления глюкокортикоиды способствуют выздоровлению или ускорению наступления ремиссии заболевания. Риск развития побочных эффектов при назначении глюкокортикоидов в фазе стабилизации процесса выше ожидаемой эффективности лечения, поэтому пациенты в активной фазе болезни должны вначале получать иммуносупрессивную терапию, тогда как пациенты в неактивной фазе болезни должны сначала подвергнуться восстановительной хирургии (орбитальная декомпрессия, коррекция глазных мышц и хирургия век в нужном порядке) [20].

Из всего спектра глюкокортикоидов наиболее часто применяется преднизолон, но в последнее время большой популярностью пользуется метилпреднизолон, так как он в 1,25 раза активнее преднизолона, характеризуется достаточно медленной абсорбцией, большей проникающей способностью, минимальной минералокортикоидной активностью, а биологический период полувыведения равен 12–36 ч. Следует подчеркнуть, что у метилпреднизолона индекс терапевтической безопасности составляет 1,6, а у преднизолона – 1,4. Индекс безопасности рассчитывают как соотношение дозы, вызывающей кушингоидный синдром (в мг), и дозы, обладающей противовоспалительным действием (в мг). Именно поэтому метилпреднизолон начали использовать в качестве составляющего агента при пульс-терапии в случае отсутствия положительного эффекта при назначении классических доз кортикостероидов.

Существуют различные схемы лечения, которые используются в зависимости от степени выраженности АИО, ранее проводимого лечения и наличия сопутствующей патологии.

В качестве инициальной схемы назначают преднизолон или метилпреднизолон per os в дозе 1,0–1,5 мг/кг массы тела по альтернирующей схеме через день в течение 4–6–8 недель с последующим уменьшением дозы наполовину каждые 2–3 недели и полной отменой препарата. При необходимости схему можно продолжить. Рекомендуется принимать препарат в первой половине дня в один или два приема. ( Пример использования данной схемы для пациента с массой тела » 70 кг: медрол 64 мг через день – 4 нед.; 32 мг – 2 нед.; 16 мг – 2 нед.; 8 мг – 2 нед. с последующей отменой.)

Использование альтернирующей схемы приема глюкокортикоидов снижает вероятность развития их побочных эффектов.

В случае неэффективности проводимого лечения целесообразно проведение пульс-терапии, методика которой принципиально не отличается от известной методики, используемой в ревматологии. Сущность классического метода заключается во введении метилпреднизолона в дозе 1000 мг в/в капельно в 250 мл физиологического раствора или 5% растворе глюкозы в течение 40–60 мин три дня подряд. Для предупреждения гиперкоагуляционного синдрома целесообразно одновременно вводить в/в капельно по 5000 ед. гепарина ежедневно.

За столь короткий промежуток времени (3 сут) не наблюдается органического угнетения функции коры надпочечников. Как правило, через 1– 2 недели после проведения пульс-терапии функция системы гипофиз – надпочечники восстанавливается, а клинический эффект лечения сохраняется от 4 до 12 недель и более [15].

Затем дозу уменьшают до 500 мг, 250 мг и 125 мг, и внутривенное введение осуществляют 1 раз в неделю. Подобная схема позволяет подавить воспалительный процесс в орбите в самые короткие сроки, а последующая поддерживающая и постепенно снижающаяся на протяжении 8–9 недель доза препарата закрепляет полученный терапевтический эффект. Данная схема рекомендуется при быстро прогрессирующих тяжелых формах АИО. Лучшим препаратом для пульс-терапии кортикостероидами на сегодняшний день является солу-медрол (метилпреднизолона натрия сукцинат), который хорошо растворяется, быстро метаболизируется в организме и вызывает наименьшее число осложнений. Противопоказания к проведению пульс-терапии: неконтролируемое повышение артериального давления, язвенная болезнь желудка или двенадцатиперстной кишки, наличие интеркуррентной инфекции, беременность. При проведении пульс-терапии солу-медролом побочные реакции встречаются крайне редко. Обычно это гиперемия и небольшая отечность лица, сердцебиение, головные боли [15]. Несмотря на то что побочные реакции при проведении пульс-терапии встречаются крайне редко, у пациентов необходимо контролировать объективный статус (общее состояние, артериальное давление, частоту сердечных сокращений) и коагулограмму.

Существуют и другие модификации пульс-терапии глюкокортикоидами:

·               300—500 мг/сут преднизолона внутривенно капельно 3 дня подряд еженедельно в сочетании с приемом различных доз препарата per os [13];

·               15 мг/кг метилпреднизолона в течение 4 циклов (каждый цикл — 2 внутривенные инфузии через день с интервалом 2 недели), затем 7,5 мг/кг в течение 4 циклов [20].

Возможно сочетание назначения глюкокортикоидов с проведением плазмафереза или облучением орбит, например сочетание нескольких сеансов плазмафереза, при котором проводится избирательное удаление плазмы из организма с последующим замещением ее свежезамороженной донорской плазмой, что позволяет провести коррекцию иммунологического статуса посредством механического удаления из кровотока антител, иммунных комплексов, а также иммуногенных плазменных белков и медиаторов воспаления, с назначением глюкокортикоидов per os в дозе 1,0—1,5 мг/кг массы по альтернирующей схеме.

При выраженных проявлениях АИО возможно сочетание приема глюкокортикоидов с облучением орбит (начальная доза глюкокортикоидов 40— 50 мг/сут в сочетании с лучевой терапией орбит с двух полей в суммарной дозе 16 Гр), так как глазные симптомы при комбинированном лечении исчезают быстрее, чем при монотерапии преднизолоном [14].

Клиническая компенсация на фоне лечения глюкокортикоидами не сопровождается стойкой нормализацией иммунных нарушений, поскольку эти препараты оказывают действие и на Т-супрессоры, и на Т-хелперы, не изменяя их соотношения. В связи с этим при снижении дозы препарата или его отмене могут возникать рецидивы заболевания, хотя терапия глюкокортикоидами выполнялась в оптимальных дозах, а снижение дозы препарата и его отмену проводили по всем правилам.

Относительными противопоказаниями к применению глюкокортикоидов являются язвенная болезнь, панкреатит, артериальная гипертензия, остеопороз, варикозное расширение вен, сахарный диабет, онкологические и психические заболевания.

Необходимо подчеркнуть, что введение глюкокортикоидов ретробульбарно нецелесообразно, так как доза препарата недостаточна для оказания системного действия, а риск рецидива при таком введении значительно выше. Кроме того, это приводит к образованию рубцовой ткани в ретробульбарной области, затрудняющей отток крови и лимфы [12].

Альтернативный метод лечения АИО — использование цитостатиков, применение которых основано на влиянии иммунитета на клеточное звено [17]. Наиболее часто назначают циклоспорин А в дозе 10 мг/сут в течение 6 мес. Однако данная группа препаратов вызывает больше побочных эффектов, чем имеет убедительных доказательств их эффективности. Предпочтительнее использовать цитостатики в комбинации с другими методами лечения (например, в сочетании с малыми дозами глюкокортикоидов и радиоактивным облучением орбит) [3].

В качестве патогенетической терапии при АИО возможно внутривенное введение больших доз иммуноглобулина (например, гамма-глобулин в дозе 400 мг на 1 кг массы тела в течение 5 дней, цикл лечения можно повторить 3—5 раз с 3-недельным интервалом). Большие дозы иммуноглобулина тормозят иммунное воспаление в тканях орбит [13].

Результаты последних исследований показывают эффективность октреотида (длительно действующего производного соматостатина) в лечении АИО. Исследователи считают, что октреотид ингибирует локальный синтез инсулиноподобного фактора роста (IGF-1) и гликозаминогликанов [18].

Лучевая терапия(дистанционное облучение орбит)показана при тяжелом течении и быстром прогрессировании процесса, а также в острой фазе АИО, после достижения эутироидного состояния. Облучение орбит используют как метод местной иммуносупрессии, направленной на иммунокомпетентные клетки в орбите, что приводит к их гибели и предупреждает аутоиммунные реакции. Облучение орбит оказывает также противовоспалительное действие за счет снижения выработки фибробластами гликозаминогликанов, что способствует уменьшению отека и активизирует процесс коллагенообразования [8].

Облучение орбит рекомендуется проводить на ранних стадиях офтальмопатии. Данный метод неэффективен в стадии фиброза — при отсутствии активности процесса и его длительности (клиническим ориентиром может служить появление диплопии, так как выраженные нарушения движения глазного яблока происходят вследствие фиброза глазодвигательных мышц; в данном случае наиболее эффективный метод лечения — корригирующие операции на мышцах орбиты).

Планирование лучевой терапии и анализ дозного распределения для каждого пациента проводится с помощью компьютерной томографии орбит. Рекомендуется облучать орбиты с двух полей с общей дозой 2000 рад (20 Гр) в виде 10 сеансов в течение двух недель.

Ингибирующим действием обладают только большие дозы облучения — 2000 рад. Меньшие дозы подавляют активность Т-лимфоцитов супрессоров (ответственных за торможение синтеза АТ) и не сопровождаются терапевтическим эффектом. Наилучшие результаты получены при сочетании иммуносупрессивной терапии глюкокортикоидами с рентгенотерапией [7].

При неэффективности консервативных методов лечения и прогрессировании процесса, на стадии фиброза проводится хирургическое лечение.

Выделяют три категории хирургических вмешательств [10]:

1)     операции на веках в связи с поражениями роговицы и/или ретракцией век;

2)     корригирующие операции на глазодвигательных мышцах, к которым прибегают при наличии диплопии и, как ее следствие, косоглазия, псевдоретракции верхнего века, поражениях роговицы, не обусловленных протрузией глазного яблока;

3)     хирургическая декомпрессия орбит.

Экстренное хирургическое вмешательство при АИО выполняется в случае прогрессирующей нейропатии зрительного нерва, не поддающейся медикаментозному лечению. Во всех остальных ситуациях корригирующие хирургические вмешательства следует отложить до ликвидации активности процесса.

Существуют определенные показания для декомпрессии орбит [16]:

а) подтвержденная КТ или ЯМР компрессионная нейропатия зрительного нерва, сопровождающаяся внезапным сильным снижением зрения;

б) сохраняющаяся после медикаментозного и лучевого лечения компрессионная нейропатия зрительного нерва;

в) угроза подвывиха из орбиты глазного яблока или значительное повреждение роговицы вследствие чрезвычайно выраженного экзофтальма.

В последнее время проводят операции из косметических соображений с целью коррекции экзофтальма и косоглазия, развивающихся в результате фиброза глазодвигательных мышц.

Несмотря на большое количество методов терапии аутоиммунной офтальмопатии, результаты не всегда бывают положительными, что диктует необходимость индивидуального подхода в каждом конкретном случае, совершенствования традиционных и поиска новых методов в лечении АИО.

Литература 

1.     Балаболкин М.И. // Эндокринология. — М., 1998. — С. 276—287.

2.     Бровкина А.Ф. Болезни орбиты. — М., 1993.

3.     Бурса Т.Р. // Пробл. эндокринологии. — 1998. — Т. 44, № 5. — С. 47—54.

4.     Герасимов Г.А., Петунина Н.А., Павлова Т.Л., Трухина Л.В. // Пробл. эндокринологии. — 2001. — Т. 47, № 4. — С. 38—40.

5.     Данилова Л.И., Бирич Т.А. // Мед. новости. — 1995. — № 5. — С. 8—19. 

6.     Данилова Л.И., Холодова Е.А., Бирич Т.А. Современные вопросы диагностики и лечения аутоиммунной офтальмопатии у больных с заболеваниями щитовидной железы: Метод. рекомендации. — Мн., 1996.

7.     Зефирова Г.С. // Заболевания щитовидной железы. — М., 1999. — С. 36—52.

8.     Мазуров В.И., Святова Л.Е., Климко Н.Н. // Междунар. мед. обзоры. — 1993. — Т.1, № 3. — С. 143—148.

9.     Окороков А.Н. // Диагностика болезней внутренних органов. — Витебск, 1998. — С. 403—410.

10.   Павлова Т.Л. //Вестн. офтальмологии. — 1999. — № 6. — С. 43—46.

11.   Павлова Т.Л., Герасимов Г.А., Котова Г.А., Дедов И.И. // Пробл. эндокринологии. — 2000. — Т. 46, № 1. — С. 9—12.

12.   Павлова Т.Л., Котова Г.А., Герасимов Г.А. // Пробл. эндокринологии. — 1998. — Т. 44, № 2. — С. 22—27.

13.Родионова Т.И. // Рус. мед. журнал. — 1999. — Т. 7, № 1.

14. Родионова Т.И. // Пробл. эндокринологии. — 1997. — № 6. — С. 46—50.

15. Сорока Н.Ф. // Рецепт. — 1998. — № 5. — С. 18—22.

16. Devron H.C. // Med. Clin.North Amer. — 1991. — V. 75. — P. 97—119.

17. Kahaly G., Lieb W., Muller-Forell W. et al. // Acta Endocrinol. — 1990. — V. 38. — P.13—21.

18. Pichler R., Maschek W., Holzinger C. //Acta Med. Austr. — 2001. — J. 28, H. 4.

19. Tallstedt L., Lundell G., Torring I. et al. // New Engl. Med. — 1992. — V. 7. — P. 1733—1738.

20. Wilmar M. Wiersinga, Prummel M. F. // Endocrinol. and Мetab. Clin. of North Amer. — 2000. — V. 29, N 2. — P. 297—319.