Число больных острым панкреатитом неуклонно растет и, по разным данным, составляет 200—800 на 1 млн. населения в год [41, 46]. О высоких цифрах заболеваемости сообщают как отечественные, так и зарубежные авторы (таблица, см. бумажную версию журнала).

В Швеции, например, по данным S. Appelros и A. Borgstrоm [10], частота первичных приступов острого панкреатита составляет 23,4 на 100000 населения, а с учетом рецидивов заболевания этот показатель увеличивается до 38,2. В Финляндии частота острого панкреатита возросла за 1970—1989 гг. на 50% [27].

Рост числа случаев острого панкреатита обусловлен увеличением заболеваемости желчнокаменной болезнью и хроническим алкоголизмом как основными этиологическими факторами острого панкреатита, а также существенным улучшением качества диагностики [41].

У 15—20% пациентов с острым панкреатитом заболевание носит деструктивный характер [5]. Именно увеличение деструктивных форм заболевания влечет за собой неуклонный ежегодный рост показателя летальности от острого панкреатита. Отчасти это обусловлено традиционными представлениями о патогенезе деструктивного воспаления и септических процессов [2, 3, 31].

Какие же факторы являются определяющими в возникновении летального исхода у больного с деструктивным панкреатитом?

По мнению ряда исследователей [3, 9, 33], «ранние токсемические» и «поздние септические» его проявления сопровождаются полиорганной недостаточностью и являются основной причиной фатальных осложнений у этой категории больных. Так, по данным авторов работы [34], полиорганная недостаточность встречается у 80% больных острым панкреатитом, а по мнению авторов работы [37] — у каждого четвертого пациента с этим заболеванием. Значительная часть больных — от 22% [1] до 50% [18, 32] — умирает в первую неделю заболевания, обусловливая первый пик летальности от острого панкреатита [1, 42]. Основными причинами смерти в поздние сроки болезни являются септическая полиорганная недостаточность и инфекционно-токсический шок вследствие разнообразных постнекротических осложнений. Следует отметить, что инфекция — крайне неблагоприятный фактор в исходе панкреонекроза. Она обусловливает увеличение летальности с 49% при стерильном некрозе до 64% при инфицированном [5]. В то же время инфекция не является единственным фактором неблагоприятного прогноза заболевания.

В развитии полиорганной недостаточности, наблюдающейся как при стерильном, так и при инфицированном некрозе, большое значение придается синдрому системной воспалительной реакции (ССВР), в основе которой лежат эффекты ряда биологически активных веществ, вырабатываемых иммунокомпетентными клетками в ответ на абактериальную деструкцию или развитие инфекции в очагах некроза с последующим формированием органных повреждений. Таким образом, и абактериальная деструкция поджелудочной железы, и панкреатическая инфекция могут быть причинами возможного летального исхода при остром панкреатите. При этом непосредственным фактором является системная продукция целого ряда провоспалительных цитокинов, которые, будучи медиаторами воспаления, способствуют повреждению органов и тканей [15]. Именно эта способность прогрессировать из локального заболевания в системное выделяет острый панкреатит в ряду других острых заболеваний органов брюшной полости и объясняет высокую летальность при деструктивных его формах [12].

В развитии ССВР большое значение придают фактору агрегации тромбоцитов, TNF-α, интерлейкинам (IL-1β, 6, 8), тромбоксану А₂, лейкотриенам. Некроз поджелудочной железы и инфекционная токсемия способны индуцировать синтез и секрецию провоспалительных цитокинов, инициируя начало ССВР [43, 44]. Для того чтобы избежать избыточных проявлений этого синдрома, в организме включаются механизмы негативного контроля, связанные с продукцией противовоспалительных цитокинов (IL-4, 10, 13) [49] и растворимых ингибиторов провоспалительных цитокинов (растворимые рецепторы TNF-α, рецепторный антагонист IL-1 и др.). Развивается синдром компенсаторного противовоспалительного ответа [14]. Очевидно, подавление системной продукции провоспалительных цитокинов и восстановление баланса между двумя оппозитными группами является реальной предпосылкой снижения летальности как в периоде панкреатической токсемии, так и в позднем периоде (от инфекционных осложнений). Таким образом, управление цитокиновым балансом может рассматриваться в настоящее время как новая возможность терапии панкреонекроза и его гнойно-септических осложнений.

На сегодняшний день имеется ряд экспериментальных работ, в которых продемонстрированы положительные эффекты цитокиновой блокады при деструктивных формах панкреатита [39], а также опыт применения антицитокиновых препаратов в клинике [28]. Так, блокада TNF-α анти-TNF антителами [23, 26] или растворимыми рецепторами TNF [36] вызывает снижение тяжести и летальности от экспериментального панкреатита, а также выраженности местных изменений в поджелудочной железе (отек, некроз, воспаление). Аналогичные эффекты влечет за собой блокада IL-1 его рекомбинантным рецепторным антагонистом [35, 45]. По данным работы [40], блокада другого провоспалительного цитокина — IL-8 — антителами WS-4 сопровождается снижением летальности и предотвращает повреждение легких при экспериментальном панкреатите. В то же время результаты клинического применения антицитокиновых препаратов в клинике остаются пока неудовлетворительными, поскольку хотя и сопровождаются снижением уровня некоторых провоспалительных цитокинов, в частности IL-8, при использовании лексипафанта, однако не приводят к уменьшению частоты полиорганной недостаточности и летальности при остром панкреатите [28]. Описаны и другие варианты антицитокиновой стратегии, в частности, посттранскрипционная генная блокада IL-1β [38]. Широкие перспективы открывает использование некоторых противовоспалительных цитокинов, например IL-10 [47] и IL-2 [6], как функциональных антагонистов провоспалительных цитокинов; применение рекомбинантного IL-2 в клинике показало его высокую эффективность [8].

Учитывая, что выброс большинства провоспалительных цитокинов стимулируется липополисахаридами бактерий, а также однонаправленную динамику патологического процесса при панкреонекрозе — от абактериального до инфицированного, важным направлением профилактики развития ССВР, а следовательно, снижения летальности при остром панкреатите является антибактериальная терапия и профилактика панкреатической инфекции.

Панкреатическая инфекция развивается вследствие вторичного инфицирования некротических участков поджелудочной железы и забрюшинной клетчатки [7] как результат транслокации бактерий через здоровую слизистую желудочно-кишечного тракта в кровь и ткани внутренней среды организма человека [21, 41]. При этом наблюдается прямая зависимость между масштабом панкреонекроза, его инфицированием, сроками заболевания, тяжестью состояния больного и исходом заболевания [4, 5, 9, 20, 24]. Связь между объемом панкреонекроза и инфекцией отмечается в работах [9, 13]. Так, по мере увеличения объема поражения ткани железы с 30 до 50% частота инфекционных осложнений возрастает с 29 до 71% [13]. Поскольку доля инфекционных осложнений в структуре общей летальности составляет 80% [48], понятно, что рациональная антибиотикотерапия и профилактика панкреатической инфекции могли бы существенно повлиять на показатели смертности при данном заболевании.

По мнению многих авторов, для антибактериальной терапии и профилактики панкреонекроза препаратами выбора являются карбапенемы (имипенем, меронем) [25, 46], фторхинолоны (ципрофлоксацин, пефлоксацин, офлоксацин) и цефалоспорины 3—4 поколений [5, 46]. Высокий риск инфицирования при панкреонекрозе заставляет рассматривать антибиотики резерва группы карбапенемов в качестве препаратов выбора у больных с деструктивным панкреатитом, поскольку комбинация аминогликозидов с полусинтетическими пенициллинами и цефалоспоринами 3—4 поколений не всегда дает положительный эффект. Важной составляющей успеха является способность антибиотиков проникать в ткани поджелудочной железы через гематопанкреатический барьер [48], что лучше всего выражено именно у антибиотиков группы карбапенемов. Продолжительность терапии карбапенемами определяется как длительностью хирургического лечения, так и полным регрессом симптомов системной воспалительной реакции [19, 25]. И хотя такой подход значительно увеличивает стоимость лечения, фактор эффективности должен доминировать над фактором стоимости антибактериального препарата [46, 48].

Таким образом, развитие воспалительного и септического процесса при панкреонекрозе носит фазовый характер, зависящий от масштабов некроза поджелудочной железы и забрюшинной клетчатки. Рациональная антибактериальная терапия и профилактика, а также разработка различных вариантов терапии системной воспалительной реакции открывают реальные возможности для улучшения результатов лечения деструктивных форм острого панкреатита.

Литература 

1.         Вашетко Р.В., Толстой А.Д., Курыгин А.А. и др. Острый панкреатит и травмы поджелудочной железы. — СПб.: Питер, 2000.—309 с.

2.         Рябов В.И., Ноздрачев В.И. // Вестн. хирургии. — 1980. — Т.125, № 11. — С. 40—44.

3.         Савельев В.С., Буянов В.М., Огнев В.Ю. Острый панкреатит. — М.: Медицина, 1983. — 240 с.

4.         Савельев В.С., Филимонов В.И., Бурневич С.З., Соболев П.А. // Анналы хирургич. гепатологии. — 1998. — № 1. — С.34—39.

5.         Савельев В.С., Гельфанд Б.Р., Гологорский В.А. и др. // Анестезиология и реаниматология. — 1999. — № 6. — С.28—33.

6.         Толстой А.Д., Андреев М.И., Супоташвили С.Г. и др. Лечение перипанкреатического инфильтрата при остром деструктивном панкреатите: Пособие для врачей. — СПб., 2001. — 32с.

7.         Толстой А.Д., Колупаев И.О. // Вестн. хирургии. — 1996. — Т. 155, № 6. — С.34—38.

8.         Толстой А.Д., Андреев М.А., Гольцов В.Р. и др. // Тез. докл. VI Рос. национ. конгр. «Человек и лекарство». — М., 1999.— С.245.

9.         Филин В.И., Костюченко А.Л. Неотложная панкреатология. — СПб.: Питер, 1994. — 416 с.

10.       Appelros S., Borgstrom A. // Brit. J. Surg. — 1999. — V. 86. — P.465—470.

11.       Assmus C., Petersen M., Gottesleben F. et al. // Digestion. — 1996. — V.57. — P. 217.

12.       Banks P. // Pancreas. — 1991. — V. 6. — Р.7—12.

13.       Banks P.A. // Hepatogastroenterology. — 1991. — V.38. — Р.116—118.

14.       Bаue A.E. // Arch. Surg. — 1992. — V. 127. — P.1451—1462.

15.       Beger H.G., Rau B., Mayer J., Pralle U. // World J.Surg. — 1997. — V.21, N 3. — P.130—135.

16.       Bone R.C. // Crit. Care Med. — 1996. — V. 24. — P. 1125—1129.

17.       Corfield A.P., Cooper M.J., Williamson R.C.N. // Gut. — 1985. —V. 26. — P.724—729.

18.       Deitch E. // Ann. Surg. — 1992. — V.216. — P. 117—134.

19.       Delcenserie R., Yzet T., Ducroix J.P. // Pancreas. — 1996. — V.13, N 2. — P.198—201.

20.       Di-Carlo L., Zerbi A. // Chir. Ital. — 1995. — V. 47, N 2. — P.1—8.

21.       Gianotti L., Braga M., Alexander J.W. // Chir. Ital. — 1995. — V. 47, N 2. — P. 14—24.

22.       Giggs J., Bourke J., Kaschinski B. // Soc. Sci.Med. — 1988. — V. 26. — P.79—89.

23.       Greеwal H.P., Mohey el Din A., Gaber L. et al. //Amer. J. Surg. — 1994. — V. 167. — P.214—219.

24.       Hoffman R., Waldner H., Arbogast S., Messucer K. // Res. Exp. Med. — 1995. — V. 195, N 3. — P. 125—144.

25.       Ho H.S., Frey C.F. // Arch. Surg. — 1997. — V. 132. — P. 487—493.

26.       Hughes C.B., Grewal H.P., Gaber L.W. et al. // Amer. J. Surg. — 1996. — V. 62. — P. 8—13.

27.       Jaakola M., Nordback J. // Gut. — 1993. — V. 34. — P. 1255—1260.

28.       Johnson C.D., Kingsnorth A.N., Imrie C.W. et al. // Gut. — 2001. — V. 48, N 1. — P.62—69.

29.       Kemppainen E., Sainio V., Haapiainen R. et al. // Brit. J. Surg. — 1996. — V. 83. — P. 924—929.

30.       Lankish P. // Acute pancreatitis, novel conception biology and treatment. — Berlin;Vienna: Blackwell Wissenschafts-Verlag, 1999. — P.145—153.

31.       Lumsden A., Bredley E.L. // Surg. Gynec. Obstet. — 1990. — V. 170, N 5. — P. 459—467.

32.       Nathens A., Marshall J. // World J.Surg. — 1996. — V. 20. — P. 386—391.

33.       Neoptolemos J.P., Raraty M., Finch M., Sutton R. // Gut. — 1998. — V. 42. — P. 886—891.

34.       Nordback J., Paajanen H., Send J. // Eur.J.Surg. — 1997. — V. 163, N 5. — P. 357—364.

35.       Norman J.G., Franz M., Messina J. et al. // Surgery. — 1995. — V. 117. —P. 648—655.

36.       Norman J.G., Franz M., Fink G. // Surgery. — 1996. — V. 120. — P. 515—521.

37.       Norman J., Fink J., Denham W. et al. // Dig. Dis. Sci. — 1997. — V. 42. — P. 1783—1788.

38.       Norman J., Yang J., Fink G. et al. // J. Interfer. Cytokine Res. — 1997. — V. 17. — P.113—118.

39.       Norman J. // Amer. J. Surg. — 1998. — V. 175, N 1. — P. 76—83.

40.       Osman M.O., Kristensen J.U., Jacobsen N.O. et al. // Gut. — 1998. — V. 43, N 2. — P. 232—239.

41.       Pancreatic Diseases.— Springer, 1999. — P.1—253.

42.       Renner J.G., Savage W.T., Pantoga J.L., Renner V.J. // Dig. Dis. Sci. — 1995. — V. 30. — P. 1005—1018.

43.       Roumen R.M.H., Redl H., Schlag G. et al. // Crit. Care Med. — 1995. — V. 25, N 3. — P. 474—480.

44.       Simbirtsev A.S., Prokopieva E.D., Ivanova E.A. et al. // Eur. Cytokine Netw. — 1992. — V. 4. — P. 421—428.

45.       Tanaka N., Murota A., Uda K. et al. // Crit. Care Med. — 1995. — V. 23, N 5. — P. 901—908.

46.       United Kingdom Guidelines for the management of acute pancreatitis // Gut. — 1998. — V. 42 (Suppl.2). — P.S1—S13.

47.       Van Laethem J.L., Marchаnt A., Delvaux A. et al. // Gastroenterology. — 1995. — V. 108. — P. 1917—1922.

48.       Wyncoll D.L. // Intens. Care Med. — 1999. — V. 25, N 2. — P. 146—156.

49.       Zurawski G., Vries J.-E. // Ibid. — 1994. — V. 15. — P. 19—26.