• Поиск:

издатель: ЮпокомИнфоМед

С.Л. Кабак, Ю.С. Кабак

Медиаторы локальной резорбции костной ткани при хроническом апикальном (верхушечном) периодонтите

Белорусский государственный медицинский университет

Апикальный (верхушечный) периодонтит воспалительный процесс, который развивается вокруг верхушки корня зуба как осложнение кариеса и пульпита. Исходом хронического течения болезни является разрушение костной ткани. Очаг деструкции выявляется на рентгеновских дентальных снимках, и в периоды обострения периодонтита его размеры увеличиваются.

Еще в 1965 г. S. Kakehashi et al. в эксперименте показали, что микроорганизмы, инфицирующие пульпу корневых каналов, являются этиологическим фактором развития периапикального очага воспаления [25]. За счет выделения протеолитических ферментов они могут непосредственно вызывать повреждение периапикальных тканей [44]. Однако в настоящее время общепризнанной считается концепция, согласно которой развитие воспаления и последующее разрушение костной ткани вокруг верхушки корня зуба стимулируют не сами бактерии, а их антигены (схема), в том числе компоненты клеточной мембраны [81]. Одним из таких бактериальных остеолитических факторов является липополисахарид (эндотоксин), который представляет собой сложный гликолипид, состоящий из гидрофильной полисахаридной части и гидрофобного домена, известного под названием липид А и определяющего большинство биологических эффектов эндотоксина [29]. С помощью липополисахарида, выделенного из Fusobacterium nucleatum и Porphyromonas endodontalis —по статистике самых распространенных возбудителей эндодонтической патологии у человека, апикальный периодонтит воспроизводится в эксперименте [18]. Полимиксин (специфический ингибитор эндотоксина) подавляет развитие воспалительного процесса вокруг верхушки корня зуба у экспериментальных животных. Дополнительным этиологическим фактором развития периапикального воспаления является бактериальная ДНК с определенной последовательностью неметилированных CG динуклеотидов, которая стимулирует развитие иммунно-воспалительных реакций в тканях вокруг верхушки корня зуба [30, 33, 34].

 

Схема. Медиаторы периапикальной деструкции костной ткани при инфицировании канала корня зуба и развитии апикального периодонтита 

Бактериальные токсины непосредственно стимулируют продукцию транскрипционных факторов, предопределяющих дифференцировку остеокластов [44, 85]. В связи с этим им отводится ведущая роль в патогенезе локальной костной деструкции при хроническом апикальном периодонтите. Под действием LPS индуцируется экспрессия фактора некроза опухолей (TNF-α) и интерлейкина-1β (IL-1β) в клетках предшественниках остеокластов. В свою очередь эти цитокины являются мощным стимулятором дифференцировки остеокластов [87].

Кроме того, под действием липополисахаридов и других бактериальных антигенов в околоверхушечной области развивается комплекс иммуновоспалительных реакций [41, 64, 67]. При этом неспецифический иммунный ответ включает миграцию в очаг воспаления полиморфноядерных лейкоцитов и моноцитов/макрофагов. В результате взаимодействия Toll-like-рецепторов клеточной мембраны этих клеток с компонентами бактериальной стенки (LPS) экспрессируются цитокины, в том числе провоспалительные [19].

 

Локальные индукторы деструкции костной ткани [44]

·        Простагландины

·        Лейкотриены

·        Провоспалительные цитокины (IL-1, IL-6, TNF)

·        Факторы роста

·        Бактериальные продукты:

- Липополисахариды (LPSs);

- Тейхоевые кислоты;

- Липид А-ассоциированные белки;

- Порины;

- cpn60 белки A. actinomy-cetemcomitans и E. coli;

- Гапстатин A. actinomy-cetemcomitans (8-kDa белок, обладающий антипролиферативным действием);

- Pasterella multocida toxin (PMT);

- дерматонекротический токсин (dermonecrotic toxin, DNT) B. bronchiseptica.

· Компоненты бактериальной стенки:

Мембранные белки A. actinomycetemcomitans, P. gingivalis, E. corrodens, Staphylococcus aureus, и Staphylococcus epidermidis;

Мембранные полисахариды A. actinomycetemcomitans;

32- kDa и 60-kDa мембранные белки Staphylococcus aureus;

43-kDa фимбриальный белок P. gingivalis

 

С помощью иммуногистохимических и радиоиммунологических методов в составе очага воспаления вокруг верхушки корня зуба и окружающей костной ткани выявляются клетки, продуцирующие цитокины — IL-1α, IL-2, IL-4, IL-5, IL-6, IL-10, IL-11, TNF-α [13, 28, 54, 63, 64, 70, 71, 80], фактор, стимулирующий образование колоний гранулоцитов/макрофагов (granulocyte-macrophage colony-stimulating factor, GM-CSF) [49], интерферон-γ [23, 80] и RANKL [52]. Используя метод полимеразной цепной реакции, L. Mei et al. в очаге периапикального воспаления, воспроизведенного у крысы, на 14-й день эксперимента (острая фаза воспалительного процесса) обнаружили пик экспрессии mRNA IL-1α, и TNF-α. Экспрессия mRNA IL-1β на те же сутки развития заболевания была выражена в меньшей степени [43].

В образцах периапикального экссудата, полученных у человека во время эндодонтического лечения апикального периодонтита, H. Shimauchi et al. выявили присутствие IL-18 и оксида азота (NO) [52]. Повышенное содержание IL-18 определялось у пациентов, у которых на момент забора материала регистрировались клинические симптомы хронического апикального периодонтита. В период обострения заболевания в периапикальном экссудате отмечается также увеличение концентрации простагландина Е2 (PGE2) [68]. Кроме того, авторы установили, что по мере увеличения размеров очага костной деструкции на рентгеновских снимках содержание PGE2 в периапикальном экссудате возрастает.

В периапикальном экссудате выявляются одновременно IL-1β и антагонист рецептора к IL-1β (IL-1 receptor antagonist, IL-1ra). При этом у пациентов в период обострения хронического апикального периодонтита количество IL-1β по сравнению с IL-1ra значительно выше, чем у пациентов без клинических симптомов болезни [55].

Очаги периапикального воспаления, содержащие эпителиальные клетки и сопровождающиеся клиническими симптомами хронического апикального периодонтита, T. Radics et al. характеризуют как иммунологически активную стадию развития болезни, для которой характерен высокий уровень содержания IL-6 и GM-CSF [49]. Вместе с тем отсутствие симптомов заболевания, эпителиальных клеток и низкое содержание IL-6 и GM-CSF свидетельствует, по мнению авторов, о прогрессировании репаративных процессов в области верхушки корня зуба.

Резорбцию кости как при ее физиологической перестройке, так и при патологии осуществляют остеокласты, которые так же, как моноциты и макрофаги являются производными гемопоэтической стволовой клетки [40, 42]. В процессе многоступенчатой дифференцировки мононуклеарные клетки-предшественники остеокластов сначала приобретают специфические маркеры фенотипа, такие как кальцитониновые и β3 интегриновые рецепторы, а также способность синтезировать тартрат-резистентную кислую фосфатазу (tartrate-resistant acid phosphatase, TRAP) и катепсин К. Затем мононуклеарные преостеокласты сливаются и формируют гигантские многоядерные клетки, способные осуществлять резорбцию костной ткани за счет широкого арсенала лизосомальных ферментов (металлопротеиназ и других протеаз). Один активированный остеокласт способен разрушить до 200 000 мм3 кости в день. Такое количество костной ткани продуцирует 7—10 генераций остеобластов, средняя продолжительность жизни которых составляет 15—20 дней [62].

В настоящее время главными регуляторами дифференцировки остеокластов считаются лиганд рецептора активатора ядерного фактора каппа Б — фактор, стимулирующий образование колоний макрофагов, а также остеопротегерин (рисунок).

Лиганд рецептора активатора ядерного фактора каппа Б(RANK-ligand, RANKL; TRANCE [tumor necrosis factor (TNF) related activation induced cytokine], OPGL [osteoprotegerin ligand]) является представителем семейства лигандов для рецепторов фактора некроза опухолей и продуцируется стромальными клетками костного мозга, остеобластами, а также лимфоцитами (активированными антиген-специфическими CD4 положительными Т-лимфоцитами). У человека клетки периодонтальной связки обладают фенотипом, сходным с остеобластами, и способны продуцировать лиганд рецептора ядерного фактора каппа Б [14]. Существенное увеличение содержания RANKL в жидкости из десневого кармана регистрируется при маргинальном периодонтите, сопровождающемся выраженной резорбцией альвеолярной кости [77]. Лиганд связан с плазмолеммой продуцирующих его клеток и взаимодействует с соответствующим рецептором (RANK (receptor activator of NF-Kappa B) — рецептор активатор ядерного транскрипционного фактора каппа Б) на поверхности клеток-предшественников остеокластов, что ведет к их дифференцировке [38, 74]. Существует несколько путей внутриклеточной передачи сигнала от связанных с лигандом рецепторов плазмолеммы, в которых задействованы разные вторичные посредники.

Взаимодействие RANKL с рецептором активирует факторы семейства TRAF (TNF receptor activating factor), в состав которого входят TRAF 2, 5 и 6 [82]. Установлено, что из этих трех факторов только TRAF 6 может самостоятельно индуцировать остеокластогенез [24]. Различные домены TRAF 6 модулируют начало дифференцировки клеток-предшественников остеокластов и их последующее созревание за счет активации разных киназных каскадов [31]. В частности, под его влиянием запускается каскад митогенактивированных протеинкиназ (mitogen-activated protein kinases, MAPK). Мишенью сигнала, передаваемого с помощью протеинкиназ, являются протоонкогены с-fos и с-jun, которые кодируют белки (c-Jun и c-Fos), являющиеся основными компонентами многосубъектного фактора транскрипции АР-1 (активирующеего протеина-1), предопределяющего рост, пролиферацию и дифференцировку клеток. F. Ikeda et al. считают, что RANKL-индуцированное образование остеокластов in vitro и in vivo осуществляется главным образом благодаря активации c-Jun сигнального пути [21].

Второй путь передачи сигнала — активация ядерного фактора транскрипции каппа Б (NFkB). Этот процесс также происходит в значительной степени за счет участия в качестве вторичного мессенджера факторов семейства TRAF (TRAF2), передающих управляющий сигнал через IKK — ингибитор kБ киназного комплекса (Ik) [74]. По действием IKK происходит фосфорилирование kБ киназного комплекса и его отсоединение от транскрипционного фактора NFkB. В результате транскрипционный фактор получает возможность транслоцироваться к ядру и активировать транскрипцию генов, определяющих дифференцировку остеокластов.

Имеются данные, что RANKL также регулирует уровень катепсина К — фермента, который продуцируется остеокластами и играет ключевую роль в резорбции костной ткани [10]. Вместе с тем RANKL индуцирует ген IFN-β в клетках-предшественниках остеокластов, в результате чего задерживается их дифференцировка [69]. В основе торможения остеокластогенеза под действием IFN-β лежит нарушение RANKL-индуцированной экспрессии транскрипционного фактора c-Fos.

Экспрессия RANKL клетками-мишенями активируется под воздействием фактора некроза опухолей (TNF-α) [17], простагландинов (PG2) [39], IL-1 и IL-11 [3, 17], липополисахаридов [29], бактериальной CpGp-DNA и двухнитевой вирусной ДНК [33, 88] и фактора роста фибробластов (FGF-2) [9].

Фактор, стимулирующий образование колоний макрофагов (macrophage colony-stimulating factor, M-CSF), продуцируется стромальными клетками костного мозга и остеобластами, связывается с рецепторами тирозинкиназы (c-fms) на поверхности клеток-предшественников остеокластов и делает их готовыми к дальнейшему развитию. При отсутствии фактора дифференцировка останавливается на стадии преостеокластов. У мутантных мышей с врожденным отсутствием фактора, стимулирующего образование колоний макрофагов, развивается остеопетроз (относительное увеличение содержания костной ткани в составе костей). Рядом исследований доказано, что только в присутствии M-CSF может реализовываться взаимодействие RANKL c соответствующим рецептором на плазмолемме клеток, которые должны дифференцироваться в остеокласты. Кроме того, увеличивается продолжительность существования этих клеток[37].

Дифференцировку остеокластов тормозит остеопротегерин (osteo-protegerin, OPG, osteoclasto-genesis-inhibitory factor, OCIF) — гликопротеин, который функционально представляет собой рецептор-ловушку (приманку) из семейства TNF-рецепторов, лишенный трансмембранного домена [50]. Установлено, что остеопротегерин вырабатывается остеобластами, а также фибробластами периодонтальной связки [14, 79], и блокирует взаимодействие RANK и RANKL, в результате чего невозможна активация клеток-предшественников остеокластов. Многие из тех факторов, которые стимулируют экспрессию RANKL (включая IL-1α, PGE2 и IL-11), подавляют продукцию OPG [3, 26, 51, 60, 78], что в еще большей степени стимулируют остеокластогенез и резорбцию костной ткани.

Цитокины IL-13, INF-γ и TGF-β1, наоборот, активируют продукцию OPG и/или вызывают супрессию RANKL [47]. В культуре тканей из опорных клеток и предшественников остеокластов M. Karst et al. при низкой концентрации TGF-β отмечали высокое значение соотношения RANKL/OPG [27]. По мере нарастания концентрации трансформирующего фактора роста β продукция OPG все больше преобладала над экспрессией RANKL. Одновременно авторы фиксировали супрессию фактора, стимулирующего образование колоний макрофагов (M-CSF).

Действие продуктов локального неспецифического иммунного ответа (IL-1 и TNF) на процесс костной деструкции в определенной степени осуществляется через RANKL/RANK/NFkB сигнальный путь регуляции остеокластогенеза [14, 48, 61]. Одновременно имеет место прямое воздействие цитокинов на остеокласты [7, 35, 65, 72]. На клеточной мембране этих клеток экспрессируется два типа IL-1-рецепторов [83].

Ключевую роль IL-1 и TNF в патогенезе деструкции костной ткани доказывают экспериментальные работы, в которых интенсивность деструкции модулируется блокированием биологического действия провоспалительных цитокинов. В максимальных концентрациях моноклональные антитела к TNF-α снижают остеокластогенную активность цитокина, индуцированную бактериальными продуктами, примерно на 40—60% [22]. На 60% уменьшается размер очага костной деструкции у животных с экспериментально воспроизведенным апикальным периодонтитом после введения антагониста рецептора IL-1 [63]. На экспериментальной модели ревматоидного артрита S.B. Abramson, A. Amin отмечали уменьшение интенсивности эрозии костной ткани после введения моноклональных антител к IL-1 и антагониста рецептора IL-1 [1].

Действие IL-1 и TNF-α на интенсивность резорбции костной ткани по крайней мере частично реализуется за счет стимулирования продукции простагландинов плазматическими клетками и гистиоцитами стенки радикулярной кисты, а также макрофагами или эндотелиальными клетками пульпы зуба. В частности, установлено, что IL-1 является индуктором транскрипции циклооксигеназы второго типа — фермента, обеспечивающего трансформацию арахидоновой кислоты в простагландины [12, 45, 70, 73]. Кроме того, имеются сведения, что IL-1 через воздействие на метаболизм тирозинкиназы регулирует цитоскелетную реорганизацию остеокластов, которая требуется для их активации [46].

В культуре тканей IL-1 (IL-1β) и трансформирующий фактор роста β (TGF-β) снижают экспрессию десневыми фибробластами матричной РНК тканевого ингибитора металлопротеиназы [TIMP-1 (tissue inhibitors of metallo-proteinase) mRNA] — ключевого фермента, обеспечивающего баланс между физиологической деструкцией экстраклеточного матрикса костной ткани и его синтезом [84]. Эти данные подтверждаются результатами, полученными в экспериментах in vivo. Выявлено, что IL-1α и TNFα, выделяемые макрофагами под действием LPS, стимулируют продукцию металлопротеиназы 1 [18].

Кроме того, как указывалось выше, IL1-β и TNFα, связываясь со специфическими мембранными рецепторами остеобластов и Т-лимфоцитов, могут стимулировать образование остеокластов опосредованно через повышение экспрессии RANKL [11, 17, 22]. При этом фактор роста опухолей-α индуцирует образование остеокластов через активацию одновременно двух факторов транскрипции — АР-1 и NFkB [32, 86].

Следует обратить внимание, что степень участия двух изоформ IL-1 (IL-1α и IL-1β) в стимулировании резорбции костной ткани не равнозначная. У человека уровень IL-1β в периапикальном экссудате в два раза выше, чем IL-1α [42]. В период обострения хронического апикального периодонтита (при наличии клинических симптомов заболевания) содержание IL-1β возрастает, а после лечения, наоборот, снижается на фоне увеличения уровня IL-1α [64]. У грызунов в составе экспериментально воспроизведенного очага периапикального воспаления преобладает IL-1 α.

IL-6 является плейотропным цитокином, способным в зависимости от обстоятельств усиливать или подавлять деструкцию костной ткани. Его продукция осуществляется клетками костной ткани под воздействием IL-1 и TNF — первичных медиаторов костной резорбции [4], а также паратгормона, родственного паратиреоидному гормону пептида и 1,25-дигидроксивитамина D [40]. В свою очередь IL-6 стимулирует ранние стадии гемопоэза, образование клеток-предшественников остеокластов в культуре тканей [36] и может увеличивать количество остеокластов in vivo, что в конечном итоге приводит к системному увеличению резорбции костной ткани.

Доказано присутствие IL-6 в неповрежденной периодонтальной связке и костной ткани, а также в инфицированной пульпе зуба экспериментальных животных [28]. Многократное превышение уровня IL-6 по сравнению с не инфицированной пульпой обнаружено в составе периапикальных очагов воспаления у человека [6, 8, 70]. По данным O. Takeishi et al. [70], IL-6 секретируют в очаг воспаления макрофаги, Т-лимфоциты, остеобласты или фибробласты. Высокое содержание IL-6 в составе периапикальных очагов воспаления дает основание предположить, что этот цитокин обладает остеолитическим эффектом [16]. Однако на основании данных, представленных в работах [4, 20], можно сделать противоположное заключение. Авторы установили, что у мутантных мышей с генетически детерминированным дефицитом IL-6 крупные очаги резорбции костной ткани в периапикальной области, индуцированные инфицированием пульпы зуба анаэробными бактериями, появляются значительно быстрее, чем у животных, не имеющих генетических дефектов. K. Balto et al. также показали, что при нейтрализации эндогенного IL-6 введением мышам анти-IL-6 антител выраженность костной резорбции существенно возрастала [47].

В ряде работ показано, что IL-6 подавляет индуцированную липополисахаридами продукцию IL-1 и TNF в моноцитах [2, 36, 57], а мыши с дефицитом IL-6 продуцируют в три раза больше TNF в ответ на стимуляцию LPS, чем экспериментальные животные без генетических дефектов. Приведенные данные дают авторам основание сделать заключение, что при воспалении, индуцированном эндотоксином, у IL-6 преобладают противовоспалительные свойства.

Вместе с тем нельзя исключать опосредованного влияния IL-6 на периапикальную резорбцию костной ткани через стимуляцию пролиферации эпителиальных клеток в составе радикулярной кисты [5]. В результате повышается гидростатическое давление внутри полости кисты и одновременно усиливается давление на окружающую костную ткань, стимулирующее ее резорбцию.

Кроме IL-6 в жидкости из полости радикулярной кисты и в тканях ее стенки обнаруживается высокое содержание других цитокинов, в частности GM-CSF и IL-3 [16]. Авторы [16] полагают, что эти цитокины могут участвовать в костной резорбции и прогрессивном увеличении размеров кисты. Однако данное утверждение не согласуется с результатами, полученными другими исследователями. Например, K. Shinoda et al. [58] показали, что в культуре тканей подавление дифференцировки остеокластов, индуцированное Т-лимфоцитами (именно эти клетки продуцируют GM-CSF — фактор, стимулирующий образование колоний гранулоцитов/макрофагов), частично нейтрализуется антителами к этому цитокину.

IL-2 и IFN-γ, которые продуцируются Th1 клетками (одна из субпопуляций СВ4-позитивных Т-лимфоцитов) в разгар периапикального воспаления, усиливают экспрессию IL-1, а цитокины Th2 клеток (IL-4, IL-5, IL-10), наоборот, угнетают продукцию IL-1 и других Th-1 цитокинов. H. Sasaki et al. установили, что главным супрессором костной резорбции in vivo является IL-10, эффект которого реализуется через подавление экспрессии IL-1α [53, 54]. Кроме того, остеокластогенез подавляют IL-4, а также IL-13 — цитокины, продуцируемые макрофагами [60].

Имеются публикации, в которых показано, что IL-12 и IL-18 индуцируют синтез IFN-γ и фактора, стимулирующего образование колоний гранулоцит-макрофагов (GM-CSF), которые в свою очередь подавляют остеокластогенез, по крайне мере в экспериментах in vitro [75, 76]. Мишенью для IFN-γ является TRAF 6 — вторичный посредник пути внутриклеточной передачи сигнала от RANK-рецепторов, который под действием цитокина разрушается [69]. Вместе с тем имеются сведения, что GM-CSF способен стимулировать образование остеокластов человека в культуре тканей благодаря активации в моноцитах синтеза фактора, активирующего образование колоний макрофагов (M-CSF) [15]. Хотя при высоких концентрациях GM-CSF (в присутствии RANKL и M-CSF) авторами регистрировалось торможение процесса образования остеокластов.

В последние годы появились сообщения о том, что эндогенные IL-12, IL-18 имеют статистически определенное значение в патогенезе резорбции костной ткани, индуцированной патогенными микроорганизмами in vivo [11, 53]. В частности, под влиянием IL-18 Т-лимфоциты, полученные из синовиальной ткани больных ревматоидным артритом, продуцируют RANKL.

Ингибирующим действием на остеокластогенез обладают инсулиноподобные факторы роста (insulin-like growth factors, IGF’s), которые синтезируются фибробластами и остеобластами. Низкий уровень IGF’s в сыворотке крови — фактор риска развития переломов костей [59]. При избытке белка, связывающего инсулиноподобный фактор роста (IGF-binding protein-3, IGFBP-3), наблюдается нарушение образования костной ткани и отмечается увеличение количества остеокластов.

Таким образом, во время обострения хронического воспалительного процесса вокруг верхушки корня зуба под действием бактериальных токсинов, проникающих в периапикальные ткани через апикальное отверстие, нарушается динамическое равновесие между процессами физиологического разрушения костной ткани и ее новообразования. Компоненты клеточной оболочки микроорганизмов оказывают прямое действие на остеобласты и преостеокласты, стимулируя продукцию сигнальных молекул, способствующих дифференцировке клеток, разрушающих костную ткань. Одновременно нарушаются регуляторные механизмы, сдерживающие этот процесс в физиологических условиях. Кроме того, продукты распада бактерий стимулируют экспрессию клетками, входящими в состав периапикального очага воспаления, остеолитических цитокинов, которые стимулируют дополнительную продукцию сигнальных молекул, под действием которых происходит морфологическая дифференцировка остеокластов и обеспечивается длительное поддержание их высокой функциональной активности.

Дальнейшее изучение молекулярных механизмов патогенеза резорбции костной ткани, опосредованной цитокинами, при локальных воспалительных процессах важно для лучшего понимания базовых механизмов функционирования остеокластов в физиологических условиях и при ряде патологических процессов, не связанных с воспалением. Известно, например, что давление на костную ткань, возникающее при окклюзионных и ортодонтических нагрузках, стимулирует ее локальное разрушение, а удаление зуба всегда сопровождается резорбцией альвеолярного гребня.

Универсальные внеклеточные и внутриклеточные сигнальные молекулы, обеспечивающие дифференцировку клеток-предшественников остеокластов и активное функционирование самих остеокластов, могут служить мишенью для новых лекарственных препаратов, основным эффектом которых должно стать снижение интенсивности локальной и генерализованной резорбции костной ткани.

В качестве примера препаратов, подавляющих процессы разрушения кости в составе челюстей, может служить иломостат (ilomostat) — ингибитор матричных металлопротеаз. Как указывалось выше, IL-1 (IL-1β) и трансформирующий фактор роста β (TGF-β), участвуют в регуляции продукции этих ферментов, которые интенсивно разрушают межклеточное вещество костной ткани.

Недавно было установлено, что партенолид (partenolide, PAR), содержащийся в лекарственных травах, останавливает резорбцию костной ткани (при маргинальном периодонтите), индуцированную липополисахаридами [85]. В основе его действия лежит супрессия ядерного фактора транскрипции каппа Б (NFkB), которая сопровождается угнетением остеокластогенеза и активацией апоптоза остеокластов. Одна из субъединиц NFkB, получившая название р65 пептида, может селективно ингибировать активность ядерного фактора транскрипции каппа Б, индуцированную первичным медиатором костной резорбции — фактором некроза опухолей [66].

 

Литература 

1. Abramson S.B., Amin A. // Rheumatology (Oxford). 2002. V. 41, N 9. P. 972—980.

2. Aderka D.J., Le J., Wallach D. // J. Immunol. 1989. V. 143, N 11. P. 3517—3523.

3. Aubin J.E., Bonnelye E. // Osteoporos Int. 2000. V. 11, N 11. P. 905—913.

4. Balto K., White R., Mueller R., Stashenko P. // Oral Surg. Oral Med. Oral Pathol. Oral Radiol. Endod. 2002. V. 93, N 4. P. 461—468.

5. Bando Y., Henderson B., Meghji S., Poole S. // J. Oral Pathol. Med. 1993. V. 22, N 5. P. 221—227.

6. Barkhordar R.A., Hayashi C., Hussain M.Z. // Endod. Dent. Traumatol. 1999. V. 15, N 1. P. 26—27.

7. Bezerra M.C., Carvalho J.F., Prokopowitsch A.S., Pereira R.M. // Braz. J. Med. Biol. Res. 2005. V. 38, N 2. P. 161—170.

8. Bletsa A., Heyeraas K.J., Haug S.R., Berggreen E. // Neuroimmunomodulation. 2004. V. 11, N 6. P. 376—384.

9. Chikazu D., Katagiri M., Ogasawara T. et al. // J. Bone Miner. Res. 2001. V. 16, N 11. P. 2074—2081.

10. Corisdeo S., Gyda M., Zaidi M. et al. // Biochem. Biophys. Res. Commun. 2001. V. 285, N 2. P. 335—339.

11. Dai S.M., Nishioka K., Yudoh K. // Ann. Rheum. Dis. 2004. V. 63, N 11. P. 1379—1386.

12. Dinarello C.A. // Clin. Exp. Rheumatol. 2002. V. 20, N 5. Suppl. 27. P. 1—13.

13. Fouad A.F. // J. Dent. Res. 1997. V. 76, N 9. P. 1548—1554.

14. Fukushima H., Jimi E., Okamoto F. et al. // Bone. 2005. V. 36, N 2. P. 267—275.

15. Fujikawa Y., Sabokbar A., NealeS.D. et al. // Bone. 2001. V. 28, N 3. P. 261—267.

16. Gervбsio A.M., Silva D.A.O., Taketomi E.A. et al. // J. Dent. Res. 2002. V. 81, N 1. P. 64—66.

17. Hofbauer L.C., Lacey D.L., Dunstan C.R. et al. // Bone. 1999. V. 25, N 30. P. 255—259.

18. Hong C.Y., Lin S.K., Kok S.H. et al. // J. Oral. Pathol. Med. 2004. V. 33, N 3. P. 162—169.

19. Hou L., Sasaki H., Stashenko P. // Infect. Immun. 2000. V. 68, N 8. P. 4681—4687.

20. Huang G.T., Do M., Wingard M. et al. // Oral Surg. Oral Med. Oral Pathol. Oral Radiol. Endod. 2001. V. 92, N 1. P. 83—88.

21. Ikeda F., Nishimura R., Matsubara T. et al. // J. Clin. Invest. 2004. V. 114, N 4. P. 475—484.

22. Jiang Y., Mehta C.K., Hsu T.Y. // Infect. Immun. 2002. V. 70, N 6. P. 3143—3148.

23. Kabashima H., Yoneda M., Nakamuta H. et al. // J. Endod. 2004. V. 30, N 9. P. 634—657.

24. Kadono Y., Akiyama T., Ogata T. et al. // JBMR. 2001. V. 16. Suppl. 1. P. 176.

25. Kakehashi S., Stanley H.R., Fitzerald R.J. // Oral Surg. Oral Med. Oral Pathol. 1965. V. 20. P. 340—349.

26. Kanematsu M., Yoshimura K., Takaoki M., Sato A. // Bone. 2002. V. 30, N 4. P. 553—558.

27. Karst M., Gorny G., Galvin R.J., Oursler M.J. // J. Cell. Physiol. 2004. V 200, N 1. P. 99—106.

28. Kawashima N., Stashenko P. // Arch. Oral. Biol. 1998. V. 44, N 1. P. 55—66.

29. Kikuchi T., Matsuguchi T., Tsuboi N. et al. // J. Immunol. 2001. V. 166, N 5. P. 3574—3579.

30. Klinman D.M., Yi A.K., Beaucage S.L. et al. // Proc. Nat. Acad. Science USA. 1996. V. 93, N 7. P. 2879—2883.

31. Kobayashi N., Kadono Y., Naito A. // EMBO J. 2001. V. 20, N 6. P. 1271—1280.

32. Komine M., Kukita A., Kukita T. et al. // Bone. 2001. V. 28, N 5. 474—483.

33. Krieg A.M. // Ann. Rev. Immunol. 2002. V. 20. P. 709—706.

34. Krieg A.M., Yi A.K., Matson S. et al. // Nature. 1995. V. 374, N 6522. P. 546—549.

35. Kudo O., Fujikawa Y., ItonagaI. // J. Pathol. 2002. V. 198, N 2. P. 220—227.

36. Kurihara N., Bertolini D., Akiyam Y., Roodman G.D. // J. Immunol. 1990. V. 144, N 11. P. 4226—4230.

37. Lagasse E., Weissman I.L. // Cell. 1997. V. 89, N 7. P. 1021—1031.

38. Lam J., Takeshita S., Barjer J.E. et al. // Bone. 2001. V. 28, N 5. S1. OR 8.

39. Li X., Pilbeam C.C., Pan L. et al. // Bone. 2002. V. 30, N 4. P. 567—573.

40. Manolagas S.C., Jilka R.L. // New Engl. J. Med. 1995. V. 332, N. 5. P. 305—311.

41. Mбrton I.J., Kiss C. // Intern. Endod. J. 1993. V. 26, N 2. P. 131—136.

42. Matsuo T., Ebisu S., Nakanishi T. et al. // J. Endod. 1994. V. 20, N 9. P. 432—435.

43. Mei L.X., Liu Z., Zhang B. // Shanghai Kou Qiang Yi Xue. 2001. V. 10, N 1. P. 16—18.

44. Nair S.P., Meghji S., Wilson M. et al. // Infect. Immun. 1996. V. 64, N 7. P. 2371—2380.

45. Nakagawa T., Fujita N., Oh-Hara T. et al. // J. Cell. Physiol. 1999. V. 179, N 2. P. 226—232.

46. Nakamura I., Kadono Y., Takayanagi H. // J. Immunol. 2002. V. 168, N 10. P. 5103—5109.

47. Nakashima T., Kobayashi Y., Yamasaki S. et al. // Biochem. Biophys. Res. Commun. 2000. V. 275, N 3. P. 768—775.

48. Nukaga J., Kobayashi M., Shinki T. et al. // J. Periodontol. 2004. V. 75, N 2. P. 249—259.

49. Radics T., Kiss C., TarI., Marton I.J. // Oral Microbiol. Immunol. 2003. V. 18, N 1. P. 9—13.

50. Roux S., Orcel P. //Arthritis Res. 2000. V 2, N 6. P. 451—456.

51. Roux S., Orcel P. // Arthritis Res. 2000. V 2, N 6. P. 451—456.

52. Sabeti M., Simon J., Kermani V. et al. // J. Endod. 2005. V. 31, N 1. P. 17—18.

53. Sasaki H., Hou L., Belani A. et al. // J. Immunol. 2000. V. 165, N 7. P. 3626—3630.

54. Sasaki H., Balto K., Kawashima N. et al. // Clin. Diagn. Lab. Immunol. 2004. V 11, N 1. P. 106—110.

55. Shimauchi H., Takayama S., Imai-Tanaka T., Okada H. // J. Endod. 1998. V. 24, N 2. P. 116—119.

56. Shimauchi H., Takayama S., Narikawa-Kiji M. et al. // J. Endod. 2001. V. 27, N 12. P. 749—752.

57. Schindler R., Mancilla J., Endres S. et al. // Blood. 1990. V. 75, N 1. P. 40—47.

58. Shinoda K., Sugiyama E., Taki H. et al. // Bone. 2003. V. 33, N 4. P. 711—720.

59. Silha J.V., Mishra S., Rosen C.J. et al. // J. Bone. Miner. Res. 2003. V. 18, N 10. P. 1834—1841.

60. Simon L.S. The coexistence of osteoporosis and rheumatoid arthritis: pathophysiology. The role of IL-1 in bone resorption. The France Fondation. 2001. P. 24—28.

61. Sodek J., McKee M.D. // Periodontology. 2000. V. 24, N 1. P. 99—126.

62. Sommerfeldt D.W., Rubin C.T. // Eur. Spine J. 2001. V. 10 (Suppl. 2). P. 86—95.

63. Stashenko P., Wang C.Y., Tani-Ishii N., Yu S.M. // Oral Surg. Oral Med. Oral Pathol. 1994. V. 78, N 4. P. 494—502.

64. Stashenko P., Teles R., D’Souza. // Crit. Rew. Oral Biol. Med. 1998. V. 9, N 4. P. 498—521.

65. Strand V., Kavanaugh A.F. // Rheumatology (Oxford). 2004. V. 43. Suppl. 3. P. 10—16.

66. Takada Y., Singh S., Aggarwal B.B. // J. Biol. Chem. 2004. V. 279, N 15. P. 15096—15104.

67. Takahashi K. // Intern. Endod. J. 1998. V. 31, N 5. P. 311—325.

68. Takayama S., Miki Y., Shimauchi H., Okada H. // J. Endod. 1996. V. 22, N 12. P. 677—680.

69. Takayanagi H., Kim S., Taniguchi T. et al. // Arthritis. Res. 2002. N 4. Suppl. 3. S. 227—232.

70. Takeichi O., SaitoI., Tsurumachi T. // Calcif. Tissue. Intern. 1996. V. 58, N 4. P. 244—248.

71. Tani-Ishii N., Wang C.Y., Stashenko P. // Oral Microbiol. Immunol. 1995. V. 10, N 4. P. 213—219.

72. Tani-Ishii N., Tsunoda A., Teranaka T., Umemoto T. // J. Dent. Res. 1999. V. 78, N 10. P. 1617—162.

73. Tetradis S., Pilbeam C.C., Liu Y. et al. // Endocrinology. 1997. V. 138, N 9. P. 3594—3600.

74. Troen B.R. // Experimental. Gerontology. 2003. V. 38, N 6. P. 605—614.

75. Udagawa N. // J. Bone Miner. Metab. 2003. V. 21, N 6. P. 337—343.

76. Udagawa N., Kotake S., Kamatani N. // Arthritis. Res. 2002. V. 4, N 5. P. 281—289.

77. Vernal R., Chaparro A., Graumann R. et al. // J. Periodontol. 2004. V. 75, N 12. P. 1586—1591.

78. Viereck V., Emons G., Lauck V. et al. // Biochem. Biophys. Res. Commun. 2002. V. 291, N 3. P. 680—686.

79. Wada N., Maeda H., Tanabe K. et al. // J. Periodontal. Res. 2001. V. 36, N 1. P. 56—63.

80. Walker K.F., Lappin D.F., Takahashi K. et al. // Eur. J. Oral Sci. 2000. V. 108, N 3. P. 195—201.

81. Wilson M., Reddi K., Henderson B. // J. Periodontol. Res. 1996. V. 31, N 6. P. 393—407.

82. Wong B.R., Besser D., Kim N. et al. // Mol. Cell. 1999. V. 4, N 6. P. 1041—1049.

83. Xu L.X., Kukita T., Nakano Y. et al. // Lab. Invest. 1996. V. 75, N 5. P. 677—687.

84. Yang Y.Y., Tsai H.F., Lu S.C. et al. // J. Endod. 2002. V. 28, N 12. — P. 803—805.

85. Yip K.H., Zheng M.H., Feng H.T. et al. //J. Bone Miner. Res. 2004. V. 19, N 11. P. 1905—1916.

86. Zhang Y.H., Heulsmann A., Tondravi M.M. et al. // J. Biol. Chem. 2001. V. 276, N 1. P. 563—568.

87. Zou W., Bar-Shavit Z. // J. Bone Miner. Res. (a) 2002. V. 17, N 7. P. 1211—1218.

88. Zou W., Schwartz H., Endres S. et al. // FASEB J.2002 (b). V. 16, N 3. P. 274—282. 

 

Современная стоматология. – 2005. – №4. – С. 20-26. 

Внимание! Статья адресована врачам-специалистам. Перепечатка данной статьи или её фрагментов в Интернете без гиперссылки на первоисточник рассматривается как нарушение авторских прав.

Содержание » Архив »

Разработка сайта: Softconveyer