Термин «неалкогольная жировая болезнь печени» (НАЖБП) включает спектр характерных изменений печени преимущественно с крупнокапельным стеатозом у лиц, не употреблявших алкоголь в количествах, вызывающих повреждение печени [5, 7, 52]. Известно множество причин стеатоза печени, однако НАЖБП ассоциируется преимущественно с инсулинорезистентностью (ИР) и метаболическим синдромом (МС), что дало основание рассматривать НАЖБП как печеночную манифестацию последнего [28, 30, 68, 88]. Печень играет ключевую роль в обмене жирных кислот (ЖК) и триглицеридов (ТГ), обеспечивая синтез, накопление, секрецию и окисление ЖК. При свойственном МС абдоминальном ожирении отмечается эксцессивный поток ЖК от висцерального жира через портальную вену в печень с развитием стеатоза как формы эктопического отложения липидов в гепатоцитах из-за дисбаланса между поступлением, образованием, расходованием и окислением ЖК. Накопление липидов в печени запускает каскад прооксидативных гепатотоксичных событий, которые приводят к развитию неалкогольного стеатогепатита (НАСГ) и возможному его прогрессированию [23, 84]. Аккумуляция жира в гепатоцитах может подвергаться регрессу при исчезновении причины.

НАЖБП в настоящее время позиционируется как чрезвычайно частая патология печени. Это мультифакториальное заболевание, результат реализации комплекса генетических факторов, особенностей диеты и стиля жизни, которые формируют фенотип НАЖБП [27, 64, 70]. Распространенность заболевания увеличилась с развитием эпидемии ожирения и сахарного диабета (СД) 2 типа и зависит от региона мира, этнической принадлежности. Регистрируется у детей и подростков [9, 8, 44, 59, 67]. Так, например, по данным The College of Family Physicians of Canada, на каждые 1000 пациентов врача общей практики приходится 300 больных со стеатозом печени и 20–30 — с НАСГ [27]. Спектр НАЖБП включает изолированный стеатоз (тип 1), стеатоз + воспаление (тип 2), стеатоз + повреждение гепатоцитов или баллонная дегенерация (тип 3), стеатоз + синусоидальный фиброз, тельца Mallori (тип 4) [52]. НАСГ — наиболее тяжелая форма НАЖБП (типы 3 и 4) и ассоциируется с неблагоприятными исходами, включая цирроз печени, гепатоцеллюлярный рак, прогрессирование заболевания печени [23, 28, 56, 58].

Опыт лечения НАЖБП пока небольшой, поэтому к настоящему времени терапия детально не разработана. Предпринимаются попытки использования препаратов с различными механизмами действия. Известны результаты ряда исследований, преимущественно неконтролируемых или описательного характера, а также небольших рандомизированных контролируемых (пилотных) исследований в отношении отдельных препаратов, однако большинство из них базируется на морфологических данных. Исследователи делают акцент на уменьшении (купировании) лабораторных и морфологических признаков активности НАСГ. Следует отметить длительные сроки лечения — от 8 недель до 2 лет. Результаты фармакотерапии неоднозначны.

В табл. 1 представлен перечень всех упоминаемых в литературных источниках подходов и препаратов для лечения НАЖБП.

Таблица 1. Подходы и препараты в лечении неалкогольной жировой болезни печени

Программа ступенчатого снижения массы тела и постоянные физические упражнения рассматриваются как главный подход в лечении всех форм НАЖБП [17,70]. Обсуждаются различные диетические стратегии. Вместе с тем крупные рандомизированные клинические исследования эффективности снижения массы тела в лечении НАЖБП отсутствуют, хотя большинство испытаний, касающихся отдельных препаратов, выполнено на фоне модификации диеты. Существующие рекомендации по питанию в общем виде представлены в руководствах ВОЗ, ФАО и других национальных и международных организаций и включают ограничение энергетической ценности пищи, углеводов с высоким гликемическим индексом (особенно в виде сладких напитков), насыщенных жирных кислот и транс-ЖК и акцентируют внимание на потреблении продуктов с высоким содержанием полиненасыщенных жирных кислот (рыба, орехи, растительное масло), пищевых волокон и природных антиоксидантов (цельное зерно злаков, овощи, фрукты) [4, 90]. Имеются единичные сообщения о положительном эффекте снижения массы тела в отношении морфологической картины печени [70].

Только диетические ограничения часто бывают неэффективными и требуют сочетания с другими методами, прежде всего с повседневной физической активностью с аэробными нагрузками. Физические упражнения способствуют повышению содержания кислорода в миоцитах и утилизации ЖК путем окисления, что приводит к снижению их аккумуляции и повышению чувствительности к инсулину [11]

Однако физических упражнений недостаточно для снижения массы тела у большинства людей, а снижение массы тела вследствие больших физических нагрузок может ассоциироваться с нежелательными морфологическими изменениями в печени [70].

Лекарственные средства, индуцирующие снижение массы тела, рекомендуются в тех случаях, когда адекватная диета и физическая активность не улучшают печеночную биохимию и гистологию печени, однако их эффективность и безопасность у пациентов с НАЖБП не изучены. Имеются данные о применении при НАЖБП орлистата (ингибитора липазы) и сибутрамина (ингибитора обратного захвата серотонина и норэпинефрина). Есть доказательства, что сибутрамин и орлистат улучшают биохимические параметры и УЗ-данные при НАСГ [42, 69], снижают степень стеатоза и фиброза [31, 37]. Так, S.A. Harrison et al. в небольшом контролируемом исследовании показали преимущества применения орлистата перед низкокалорийной диетой в отношении уменьшения стеатоза и фиброза [31] (табл. 2).

Таблица 2. Результаты контролируемых исследований эффективности и безопасности лечения неалкогольной жировой болезни печени

Исследователи обращают внимание на темпы снижения массы тела: оптимальная потеря должна составлять 1–2 кг в неделю для взрослых. Слишком быстрая потеря массы тела на фоне чрезмерно низкокалорийной диеты или бариатрической хирургии опасна: у некоторых пациентов по неясным причинам повышается риск развития стеатогепатита или острой печеночной недостаточности [17, 27, 84]. Кроме того, при снижении массы тела более 1,5 кг в неделю возрастает риск желчнокаменной болезни (ЖКБ). С целью ее профилактики возможен прием урсодезоксихолевой кислоты (УДХК) (доказано с позиций фармакоэкономики) [76].

Инсулинорезистентность доминирует в большинстве случаев НАЖБП, что является основанием для применения препаратов, усиливающих чувствительность к инсулину («сенситайзеры инсулина») в тканях, в том числе печени.

Метформин. Стандартное средство лечения МС. Возможность его применения обсуждается при НАЖБП. Исследований эффективности метформина при НАЖБП пока немного. Так, A. Uygun et al. в рандомизированном исследовании использования метформина в дозе 850 мг 2 раза в сутки у больных НАСГ (n=36) показали улучшение лабораторных и морфологических параметров некровоспалительной активности в печени [83].

Тиазолидиндионы. Агонисты рецепторов PPARγ (peroxisome proliferators-activated receptor γ) широко используются в лечении МС и вызывают большой интерес в рамках проблемы НАЖБП, о чем свидетельствует рост количества публикаций. В клинической практике применяются росиглитазон (Роглит) и пиоглитазон. К настоящему времени в эксперименте и в клинике накоплены сведения о положительном влиянии тиазолидиндионов на различные проявления НАЖБП (стеатоз, некровоспалительная активность, фиброз), которые обсуждаются на страницах ведущих мировых журналов, а препараты рассматриваются как перспективные в лечении НАЖБП. Так, V. Tahan et al. на модели НАСГ показали, что росиглитазон в течение 8 недель снижал уровень провоспалительных цитокинов и уменьшал некровоспалительный процесс в печени [77]. C.Y. Zhao et al. при лечении экспериментального НАСГ роси-глитазоном выявили достоверное снижение маркеров воспаления в сыворотке крови и ткани печени, сопровождающееся минимизацией воспалительных реакций [89]. S.H. Caldwell et al. применяли росиглитазон у больных с НАСГ (n=20) в течение 48 недель и по данным морфологического исследования (трансмиссионная электронная микроскопия) установили снижение степени крупнокапельного стеатоза печени [14]. C.H. Wang et al. у пациентов с СД 2 типа с неадекватным контролем метаболических показателей и лабораторно-инструментальными признаками НАСГ (n=68) после курса лечения росиглитазоном в дозе 4–8 мг/сут в течение 24 недель на фоне компенсации СД и модификации параметров гомеостаза отметили улучшение лабораторных печеночных тестов [85]. B.A. Neuschwander-Tetri et al. в пилотном исследовании эффективности росиглитазона в дозе 4 мг 2 раза в сутки через 24 недели продемонстрировали снижение уровня АЛТ и уменьшение содержания жира в печени [60]. В последующем эти же исследователи применили росиглитазон у 30 больных с подтвержденным морфологически НАСГ в течение 48 недель по 4 мг 2 раза в сутки и показали, что коррекция ИР сопровождается улучшением гистологических признаков НАСГ [61]. По данным R. Belfort et al., в рандомизированном контролируемом исследовании (n=56) применение пиоглитазона в дозе 45 мг/сут на фоне низкокалорийной диеты приводило к более выраженному по сравнению с плацебо улучшению результатов биохимических лабораторных тестов (некровоспалительная активность) и уменьшению содержания жира в печени (по данным магнитно-резонансной томографии) [10]. Улучшение гистологической картины печени под влиянием препаратов отмечается как на фоне, так и в отсутствие СД.

Безопасность росиглитазона и пиоглитазона в отношении печени доказана. Имеются сообщения лишь об отдельных случаях поражения печени, причем их связь с приемом препаратов не доказана, хотя рутинный мониторинг печеночных ферментов при их применении рекомендован [13, 38, 72].

Антиоксиданты. Антиоксиданты — прямые и непрямые — посредством различных механизмов потенциально могут вызывать протективный эффект в отношении структуры печени, пострадавшей от оксидативного стресса, и их назначение патогенетически оправдано. Имеются данные о применении целого ряда препаратов с антиоксидантными свойствами из различных фармакологических групп, среди которых при НАЖБП наиболее изучены витамин Е и бетаин, в том числе в контролируемых исследованиях [21, 33, 55, 71]. В систематическом обзоре на основе The Cochrane Hepato-Biliary Group Controlled Trial Register и The Cochrane Central Register of Controlled Trials (CENTRAL), The Chinese Biomedical Database на основе 6 контролируемых исследований (учитывались биохимические параметры и морфология печени до и после лечения) сделан вывод, что антиоксиданты могут использоваться в лечении НАСГ (улучшение АСТ) [48].

Единая точка зрения относительно мониторинга НАЖБП отсутствует. Согласно The College of Family Phisicians of Canada, каждые 6 месяцев подлежат контролю антропометрические параметры (масса тела, ИМТ, окружность талии), сывороточные печеночные тесты (АЛТ, АСТ, ГГТП, ЩФ), сывороточные метаболические тесты (глюкоза, ТГ, холестерин ЛПНП и ЛПВП, инсулин); каждый год рекомендуется выполнение УЗИ печени [27].

1. Буеверов А.О. // Практический врач. – 2002. – № 1.

2. Ивашкин В.Т., Шульпекова Ю.О. // Рус. мед. журнал. – 2000. – Т. 2. – С. 41–45.

3. Минушкин О.Н., Масловский Л.В., Леонтьев С.И. // Трудный пациент. – 2005. – Т. 3.– С. 3–7.

4. Питание и здоровье в Европе: новая основа для действий / под ред. A. Robertson и др. – Региональные публикации ВОЗ. Европейская серия, № 96. – 2005.

5. American Gastroenterological Association Medical Position Statement: Nonalcoholic fatty liver disease // Gastroenterology. – 2002. – Vol. 123. – P. 1702–1704.

6. Angelico F., Burattin M., Alessandri C. et al. // Cochrane Database Syst. Rev. – 2007. – CD005166.

7. Angulo P. // New Engl. J. Med. – 2002. – Vol. 346. – P. 1221–1231.

8. Balas B., Belfort R., HarrisonS.A. et al. // J. Hepatol. – 2007. – Vol. 47. – P. 565–570.

9. Barshop N.J., Sirlin C.B., Schwimmer J.B., Lavine J.E. // Aliment. Pharmacol. Ther. – 2008 [Epub. Ahead of print].

10. Belfort R., Harrison S.A., Brown K. et al. // New Engl. J. Med. – 2006. – Vol. 355. – P. 2297–2307.

11. Bergasa N.V., Mehlman J., Bir K. // Med. Hypotheses. – 2004. – Vol. 62. – P. 935–941.

12. Björnssen E. // Minerva Gastroenterol. Dietol. – 2008. – Vol. 54. – P. 7–18.

13. Boelsterli U.A., Bedoucha M. // Biochem. Pharmacol. – 2002. –Vol. 63. – P. 1–10.

14.Caldwell S.H., Patrie J.T., Brunt E.M. et al. // Hepatology. – 2007. – Vol. 46. – P. 1101–1107.

15. Chang C.Y., Argo C.K., Al–Osaimi A.M., Caldwell S.H. // J. Clin. Gastroenterol. – 2006. – Vol. 40 (suppl. 1). – S51–60.

16. Charatcharoenwitthaya P., Levy C., Angulo P. et al. // Liver Intern. – 2007. – Vol. 27. – P. 220–226.

17. Clark J.M. // J. Clin. Gastroenterol. – 2006. – Vol. 40. – S. 39–43.

18. Cong W.N., Tao R.Y., Tuan J.Y. et al. // Life Sci. – 2008. – Vol. 82. – P. 983–990.

19. Dixon J.B., Bhathal P.S., Hughes N.R., O’Brien P.E. // Hepatology. – 2004. – Vol. 39. – P. 1647–1654.

20. Dufour J.F., Oneta C.M., Gonvers J.J. et al. // Clin. Gastroenterol. Hepatol. – 2006. – Vol. 4. – P. 1537–1543.

21. Ersoz G., Gunsar F., Karasu Z. et al. // Turk. J. Gastroenterol. – 2005. – Vol. 16. – P. 124–128.

22. Farrell G.C., Larter C.Z. // Hepatology. – 2006. – Vol. 43 (suppl. 1). – S99–112.

23. Fassio E., Alvarez E., Dominguez N. et al. // Hepatology. – 2004. – Vol. 40. – P. 820–826.

24. Federico A., Niosi M., Vechio Blanco C.D., Loguercio C. // Expert. Opin. Emerg. Drugs. – 2008. – Vol. 13. – P. 145–158.

25. Gaidos J.K., Hillner B.E., Sanyal A.J. // Liver Intern. – 2008. – Vol. 28. – P. 650–658.

26. Garcia–Ruiz I., Rodriguez–Juan C., Diaz–Sanjuan T. et al. // Hepatology. – 2007. – Vol. 46. – P. 414–423.

27. GrattaglianoI., Portincasa P., Palmieri V.O. // Can. Fam. Physician. – 2007. – Vol. 53. – P. 857–863.

28. Greenfield V., Cheung O., Sanyal A.J. // Curr. Opin. Gastroenterol. – 2008. – Vol. 24. – P. 320–327.

29. Guma C., Viola L., Thome M. et al. // Hepatology. – 1997. – Vol. 26. – Р. 387 A.

30. Hamaguchi M., Kojima T., Takeda N. et al. // Ann. Intern. Med. – 2005. – Vol. 143. – P. 722–728.

31. Harrison S.A. // Curr. Gastroenterol. – 2006. – Vol. 8. – P. 21–29.

32. Harrison S.A., Fincke C., Helinski D. et al. // Aliment. Pharmacol. Ther. – 2004. – Vol. 20. – P. 623–628.

33. Harrison S.A., Torgerson S., Hayashi P. et al. // Amer. J. Gastroenterol. – 2003. – Vol. 98. – P. 2485–2490.

34. Hepatology: principles and practice: history, morphology, biochemistry, diagnostics, clinic, therapy / E. Kunz, H.-D. Kunz. – Springer-Verlag, 2002.

35. Hookman P., Barkin J.S. // Amer. J. Gastroenterol. – 2003. – Vol. 98. – P. 2093–2097.

36. Huang M.A., Greenson J.K., Chao C. et al. // Amer. J. Gastroentеrol. – 2005. – Vol. 100. – P. 1072–1081.

37. Hussein O., Grosovski M., Schlesinger S. et al. // Dig. Dis. Sci. – 2007. – Vol. 52. – P. 2512–2519.

38. Isley W.L. // Expert Opin. Drug Saf. — 2003. – Vol. 2. – P. 581–586.

39. Kawaguchi K., SakaidaI., Tsuchiya M. et al. // Biochem. Biophys. Res. Commun. – 2004. – Vol. 315. – P. 187–195.

40. Kiyici M., Gulten M., Gurel S. et al. // J. Gastroenterol. – 2003. – Vol. 17. – P. 713–718.

41. Korenaga M., Kawaguchi K., Korenaga K. et al. // Nippon Rinsho. – 2006. – Vol. 64. – P. 157–1164.

42. Kursher R.F. // Semin. Gastroenterol. – 2002. – Vol. 13. – P. 123–132.

43. Lavine J.E. // J. Pediatr. – 2000. – Vol. 136. – P. 734–738.

44. Lerret S.M., Skeleton J.A. // Gastroenterol. Nurs. – 2008. – Vol. 31. – P. 115–119.

45. Liangpunsakul S., Chalasani N. // Curr. Treat. Options Gastroenterol. – 2003. – Vol. 6. – P. 455–463.

46. Lieber C.S., Leo M.A., Mak K.M. et al. // Biochem. Biophys. Res. Commun. – 2004. – Vol. 315. – P. 699–703.

47. Lindor K.D., Kowdley K.V., Heathcote E.J. et al. // Hepatology. – 2004. – Vol. 39. – P. 770–778.

48. Lirussi F., Azzalini L., Orando S. et al. // Cochrane Database Syst. Rev. – 2007. – CD004996.

49. Lirussi F., Mastropasqua E., Orlando S., Orlando R. // Cochrane Database Syst. Rev. – 2007. – CD005165.

50. Lutchman G., Modi A., Kleiner D.E. et al. // Hepatology. – 2007. – Vol. 46. – P. 424–429.

51. Lutchman G., Promrat K., Kleiner D.E. et al. // Hepatology. – 2006. – Vol. 4. – P. 1048–1052.

52. McCallough A.J. // Clin. Liver Dis. – 2004. – Vol. 8. – P. 521–533.

53. Mensink R.P., Plat J., Schrauwen P. // Curr. Opin. Lipidol. – 2008. – Vol. 19. – P. 25–29.

54. Merat S., Malekzadeh R., Sohrabi M.R. et al. // J. Hepatol. – 2003. – Vol. 38. – P. 414–418.

55. Miglio F., Rovati L.C., Santoro A., SetnikarI. // Arzneimittelforschung. – 2000. – Vol. 50. – P. 722–727.

56. Morita Y., Ueno T., Sasaki N. et al. // Hepatogastroenterology. – 2005. – Vol. 52. – P. 1338–1343.

57. Nair S., Diehl A.M., Wiseman M. et al. // Aliment. Pharmacol. Ther. – 2004. – Vol. 20. – P. 23–28.

58. Nakamura S., Konishi H., Kishino M. et al. // Hepatol. Res. – 2008 [Epub. Ahead of print].

59. Nanda K. // Pediatr. Transplant. – 2004. – Vol. 8. – P. 613–618.

60. Neuschwander–Tetri B.A., Brunt E.M., Wehmeier K.R. et al. // J. Hepatol. – 2003. – Vol. 38. – P. 434–440.

61. Neuschwander–Tetri B.A., Brunt E.M., Wehmeier K.R. et al. // Hepatology. – 2003. – Vol. 38. – P. 1008–1017.

62. Orlando R., Azzalini L., Oerando S., Larussi F. // Cochrane Database Syst. Rev. – 2007. – CD056160.

63. Portincasa P., GrattaglianoI., Palmieri V.O., Palasciano G. // Curr. Med. Chem. – 2006. – Vol. 13. – P. 2889–2900.

64. Portincasa P., GrattaglianoI., Palmieri V.O., Palasciano G. // Rom. J. Gastroenterol. – 2005. – Vol. 14. – P. 43–51.

65. Promrat K., Lutchman G., Uwaifo G.I. et al. // Hepatology. – 2004. – Vol. 39. – P. 188–196.

66. Reynaert H., Geerts A., Henrion J. // Aliment. Pharmacol. Ther. – 2005. – Vol. 22. – P. 897–905.

67. Roberts E.A., Yap J. // Curr. Treat. Options Gastroenterol. – 2006. – Vol. 9. – P. 423–431.

68. Roden M. // Nat. Clin. Pract. Endocrinol. Metab. – 2006. – Vol. 2. – P. 335–348.

69. Sabuncu T., Nazligui Y., Karaoglanoglu M. et al. // Rom. J. Gastroentarol. – 2003. – Vol. 12. – P. 189–192.

70. Sanyal A.J. // Gastroenterology. – 2002. – Vol. 123. – P. 1705–1726.

71. Sanyal A.J., Mofrad P.S., Contos M.J. et al. // Clin. Gastroenterol. Hepatol. – 2004. – Vol. 2. – P. 1107–1115.

72. Scheen A.J. // Drug Saf. – 2001. – Vol. 24. – P. 873–888.

73. Schreuder T.C.M.A., Verwre B.J., van Nieuwkerk, Mulder C.J.J. // W. J. Gastroenterology. – 2008. – Vol. 14. – P. 2474–2486.

74. Shoheiber O., Biskupiak J.E., Nash D.B. // Intern. J. Obes. Relat. Metab. Disord. – 1997. – Vol. 21. — P. 1038–1045.

75. Solga S.F., Diehl A.M. // J. Hepatol. – 2003. – Vol. 38. – P. 681–687.

76. Sreenivasa Baba C., Alexander G., Kalyani B. et al. // J. Gastroenterol. Hepatol. – 2006. – Vol. 21. – P. 191–98.

77. Tahan V., Eren F., Avsar E. et al. // Dig. Dis. Sci. – 2007. – Vol. 52. – P. 3465–3472.

78. Te Sligte K., BourassI., Sels J.P. et al. // Eur. J. Intern. Med. – 2004. – Vol. 15. – P. 10–21.

79. Tilg H., Kaser A. // Nat. Clin. Pract. Gastroentarol. Hepatol. – 2005. – Vol. 2. – P. 148–155.

80. Tokushige K., Hashimoto E., Yatsuji S. et al. // Hepatol. Res. – 2007. – Vol. 37. – P. 872–877.

81. Trappoliere M., Tuccillo C., Federico A. et al. // Eur. Rev. Med. Pharmacol. Sci. – 2005. – Vol. 9. – P. 299–304.

82. Utzschneider K.M., Kahn S.E. // J. Clin. Endocrinol. Metab. – 2006. – Vol. 91. – P. 4753–4761.

83. Uygun A., Kadayifci A., Isik A.T. et al. // Aliment. Pharmacol. Ther. – 2004. – Vol. 19. – P. 537–544.

84. Vendemiale G., GrattaglianoI., Caraceni P. et al. // Hepatology. – 2001. – Vol. 33. – P. 808–815.

85. Wang C.H., Leung C.H., LiuS.C., Chung C.H. // J. Formos Med. Assoc. – 2006. – Vol. 105. – P. 743–752.

86. Yamagishi S., Nakamura K., Inoue H. // Med. Hypotese. – 2005. – Vol. 65. – P. 377–379.

87. Yamamoto M., Iwasa M., Iwata K. et al. // J. Gastroenterol. Hepatol. – 2007. – Vol. 22. – P. 498–503.

88. Younossi Z.M. // Aliment. Pharmacol. Ther. – 2008 [Epub. Ahead of print].