Стратегия эффективного лечения инфаркта миокарда базируется на максимально раннем восстановлении кровотока в инфаркт-связной артерии, что достигается с помощью тромболитической терапии (ТЛТ) или (при наличии специализированных кардиоцентров) чрескожной транслюминальной коронарной ангиопластики [1, 13].

В качестве теоретической основы успешной ТЛТ острого инфаркта миокарда (ИМ) принято рассматривать так называемую гипотезу «открытой коронарной артерии» [9], состоящую из трех принципиальных позиций: 1) в первые 6 часов крупноочагового ИМ полная окклюзия инфаркт-связной артерии обнаруживается у 85% больных; 2) введение тромболитического препарата в коронарный или системный кровоток способствует реканализации коронарной артерии; 3) ранняя реканализации коронарной артерии обеспечивает уменьшение величины некроза, дисфункции левого желудочка и снижение летальности.

В отношении самого распространенного тромболитического препарата – стрептокиназы (европейский «золотой» стандарт) – принята традиционная схема лечения: 1,5 млн МЕ за 30–60 мин, обеспечивающая реканализацию у 43–64% больных через 90–120 мин после начала введения тромболитического препарата [6]. Недостаточная эффективность традиционного метода ТЛТ и попытки агрессивного болюсного введения препарата предполагают дальнейший поиск эффективной и безопасной технологии ТЛТ с использованием стрептокиназы. Последней можно достигнуть, дополнив ТЛТ препаратами, потенцирующими эффекты тромболитика, сокращающими время достижения реперфузии и оказывающими антитромболитическое действие.

Мы обратили внимание на возможность использования алпростадила (простагландина Е₁), обладающего многообразием фармакологического механизма действия, в том числе активацией фибринолиза, снижением адгезии и агрегации тромбоцитов, антиоксидантным и антигипоксантным влиянием и т.д. [8, 12]. Имеются сведения о взаимодействии алпростадила с тромболитическими препаратами: алпростадил повышает тромболитическую активность урокиназы, в экспериментальных исследованиях повышает эффективность ТЛТ, ускоряет наступление реперфузии, потенцирует эффект тканевого активатора плазминогена при острых тромбозах периферических артерий в клинических условиях [11].

Цель настоящего исследования – изучение влияния комбинированной ТЛТ с использованием стрептокиназы и алпростадила на частоту и время достижения реперфузии, размеры ишемического повреждения сердечной мышцы, состояние локальной сократимости миокарда левого желудочка.

Исследование проведено у 116 больных острым ИМ (101 мужчина и 15 женщин) продолжительностью до 6 часов от момента начала ангинозного приступа (3,2 ± 1,5 ч) и отвечающих критериям проведения тромболитической терапии. В контрольной группе (КГ) 63 пациента получили ТЛТ только стрептокиназой (1 500 000 МЕ в течение 30 мин). В основной группе (ОГ), включавшей 53 больных острым ИМ, на фоне ТЛТ стрептокиназой (1 500 000 МЕ) выполнялась внутривенная инфузия алпростадила (40 мкг в течение 30 мин).

Всем больным проводилось клинико-инструментальное и биохимическое обследование (при поступлении, в течение двух часов проведения ТЛТ, на 3-и, 6–7-е, 14-е сутки госпитального этапа, на 30-е сутки и через 3 мес амбулаторного этапа наблюдения).

Анализ динамики очагов ишемии, формирования и величины ИМ выполняли с помощью двух методов: электрофизиологического (неинвазивная электрокардиотопография – ЭКТГ-60) и биохимического (серийное определение активности общей креатинфосфокиназы – КФК). Метод ЭКТГ-60 позволил объединить в опытную и контрольную группы больных ИМ с разной локализацией ишемического повреждения всех сегментов левого и правого желудочков [4]. О степени ишемических изменений в миокарде судили по суммарному повышению сегмента ST (∑ ST, мм), о площади поражения – по числу информативных отведений с повышением сегмента ST больше 0,5 мм (n ST). Динамику очага некроза отражали суммарная величина зубца Q (∑ Q, мм), суммарная площадь патологических зубцов Q и комплексов QS’ (∑ (S_Q+ S_QS), мм²), а анализ состояния жизнеспособного миокарда в зоне ишемии проводился с учетом электрофизиологического эквивалента – суммарной величины зубца R (∑ R, мм). Расчетную массу некротизированного миокарда (в граммах) определяли по формулам, базирующимся на уравнениях регрессии при переднебоковой и задненижней локализации инфаркта миокарда [4]. Активность общей КФК измеряли спектрофотометрическим (кинетическим) методом, основанным на оптическом тесте Варбурга с расчетом пиковых показателей КФК (ед/л) и скорости прироста активности фермента ∆Е /∆t (ед/л за 1 ч) [2].

Время достижения реперфузии, а также частота достижения реперфузии миокарда, количество и тяжесть реперфузионных нарушений ритма оценивались на основании результатов суточного (холтеровского) мониторирования ЭКГ (СМЭКГ) с учетом рекомендаций международных контролируемых исследований GUSTO–1 [10]. При этом все желудочковые нарушения сердечного ритма оценивались по классификациям Lown (Wolf и Ryan).

Эхокардиографическое исследование осуществлялось в день поступления, на 3-и, 7-е, 14-е сутки, а также через 1 и 3 мес от возникновения ИМ по стандартной методике.

Для оценки локальной сократимости миокарда, согласно рекомендациям Американского общества кардиологов, использовалось условное деление ЛЖ на 16 сегментов. Сократимость каждого из них оценивалась в баллах: 1 – сократительная способность сохранена, 2 – гипокинез, 3 – акинез, 4 – дискинез. Вычислялся индекс локальной сократимости: ИЛС = общее число баллов/количество сегментов. Для суждения о распространенности нарушения локальной сократимости регистрировалось общее количество сегментов ЛЖ с нарушенной сократимостью.

Полученные результаты обработаны методами вариационной статистики, предложенными для исследований медико-биологического профиля с помощью программ Microsoft 7.0 и SPSS 9.0 [7, 10].

При сравнении результатов лечения больных острым ИМ выявлено, что в опытной группе средний показатель времени «боль-игла» был на 53,11 мин меньше, чем в контрольной группе. Продолжительность ТЛТ в КГ была несколько больше, чем в ОГ (в среднем на 10 мин).

Средние значения максимального исходного уровня сегмента ST в ОГ и КГ оказались сопоставимы – 418,2 ± 37,4 и 405,1 ± 37,7 мкВ соответственно, при этом средние «пороговые» значения уровня сегмента ST, при котором реперфузия считалась достигнутой, между группами также достоверно не отличались (табл. 1). Время, прошедшее от начала тромболизиса до появления признаков реперфузии в виде смещения сегмента ST на 50% и более от исходного уровня значений, в обследованных группах отличалось с высокой степенью достоверности: в ОГ показатель был в 2,7 раза меньше, чем в КГ (P < 0,001).

Таблица 1. Тромболитическая терапия и СМЭКГ-признаки реперфузии миокарда у больных ОИМ в обследованных группах 

* P < 0,05, ** P < 0,001 в сравнении с исходным уровнем значений показателя.

По данным СМЭКГ, в контрольной группе реперфузия миокарда была выявлена в 68,1 % случаев. В основной группе у всех пациентов, кроме 7 больных ОИМ (16,3%), отмечались признаки эффективной реперфузии (смещение с. ST на 50% и более от исходного) в течение 90 мин от начала ТЛТ (36 чел., или 83,7% всех больных ОГ, табл. 1).

По сравнению с КГ у больных ОГ в меньшей степени были выражены реперфузионные нарушения ритма. В ОГ отмечено недостоверно меньшее, чем в КГ, количество одиночных желудочковых экстрасистол (ЖЭ) (редких, частых, «ранних»), эпизодов парных, групповых ЖЭ и эпизодов желудочковой тахикардии (ЖТ): в среднем 111 в ОГ и 180 в КГ. Количество эпизодов парной и групповой ЖЭ, как и эпизодов ЖТ, в ОГ также было несколько меньше, чем в КГ. Больных с выявленными при СМЭКГ желудочковыми нарушениями ритма в основной группе было достоверно меньше, чем в КГ.

Это справедливо для всех видов желудочковой эктопической активности, возникшей в первые 24 ч мониторирования ЭКГ у обследованных больных ОИМ: частой одиночной ЖЭ, эпизодов 2–3 ЖЭ и ЖТ, т.е. аритмий II–V классов по Lown–Wolf–Ryan. Так, у достоверно меньшего числа больных в ОГ в сравнении с КГ выявлены эпизоды парных и групповых ЖЭ (P < 0,01), как и в целом желудочковые нарушения ритма «высоких градаций» (II–V классы по Lown–Wolf–Ryan).

Желудочковые нарушения ритма, в том числе высоких градаций, в ОГ встречались в среднем через 92,5 ± 1,3 мин (1 ч 32 мин), при этом у 27 чел. (76,4%) – во время ТЛТ, у 9 чел. (23,6%) – в течение не более чем 6 ч после ТЛТ. В контрольной группе у большей части пациентов ЖЭ и ЖТ отмечались в течение более чем 6 ч от начала ТЛТ (62,8%), а у 37,2% больных большая часть ЖЭ и ЖТ наблюдалась при ТЛТ и в течение 6 ч после нее.

Неинвазивное динамическое исследование зон ишемии и очагов некротизации миокарда, по данным ЭКТГ-60, у больных контрольной группы (ТЛТ стрептокиназой) и основной группы (ТЛТ стрептокиназой и алпростадилом) отражено в табл. 2–4.

Таблица 2. Динамика параметров ЭКТГ-60 (Σ ST и n ST) у больных ИМ после ТЛТ (M ± m) 

Таблица 3. Динамика параметров ЭКТГ-60 (Σ R и Σ Q) у больных ИМ после ТЛТ (M ± m)

Таблица 4. Динамика параметров ЭКТГ-60 (SQ + SQS и n Q) у больных ИМ после ТЛТ (M ± m)

Таблица 5. Динамика показателей локальной сократимости левого желудочка у больных контрольной и основной групп

Суммарный показатель ишемических изменений в миокарде – ∑ ST сегмента уменьшился после ТЛТ стрептокиназой в КГ на 28%, а к концу 1-х суток – на 40,4% по отношению к исходному уровню (рис. 1).

Рис. 1. Динамика суммарного смещения сегмента ST, по данным ЭКТГ-60, у больных ИМ после ТЛТ (% от исходного уровня значений)

Рис. 2. Динамика массы инфарцированного миокарда, по данным ЭКТГ-60, у больных ИМ после ТЛТ (% от исходного уровня значений)

В дальнейшем отмечено постепенное уменьшение (на 7–15% дополнительно) данного параметра к 6–12-м суткам заболевания. Под влиянием комплексной ТЛТ в ОГ выявлено снижение величины ∑ ST сегмента через 1,5–2 ч после начала ТЛТ на 42,3%, а к концу 1-х суток – на 55%, что на 14,3% и 15% достоверно превышает показатели контроля.

Параметр распространенности ишемических изменений в миокарде – n ST сегмента уменьшился в КГ со значения 15,6 ± 1,91 до 9,88 ± 1,26 к концу 1-х суток, в то время как в ОГ величина параметра уменьшилась с 16,6 ± 17,8 до 6,92 ± 0,85, что на 30% достоверно меньше величины данного параметра КГ.

В динамике распространенность ишемических изменений постепенно уменьшалась в обеих группах на 3-и, 6–7-е и 12–14-е сутки, причем величина n ST сегмента была соответственно на 28 и 12% меньше в ОГ, что вместе с параметром ∑ ST указывает на более эффективное воздействие комплексной ТЛТ на ишемизированный миокард (табл. 2, рис. 1).

Исследование процесса формирования очага некроза показало, что его скорость у больных КГ больше уже к концу 1-х суток по сравнению с ОГ с сохранением той же направленности на 3-и сутки (табл. 3, рис. 2). Величина суммарного параметра амплитуды Q зубца (∑ Q) превышала в КГ на 17% и 18% одноименный показатель к концу 1-х и 3-х суток заболевания.

Аналогичная динамика, но более выраженная отмечена по отношению к суммарной площади зубца Q (∑ S_Q + S_QS) – параметра, тесно коррелирующего с уровнем активности ферментов – КФК у больных с крупноочаговым инфарктом миокарда. Величина параметра ∑ S_Q + S_QS в ОГ была на 15% и 27% достоверно меньше одноименного показателя КГ уже в 1-е и 3-и сутки заболевания, оставаясь на 29% и 13% меньше на 6–7-е и 12–14-е сутки.

Показатель распространенности некротических изменений в миокарде – n Q зубца увеличился в КГ с 13,0 ± 1,20 до 18,6 ± 1,04 на 3-и сутки заболевания, в то время как в ОГ величина n Q зубца увеличилась с 13,4 ± 1,23 до 16,4 ± 0,78, что на 12% достоверно ниже показателя контроля (табл. 4).

Применение способов количественной оценки массы некроза при переднебоковой, задненижней и нижнебоковой локализации инфаркта миокарда позволило с использованием ряда уровней регрессии и рассчитанных показателей ЭКТГ-60 оценить величину очагов инфарцирования миокарда в двух группах больных. Расчетная масса очага некротизации миокарда (г-экв.) при стабилизации зоны ишемии в первые трое суток в ОГ с комплексным воздействием была на 19–24% меньше по сравнению с группой контроля, что существенно подтверждает более высокую эффективность нового способа ТЛТ (рис. 2.)

Исследование динамики суммарного зубца R (∑ R), представляющего собой электрофизиологический эквивалент жизнеспособного миокарда, показало снижение величины ∑ R зубца после ТЛТ стрептокиназой в контрольной группе к концу 1-х суток на 36,8%, а на 3–4-е сутки – на 48,3% по отношению к исходному уровню. Под влиянием комплексной ТЛТ в основной группе отмечено уменьшение данного параметра на 24% к концу 1-х суток и на 28,6% на 3–4-е сутки заболевания, что на 12,8% и на 20% превышает показатели КГ и указывает на большую сохранность функционального жизнеспособного миокарда.

После выхода значений ∑ R зубца в обеих группах на плато на 2–3-е сутки наблюдается подъем величин данного параметра к 6–7-м суткам, 12–14-м суткам и концу 1-го месяца с превышением в ОГ величины ∑ R зубца на 20,7–21,6% по сравнению с контролем, что, по-видимому, обусловлено ускорением репарационных процессов.

Изучение результатов динамического исследования ферментативной активности показало, что максимальное значение активности КФК в обеих группах зарегистрировано через 16 ч, однако величины их достоверно различались, составив 1826 ± 28,7 Ед/л в КГ и 1392 ± 30,1 Ед/л в ОГ. Максимальная скорость прироста активности КФК в обеих группах отмечена в период от 8 до 12 ч, вместе с тем в ОГ она была на 22,2% ниже, чем в контроле (249 ± 6,4 и 320 ± 7,1 Ед/л в час соответственно; P < 0,001). Нормализация активности КФК в ОГ произошла на 3–4-е сутки, в КГ – на 4-е сутки от начала ИМ.

Изучение состояния локальной сократимости рассматриваемых групп по данным эхокардиографического исследования показало следующее. У пациентов опытной группы индекс локальной сократимости (ИЛС) уменьшался к 3-м суткам ИМ (с 1,4±0,02 до 1,32±0,02), достигая максимального снижения на 7-е сутки (1,30±0,02), сохраняя данный уровень на всех этапах наблюдения (табл. 5).

В контрольной группе ИЛС практически не менялся (поэтапный диапазон от 3,4% до + 2%). Вместе с тем величина ИЛС на трех последующих этапах исследования (на 12–14-е сутки, через 1 мес., 3 мес) была достоверно ниже данных параметров контрольной группы. Изучение динамики параметра распространенности нарушения локальной сократимости (ОКС–НС, n S) показало, что общее количество сегментов ЛЖ уменьшается к концу 3-х суток ИМ, достигая максимальной величины снижения в контрольной группе к 12–14-м суткам (с 5,75 ± 0,24 до 5,08 ± 0,16). В опытной группе величина снижения ОКС–НС была на данном этапе значительно меньше исходной (4,72 ± 0,13 по сравнению с 5,62 ± 0,21), а к концу 3-го месяца данный параметр уменьшается на 20% по сравнению с исходным уровнем, достигая более низких значений по сравнению с контрольной группой на последних двух этапах наблюдения.

Использование комбинированной тромболитической терапии с применением стрептокиназы и алпростадила приводит к более эффективному воздействию на ишемизированный миокард и более выраженному ограничению скорости некротизации сердечной мышцы у больных острым инфарктом миокарда по сравнению с применением одной стрептокиназы, что подтверждается расчетной массой очага некротизации миокарда, составляющей в основной группе величину в среднем на 20% меньше, чем в контрольной группе.

Таким образом, проведение комбинированной тромболитической терапии стрептокиназой и алпростадилом позволило в 3 раза сократить время достижения реперфузии миокарда (со 156 мин при тромболизисе стрептокиназой до 54 мин при тромболизисе стрептокиназой, индуцированном алпростадилом), увеличить частоту достижения эффективной реперфузии миокарда (84,62% в основной группе и 65,12% в контрольной) и сократить количество и тяжесть реперфузионных нарушений ритма у больных инфарктом миокарда (42,31% в основной группе и 83,72% в контрольной).

Применение комбинированной тромболитической терапии (стрептокиназа и алпростадил) приводит к ограничению очага ишемического повреждения сердечной мышцы за счет уменьшения зоны ишемических изменений (на 15–20% по величине ∑ ST сегмента и на 22–30% по n ST сегмента), ограничению процессов инфарцирования миокарда (на 17–18% по уровню ∑ Q зубца и на 15–27% по величине ∑ S_Q + S_Qs), а также к сохранению функционально жизнеспособного миокарда (в среднем на 20% по величине ∑ R зубца) по сравнению с тромболитической терапией стрептокиназой. Расчетная масса очага некротизации миокарда при комбинированной фармакологической стабилизации зоны ишемии в первые трое суток в основной группе была на 19–24% меньше по сравнению с группой контроля.

Комбинированная тромболитическая терапия улучшает состояние локальной сократимости миокарда ЛЖ, что подтверждается уменьшением ИЛС на 7–9% и общего количества сегментов с нарушением сократительной функции на 5–9% по сравнению с контролем.

Литература 

1. Алперт Дж., Френсис Г. Лечение инфаркта миокарда: практическое руководство / пер. с англ. – М.: Практика, 1994.

2. Вайханская Т.Г., Воробьев А.П., Глыбовская Т.В. и др. Практическая электрокардиотопография: руководство / под ред. В.В. Мирончика. – Минск, 1998.

3.  Гланц С. // Медико-биологическая статистика. – М.: Практика, 1999. – С. 81–254.

4. Мирончик В.В. // Инструментальные методы исследования в кардиологии: руководство / под ред. Г.И. Сидоренко. – Минск, 1994. – С. 20–66.

5. Сапрыгин Д.Б. // Руководство по кардиологии / под ред. Е.И. Чазова. – Минск, 1982. – Т. 2. – С. 506–520.

6.  Ферстрате М. // Тромбоз, гемостаз и реология. – 2001. – № 5. – С. 4–13.

7. Шарабчиев Ю.Т. // Мед. новости. – 1999. – № 5. – С. 34–38.

8. Braun M., BruchI., Ney P. et al. // Prostaglandin E1: New Aspects on Pharmacology, Metabolism and Clinical Efficacy. – Berlin; Heidelberg, 1991. – P. 21–32.

9. Braunwald E. // Circulation. – 1989. – Vol. 79. – P. 441–444.

10. The GUSTO investigators. An international randomized trial comparing four thrombolytic strategies for acute myocardial infarction // New Engl. J. Med. – 1993. – Vol. 329. – P. 673–682.

11. Neuman F.J., Weiss T.J., Mollenhauer J. et al. // Prostaglandin E1: New Aspects on Pharmacology, Metabolism and Clinical Efficacy. – Berlin; Heidelberg, 1991. – P. 49–58.

12. Scheffler P., Hawette D., Leipnitz G. et al. // Ibid. – P. 91–100.

13. Sleight P. // Eur. Heart. J. – 1993. – Vol. 14, suppl. G. – P. 41–47. 

Медицинские новости. – 2008. – №14. – С. 91-96.