Как гром среди ясного неба прозвучали результаты исследования COURAGE [1, 14—16], доложенные в 2006 г. на весенней сессии Американской ассоциации сердца (АНА). Оказывается, подавляющему большинству пациентов со стенозирующим процессом в коронарных сосудах, которым выполняется чрескожное коронарное вмешательство (ЧКВ) (стентирование, баллонирование коронарных артерий (КА)), оно не нужно, если проводить медикаментозную терапию, соответствующую международным рекомендациям [21, 41]. Несколько утрируя ситуацию, можно сказать, что три десятилетия кардиохирурги «выбивали» деньги из органов здравоохранения, развивая дорогостоящее направление – интервенционную микрохирургию только для улучшения качества жизни пациентов сроком максимум на 5 лет [16]. По данным исследований ATP-Survey (Angina Treatment Pattern) и VALIANT (VALsartan In Acute myocardial iNfarction), частота проведения ЧКВ и аортокоронарного шунтирования (АКШ) больным со стенозами КА на Западе достигает 30–40% (в РФ — 1–3% от числа нуждающихся) [5, 7]. В то же время ЧКВ, выполненное в дополнение к оптимальной медикаментозной терапии, по сравнению с медикаментозной терапией не уменьшает риск смерти, инфаркта миокарда или других сердечно-сосудистых осложнений [1]. Близкие данные приведены и в более ранних исследованиях, например в ACIP (Asymptomatic Cardiac Ischemia Pilot [19]), TIME (Trial of Invasive Versus Medical therapy in Elderly patients [43]), MASS (The Medicine, Angioplasty or Surgery Study [26, 27]), RITA-2 (The Second Randomized Intervention Treatment of Angina [39]) и AVERT (Atorvastatin Versus Revascularization Treatment [38]).
За счет чего получен такой эффект? Современная медикаментозная терапия способна улучшить прогноз жизни больного с коронарной болезнью сердца (КБС) при использовании: 1) антиагрегантного лечения, проводимого преимущественно аспирином; 2) липидмодифицирующего лечения (в основном статинами); 3) бета-адреноблокаторов (БАБ) у лиц, перенесших инфаркт миокарда (ИМ); 4) ингибиторов ангиотензинпревращающего фермента (иАПФ) у больных КБС с ИМ в анамнезе, страдающих артериальной гипертензией (АГ), сахарным диабетом (СД), дисфункцией почек [4] и с выраженной дисфункцией левого желудочка, когда фракция выброса (ФВ) ниже 40% [29].
Успех исследования COURAGE был обусловлен главным образом гиполипидемической терапией: уровень ХС ЛПНП у 70% больных поддерживался ниже целевого – менее 2,20 ммоль/л (<85 мг/дл). Этот вывод может быть проиллюстрирован результатами огромного по своим масштабам проспективного 8-летнего наблюдения за 7,5 млн больных с КБС, выполненного в Великобритании, где при диагностированном повышении холестерола в плазме крови жителю этой страны бесплатно предлагается пожизненный прием статинов. Таким образом, удалось проанализировать «вклад» каждого из лекарственных средств, назначаемых больному с КБС, в снижение риска коронарной смерти (таблица) [1, 25]. Наиболее эффективными при монотерапии являются статины (снижение риска общей смертности на 47%) и аспирин (-41%); при назначении двух препаратов – аспирин + БАБ (-62%) и аспирин + статин (-61%); трех – аспирин + БАБ + статин (-83%) и аспирин + иАПФ + статин (-71%). Сочетание четырех лекарств, практикуемое для лечения большинства больных с ОИМ в анамнезе и пациентов с КБС на фоне СД 2 типа, а именно аспирин + статин + БАБ + иАПФ, ведет к 75%-ному снижению риска смерти больных с КБС, двух – статина + иАПФ и трех – статина + иАПФ + БАБ – только к 33%-ному.
Снижение риска смертности больных КБС под влиянием различных лекарственных средств и их комбинаций
Лекарства
|
Риск общей смертности, %
|
|
Монотерапия
|
Статин
|
-47
|
|
ИАПФ
|
-20
|
|
Аспирин
|
-41
|
|
БАБ
|
-19
|
|
Два препарата
|
Статин + аспирин
|
-61
|
|
Статин + иАПФ
|
-31
|
|
Статин + БАБ
|
-54
|
|
ИАПФ + аспирин
|
-46
|
|
ИАПФ + БАБ
|
-36
|
|
БАБ + аспирин
|
-62
|
|
Три препарата
|
Статин + аспирин + иАПФ
|
-71
|
|
Статин + иАПФ + БАБ
|
-33
|
|
Статин + аспирин + БАБ
|
-83
|
|
ИАПФ + аспирин + БАБ
|
-66
|
|
Четыре препарата
|
-75
|
|
Отсутствие аддитивного действия сочетания статина и иАПФ, а также их совместного применения с БАБ ставит много вопросов. Общеизвестен тот факт, что активация ренин-ангиотензин-альдостероновой системы (РААС) и повышение уровня оксидативно-модифицированных липопротеинов низкой плотности (оксЛПНП) являются ключевыми этиологическими факторами развития и прогрессирования атеросклероза сосудов. Группой немецких исследователей [20, 37] установлено, что оксидация ЛПНП, вызванная ангиотензином 2 (Анг-2) — основным эффекторным белком РААС, зависит от продукции и активности секреторной фосфолипазы типа IIA (SPLA2–II2) – острофазного реагента и предиктора неблагоприятного течения КБС [33, 34]. SPLA2–II2 подвергает гидролизу фосфолипиды клеточных мембран, что ведет к образованию свободных жирных кислот и лизофосфолипидов – предшественников провоспалительных простагландинов, лейкотриенов и фактора активации тромбоцитов. В итоге провоцируется агрегация липидов, оксидация ЛПНП, стимулируется захват оксЛПНП макрофагами, что и является этапом развития атеросклеротической бляшки. В циркулирующей крови SPLA2 индуцирует гидролиз ЛПНП, что приводит к формированию частиц ЛПНП малой плотности. Клиническая значимость сказанного подтверждается установленной корреляцией между тяжестью КБС и уровнем экспрессии SPLA2–IIА [40], а также повышенным риском рестенозирования коронарных сосудов после ЧКВ [32]. Поскольку SPLA2–IIА вовлечена во взаимосвязь между активацией РААС (через АНГ-2) и гиперхолестеринемией, D. Divchev et al. [20] пришли к выводу, что она может служить новой мишенью для новаторских подходов в лечении КБС. Логичным шагом стало дополнение терапии статином блокадой АТ1 рецепторов Анг-2 их антагонистом (АРА) ирбесартаном с целью повлиять на активность SPLA2–IIА и оксЛПНП у пациентов с КБС. Впервые в мировой практике получен новый антисклеротический эффект сочетания АРА и правастатина, заключающийся в существенном снижении активности SPLA2 – IIА и оксЛПНП, чего не наблюдалось при использовании одного правастатина. Примечательно, что данный эффект не зависел от влияния статина на уровень ЛНПН в плазме крови. Не исключено, что при недостаточной эффективности сочетанного применения статинов и иАПФ, ингибирующих активацию РААС, блокада АТ1 рецепторов Анг-2 с помощью АРА на фоне статинов станет новым подходом к лечению пациентов с КБС.
Возвращаясь к обсуждению успеха программы COURAGE, отметим, что он был обусловлен именно снижением уровня атерогенных липидов (93% пациентов обеих групп получали статины, преимущественно симвастатин), нередко (49% в группе ЧКВ и 54% в группе терапевтического вмешательства) в сочетании с эзетимибом с целью дополнительного гиполипидемического действия за счет его способности ингибировать всасывание ХС в тонком кишечнике.
Поскольку ЧКВ не улучшает прогноз больных с КБС, выделим группы пациентов, которым кардиохирурги с помощью аортокоронарного шунтирования продлевают жизнь:
• при поражении ствола левой коронарной артерии или эквивалентах (выраженном стенозе проксимальной части левой нисходящей и огибающей артерии);
• при трехсосудистом поражении коронарного русла у пациентов с выраженной дисфункцией левого желудочка (ФВ<30%), а также в случаях ранней распространенной ишемии, проявляющейся в ответ на неинвазивное тестирование;
• при поражении проксимальной передней левой нисходящей артерии в случае двухсосудистого поражения, когда в ответ на неинвазивное тестирование наблюдается обратимая ишемия [29].
По сути точно так же эти положения сформулированы и европейскими экспертами [21].
Предполагают, что при прерывании лечения статинами может наблюдаться «синдром отмены». На первый взгляд это кажется абсурдом. Основанием для данной гипотезы послужило масштабное популяционное когортное исследование S. S. Dasralopoulou et al. (Eur. Heart J. 2008. Vol. 29, N 17. P. 2083–2091), включившее 9939 пациентов, перенесших острый инфаркт миокарда. В нем впервые в мире было установлено, что у больных, прервавших терапию статинами, риск неблагоприятных сердечно-сосудистых событий в долговременной перспективе выше, чем у пациентов, вообще их не получавших. Этому феномену пока нет объяснений. Известно, что при внезапной отмене статинов их благоприятное действие быстро исчезает [18]. Помимо их липидмодифицирующего эффекта, реализуемого посредством снижения синтеза холестерина, блокада мевалоната в печени сопровождается также снижением синтеза промежуточных продуктов цепи биотрансформаций ХС, что в итоге изменяет ряд процессов, происходящих на клеточном уровне (дифференциацию, пролиферацию, сигнальную систему), вызывая так называемые «плейотропные эффекты» [2, 3, 6], например улучшая функцию эндотелия [12] и снижая активность воспалительного процесса в сосудистой стенке [13]. Отмена статинов у клинически здоровых людей с гиперлипидемией уже на второй день ведет к росту содержания в плазме крови С-реактивного белка, что является свидетельством независимости противовоспалительного эффекта статинов от их гиполипидемического действия [36].
Не исключено, что «синдром отмены» обусловлен существенным снижением продукции эндотелиального NO. Это установлено в эксперименте на мышах, когда после прекращения введения им статинов экспрессия NO падала ниже исходного уровня [35], что объяснялось влиянием на Rho ГТФазу. Еще одной интригой является связь отмены статинов с быстрым подъемом одного из эндотелиальных факторов роста PIGF – независимого предиктора плохого прогноза у больных с ОИМ в первые 30 дней от его начала [23]. На этом основании выдвинута гипотеза, что от прекращения приема статинов наибольший риск коронарных осложнений имеют пациенты с высоким уровнем PIGF [24]. Это вполне вписывается в воспалительную теорию прогрессирования атеросклероза. Косвенным доказательством отсутствия липидмодифицирующего влияния статинов на ближайший прогноз наиболее тяжелых пациентов (ОИМ, инсульт мозга) является 5-кратное повышение риска смерти в течение 90 дней после инсульта, если лечение статинами прерывается в первые 3 дня поступления больного в стационар [17]. Риск внутрибольничной смерти у пациентов с не–Q инфарктом миокарда в таких ситуациях увеличивается в 2 раза [42].
По данным европейского исследования REALITY [44], в Великобритании 94,7%, в Италии 88,1%, в Швеции 86,6% больных принимают статины. К сожалению, в странах СНГ приверженность к многолетней, пожизненной терапии статинами даже у больных с очень высоким риском невелика. В России из 58 млн нуждающихся в статинотерапии принимают их лишь 5% [9] – 5,3% [11], а из групп очень высокого риска — только 30,1% [10]. Хуже всего обстоят дела у пожилых. По данным канадских ученых, 59,9% пациентов в возрасте более 66 лет после перенесенного острого коронарного синдрома (ОКС) в течение 2 лет прекращают прием статинов, а страдающие хроническими формами КБС— в 63,9% случаев. С целью первичной профилактики их принимают всего 25,4% больных [28]. В США в течение 1 года после перенесенного ОКС 30% пациентов прерывают лечение статинами [30].
В заключение отметим, что существует так называемый «врачебный нон-комплайенс», когда в силу субъективных причин, чаще всего обусловленных профессиональной некомпетентностью, статины назначаются недостаточно часто и в нецелевых дозах. По данным опроса 568 врачей г. Краснодара и области [8], 45,8% из них не назначают статины из-за их «гепатотоксичности» (что неверно), 20% считают возможным достичь результата с помощью диеты (это заблуждение), 39,4% опасаются побочных эффектов, особенно рабдомиолиза (34,3%), частота встречаемости которого, кстати, не превышает 0,1% [31], т.е. 1 случай на 100 тыс. назначений [22]. Подавляющее большинство врачей (80%) считают, что редкое назначение статинов обусловлено их высокой стоимостью. Однако такого мнения придерживаются только 34,8% больных, а 28% готовы приобретать их за любую цену. Результат налицо: согласно исследованию MSS [10] даже в Москве 91% больных получали стартовые, низкие дозы лекарств (преимущественно дженерики симвастатина в суточной дозе 10 мг), а процент достижения целевых уровней ХС ЛПНП у больных очень высокого риска составил 29,3% [11].
Надо полагать, что в РБ ситуация не лучше, и исправить ее можно повышением образования врачей, а также использованием высококачественных дженериков, доступных большинству пациентов по цене, например симвахола («Гедеон Рихтер»), известного в России под названием «симвастол». Высокая эффективность данного препарата доказана в ряде многоцентровых крупномасштабных исследований, например на контингенте амбулаторных пациентов (1964 больных с гиперхолестеринемией и высоким коронарным риском), завершившихся в 2008 г., а также в исследовании Г.Н. Соболевой и соавт., проведенном среди пациентов с коронарным синдромом и с КБС в сочетании с метаболическим синдромом. 16. 02. 2009 г. опубликован пресс-релиз исследования «ЭЛАСТИКА», недавно завершенного в Российском кардиологическом научно-производственном комплексе, в котором показана высокая эффективность комбинированного лечения симвастолом и диротоном больных с АГ с дислипидемией, что открывает новые горизонты в плане улучшения прогноза этой категории пациентов. Дело в том, что монотерапия любым из вазопротективных лекарственных средств – иАПФ или статином — не способна оказать должного противовоспалительного действия на эндотелий сосудов. По опыту исследователей программы «ЭЛАСТИКА» при комбинированном применении симвахола и диротона, в отличие от монотерапии любым из этих препаратов, уровень С-реактивного белка в плазме крови больных снизился на 15,8%. Механизм синергичного действия данной комбинации заключается в том, что статин наиболее эффективен в снижении повреждающего влияния окислительного стресса на эндотелий, а диротон активировал антиоксидантную ферментную систему. Значимость подобных исследований заключается в том, что в крупных международных проектах, за редким исключением, не содержится подобной, крайне важной информации, поскольку их результат ориентирован не на «суррогатные», а на «конечные точки», например на снижение смертности от ИБС. Но только в таких исследованиях закладывается перспектива нового, а также выявляются особенности действия лекарственных средств в отдельных регионах и странах, что служит дополнением к национальным рекомендациям по лечению пациентов кардиологической клиники.
Л И Т Е Р А Т У Р А
1. Аронов Д.М., Лупанов В.П. // Кардиоваскулярная терапия и профилактика. – 2007. – № 7. – С. 95–104.
2. Атрощенко Е.С. // Мед. новости. – 2004. – № 3. – С. 59 – 66.
3. Атрощенко Е.С. Статины и коронарная болезнь сердца. – Минск: Белпринт, 2007.
4. Атрощенко Е.С., Атрощенко И.Е. // Мед. новости. – 2008. – № 4. – С. 34–36.
5. Беленков Ю.Н. // Терапевт. архив. – 2005. – № 9. – С. 5–7.
6. Васюк Ю.А., Атрощенко Е.С., Ющук Е.Н. // Сердце. – 2006. – Т. 5, № 5 (29). – С. 228–237.
7. Оганов Р.Г., Лепахин В.К., Фитилев С.Б. и др // Кардиология. – 2003. – № 5. – С. 5–9.
8. Скибицкий В.В., Фендрикова А.В., Спиропулос Н.А. и др. // Кардиоваскулярная терапия и профилактика. – 2008. – Т. 7, № 3. – С. 89–94.
9. Сусеков А.В. // Сердце. – 2004. – Т. 3, № 3. – С. 137–145.
10. Сусеков А.В., Зубарева М.Ю., Деев А.Д. и др. // Сердце. – 2006. – Т. 5, № 6. – С. 324–328.
11. Шальнова С.А., Деев А.Д. // Кардиоваскулярная терапия и профилактика. – 2006. – Т.5, № 7. – С. 58–63.
12. Alegret M., Silvestre J.S. // Methods Find. Exp. Clin. Pharmacol. – 2006. – Vol. 28. – P. 627–656.
13. Balk E.M., Lau J., Goudas L.G. et al // Ann. Intern. Med. – 2003. – Vol. 139. – P. 670–682.
14. Boden W.E., O’ Rourke R.A., Teo K.K. et al. // Amer. Heart J. – 2006. – Vol. 151. – P. 1173–1179.
15. Boden W.E., O’ Rourke R.A., Teo K.K. et al. // Amer. J. Cardiol. – 2007a. –Vol. 99. – P. 208–212.
16. Boden W.E., O’ Rourke R.A., Teo K.K. et al. // New Engl. J. Med. – 2007. –Vol. 356, N 15. – P. 1503–1516.
17. Blanco M., Nombela F., Castelanos M. et al. // Neurology. – 2007. – Vol. 69. – P. 904–910.
18. Cubeddu L.X., Seamon M.J. // Pharmacotherapy. – 2006. – Vol. 26. – P. 1288–1296.
19. Davis R.F., Goldberg A.D., Forman S. et al. // Circulation. – 1997. – Vol. 95. – P. 2037–2043.
20. Divchev D., Grothusen Chr., Luchtefeld M. et al. // Eur. Heart J. – 2008. – Vol. 29, N 16. – P. 1956–1965.
21. Fox K., Garcia M.A.A., Ardissino D. et al. for Task Force Members of the ESC Guidelines for the Management of Stable Angina Pectoris Executive Summary. Stable Angina Pectoris // ESC Guidelines Desk Reference. Compendium of Abridges ESC Guidelines 2008. – London: Wolters Kluwer Health / Lippincott Williams and Wilkins, 2008. – P. 77–89.
22. Graham D., Staffa J.A., Shatin D. et al. // JAMA. – 2004. – Vol. 292. – P. 2585–2590.
23. Heeschen C., Dimmeler S., Fichtischerer S. et al. // JAMA. – 2004. – Vol. 291. – P. 435–441.
24. Herrler T., Bхhm M., Heeschen C. // Eur. Heart J. – 2008. – Vol. 29, N 17. – P. 2061–2063.
25. Hippisly–Cox J., Coupland C. // Brit. Med. J. – 2005. – Vol. 330. – P. 1059–1063.
26. Hueb W.A., Bellotti G., de Oliveira S.S. et al. // Circulation. – 1995. – Vol. 26. – P. 1600–1605.
27. Hueb W.A., Lopes N.H., Gersh B.J. et al. // Circulation. – 2007. – Vol. 115. – P. 1082–1089.
28. Jackevicius C.A., Mamdani M., Tu J.V. // JAMA. – 2002. – Vol. 288. – P. 462–467.
29. Jackson G. Angina. – London: Informa Healthcare, 2008.
30. Kamal–Bahl S.J., Burke T., Watson D., Wentworth C. // Amer. J. Cardiol. – 2007. – Vol. 99. – P. 530–534.
31. Kastrup E.K. // Drug Facts and Comparisons. – St. Louis, 2000. – P. 536–542.
32. Korotaeva A.A., Samoilova E.V., Kaminny A.I. et al. // Mol. Cell. Biochem. – 2005. – Vol. 270. – P. 107–113.
33. Kovanen P.T., Pentikainen M.O. // Circ. Res. – 2000. – Vol. 86. – P. 610–612.
34. Kugiyama K., Ota Y., Takazoe K. et al. // Circulation. – 1999. – Vol. 100. – P. 1280–1284.
35. Laufs U., Endres M., Custodis F. et al. // Circulation. – 2000. – Vol. 102. – P. 3104–3110.
36. Lee K.T., Lai W.T., Chu C.S. et al. // Cardiology. – 2004. – Vol. 102. – P. 166–170.
37. Luchtefeld M., Bandlow N., Tietge U.J. et al. // Atherosclerosis. – 2006. – Vol. 25. –P. 25.
38. Pitt B., Watters D., Brown W.V. et al. // New Engl. J. Med. – 1999. – Vol. 346. – P. 1505–1511.
39. RITA –2 Trial Participants. Coronary angioplasty versus rational therapy for angina: the second Randomized International Treatment of Angina (RITA –2) trial // Lancet. – 1997. – Vol. 350. – P. 461–465.
40. Schiering A., Menschikowski M., Mueller E., Jaross W. // Atherosclerosis. – 1999. – Vol. 144. –P. 73–78.
41. Smith S.C., Allen J., Blair S.H. et al. // Circulation. – 2006. – Vol. 113. – P. 2363–2372.
42. Spencer F.A., Fonarow G.C., Frederick P.D. et al. // Arch. Intern. Med. – 2004. – Vol. 164. – P. 2162–2168.
43. TIME Investigators. Trial of Invasive versus Medical therapy Elderly patients with chronic symptomatic coronary artery disease (TIME): a randomized trial // Lancet. – 2001. – Vol. 358. – P. 951–957.
44. Van Ganse E., Laforest L., Alemao E. et al. // Curr. Med. Res. Opin. – 2005. – Vol. 21, N 9. – P. 1389–1399.
Медицинские новости. – 2009. – №6. – С. 7-10.
Внимание! Статья адресована врачам-специалистам. Перепечатка данной статьи или её фрагментов в Интернете без гиперссылки на первоисточник рассматривается как нарушение авторских прав.