В настоящее время изучены многочисленные факторы риска развития рака молочной железы (РМЖ) у женщин: репродуктивные факторы (раннее менархе, поздняя менопауза, возраст во время первой беременности, количество родов и т.д.) [10, 14, 18, 20, 25, 27, 28], наследственные факторы и генетическая предрасположенность (наличие рака у матери или сестер, мутации в генах ВRC1, BRC2, национальная принадлежность) [1, 6, 15, 19, 26, 29, 30], наличие вредных привычек (курение, употребление алкоголя) [9, 23] и хронических заболеваний (сахарный диабет, гипертоническая болезнь, патология щитовидной железы) [4], нарушения диеты, приводящие к ожирению, воздействие факторов окружающей среды (химические, физические – электромагнитное излучение, радиационное воздействие) [11, 12, 17, 31].

В ряде публикаций, посвященных влиянию радиации на риск заболевания РМЖ, отмечена радиозависимость этой формы рака. Эпидемиологические доказательства наличия радиационно-индуцированного рака молочной железы были получены при обследовании и лечении больных раком легкого, лимфомой Ходжкина, подвергшихся облучению в медицинских целях [2, 3, 7, 13, 16], при лучевой диагностике и терапии туберкулеза, спондилита и других заболеваний [5, 35], лиц, переживших атомную бомбардировку в Японии [8, 21, 22, 24, 32, 33].

Данные, полученные при изучении последствий атомной бомбардировки Хиросимы и Нагасаки, свидетельствовали о том, что рак молочной железы, как и лейкозы, может индуцироваться дозами ниже 0,5 Гр [24, 33]. Зависимость доза – эффект носила линейный характер. Избыток частоты РМЖ для обоих городов составлял 40,5 и 30,8 случая на 100 000 женщин в год на 1 сГр соответственно. Риск развития РМЖ снижался с увеличением возраста в момент облучения. Максимальным он оказался в группе, облученной в возрасте 0—9 лет. Риск развития радиационно-индуцированного рака молочной железы возрастал у женщин, подвергшихся радиационному воздействию во время гормональных перестроек организма (менархе, менопауза, беременность и лактация). Риск радиогенного рака молочной железы у женщин, облученных в возрасте более 40 лет, намного ниже. У лиц, облученных в возрасте 49—50 лет и более, он не отличался от контроля [33]. Эксперименты также показали, что частота злокачественных новообразований повышается с увеличением дозы облучения.

Известно, что латентный период солидных новообразований находится в обратной зависимости от возраста на момент облучения и более длителен у людей, облученных в относительно молодом возрасте. Первые радиационно-индуцированные случаи рака начинают появляться лишь по достижении облученными людьми возраста, при котором становится значимым естественный уровень заболеваемости. Учитывая это, появление избыточных, сверх естественного уровня, случаев заболеваний следует ожидать прежде всего у лиц старших возрастных групп (60 лет и более). Литературные данные указывают, что для более молодых женщин (до 30 лет) минимальный латентный период продолжается около 10 лет, тогда как для женщин старшего возраста — около 5 лет. Снижение риска наблюдается приблизительно через 25 лет после облучения, но повышенный уровень сохраняется до 60 лет, т.е. практически на протяжении всей жизни.

Цель исследования — выявить особенности частоты и динамики заболеваемости злокачественными новообразованиями молочной железы женщин Гомельской области, получивших различные дозы облучения вследствие Чернобыльской катастрофы и проживающих на территориях с различной плотностью загрязнения ¹³⁷Cs, а также определить основные факторы риска развития РМЖ после воздействия ионизирующего излучения.

Объект исследования — женщины Гомельской области, проживающие на загрязненных радионуклидами территориях. Предмет исследования – первичная заболеваемость раком молочной железы. Исходным материалом для проведенного исследования служили данные информационной базы канцер-регистра Республики Беларусь и Гомельского областного онкологического диспансера. Информация о численности населения получена в областных управлениях статистики и анализа Гомельской и Витебской областей.

Все женщины, проживающие в Гомельской области, были разделены на три группы:

·         1-я группа – проживающие на территориях с плотностью загрязнения ¹³⁷Cs 37—185 кБк/м2;

·         2-я группа — проживающие на территориях с плотностью загрязнения ¹³⁷Cs 185—555 кБк/м2;

·         3-я группа — проживающие на территориях с плотностью загрязнения ¹³⁷Cs более 555 кБк/м2.

В качестве контрольной группы для исследования выбраны женщины, проживающие в 13 районах Витебской области: Бешенковичский, Глубокский, Городокский, Докшицкий, Лепельский, Миорский, Поставский, Россонский, Сенненский, Ушачский, Чашникский, Шарковщинский, Шумилинский.

Выбор именно этих районов обусловлен тем, что, во-первых, они в наименьшей степени пострадали от катастрофы на ЧАЭС и в соответствии с картой распределения йода-131 в почве на территории Республики Беларусь по состоянию на 10 мая 1986 г. эти районы не были загрязнены короткоживущими радионуклидами; во-вторых, в этих районах отсутствуют крупные химические производства; в-третьих, они достаточно удалены от действующих объектов атомной промышленности (Игналинская АЭС); в-четвертых, исключается влияние урбанизации на показатели заболеваемости.

Анализ заболеваемости проведен за период 1990—2003 гг. Изучались уровни заболеваемости, их динамика с учетом возраста заболевших на момент постановки диагноза. Проведена оценка частоты выявляемости рака молочной железы по стадиям заболевания. Рассчитывался человеко-временной показатель заболеваемости на 100 тыс. женщин: в числителе — абсолютное число случаев рака молочной железы за 1990—2003 гг., в знаменателе – человеко-годы наблюдения за тот же период.

Для сравнения уровня заболеваемости женщин, пострадавших от катастрофы на ЧАЭС и проживающих на территориях с различной плотностью загрязнения радиоцезием, между собой и с контрольной группой использовались только стандартизованные показатели. Стандартизация показателей заболеваемости проводилась методом усеченного стандарта (truncated age-standardized rate — TASR) для женщин в возрасте старше 20 лет. Показатели стандартизировались прямым методом с использованием мирового стандарта (World).

Для расчета возрастных показателей заболеваемости повозрастная численность населения рассчитывалась исходя из возрастной структуры женского населения Гомельской и Витебской областей по данным переписи населения 1989 и 1999 гг.

Количественное описание динамики осуществлялось на основе регрессионного анализа, аппроксимирующей функцией было уравнение прямой линии типа y=a₀+a₁t.

Для выполнения эпидемиологического исследования по выявлению основных факторов риска развития РМЖ после воздействия ионизирующего излучения разработан эпидемиологический опросник, включающий демографический опросник, общий и репродуктивный анамнезы. В этом опроснике максимально учтены те факторы риска развития рака молочной железы, которые в сочетании с радиационным воздействием могут вызвать значительный рост данной патологии. В нашем исследовании, подразумевающем контакт с пациентами или их родственниками, субъекты исследования опрашивались подготовленными интервьюерами в соответствии с разработанной анкетой. Перед анкетированием всем субъектам исследования предложено заполнить форму информированного согласия. Нами проведен опрос 133 женщин, больных раком молочной железы, и 200 женщин контрольной группы по разработанному эпидемиологическому опроснику.

Среди женщин контрольной группы за период 1990—2003 гг. впервые в жизни зарегистрировано 1350 случаев рака молочной железы, число человеко-лет наблюдения составило 2431932 (женщины старше 20 лет).

При анализе заболеваемости женщин, проживающих в населенных пунктах с плотностью загрязнения 37—185 кБк/м², жительницы г. Гомеля были исключены из исследовательской когорты.

В Гомельской области среди женщин, проживающих на территориях с плотностью загрязнения 37—185 кБк/м², впервые в жизни зарегистрировано 1507 случаев рака молочной железы, на территориях с плотностью загрязнения 185—555 кБк/м² – 414 случаев, на территориях с плотностью загрязнения более 555 кБк/м² – 175 случаев.

Относительный риск (RR) ассчитывался как отношение показателя заболеваемости женщин, проживающих в Гомельской области на территориях с различной плотностью загрязнения радиоцезием (экспонированная группа), к заболеваемости женщин контрольной группы (Витебская область, неэкспонированная группа). При расчете RR использовались только стандартизованные показатели (TASR).

При RR>1 риск заболеть в группе экспонированного населения выше, чем у неэкспонированного.

Точность RR характеризовалась величиной 95% доверительного интервала (ДИ) для RR и рассчитана по формуле:

e^ln(RR)±^{1,96Цvar[ln(RR)]}, (1)

где е— основание натурального логарифма »2,718; var — дисперсия, которая рассчитывается по формуле:

var[ln(RR)]= 1/A₁+1/A₀,           (2)

где A₁ — число случаев заболевания в экспонированной группе; A₀ — число случаев заболевания в контрольной группе.

RR оценивался для женщин, пострадавших от катастрофы на ЧАЭС, за каждый год изучаемого периода, а также за период 1990—1996 и 1997—2003 гг. Также проведена оценка RR для возрастных показателей за период 1990—2003 гг.

Для оценки силы связи между заболеванием раком молочной железы и фактором риска рассчитывалось отношение шансов OR (odds ratuo). Для этого данные, полученные в ходе анкетного опроса, были сведены в таблицы 2 х 2:

OR= ad/bc.           (3)

Расчет доверительного интервала OR проводился по той же формуле (1), что и для RR, а дисперсия соответствующего логарифма бралась как

var[ln(RR)]=1/a+1/b+1/c+1/d.            (4)

Известно, что злокачественные новообразования неравномерно распространены в различных группах населения и на отдельных территориях. Следует ожидать, что факторы, способствующие возникновению злокачественных опухолей, могут вызвать увеличение числа заболеваний в зонах их интенсивного воздействия и, наоборот, приводить к низкой заболеваемости в условиях их менее выраженного проявления. Однако повышенная частота заболевания в ограниченном пространстве и времени может носить случайный характер, обусловленный относительной редкостью злокачественных опухолей. Для исключения случайности в характере наблюдаемого распределения и выявления возможной тенденции заболевания к «скоплению» был проведен кластерный анализ (В.В. Двойрин «Методы эпидемиологических исследований при злокачественных опухолях». М., 1975).

В качестве единиц пространства и времени первоначально выбраны все сельские районы Гомельской области (21) и календарные годы за весь анализируемый период (14 лет). Таким образом, число пространственно-временных единиц, использованных в начальном анализе, составило 294. Областной центр и города областного подчинения из анализа исключены ввиду явного отличия как по численности населения, так и по количеству зарегистрированных случаев заболеваний.

После определения точек скопления на районном уровне в дальнейшем в качестве единиц пространства и времени были избраны соответственно сельские населенные пункты (799) и календарный год. Период наблюдения (1990—2003 гг.) разбит на два интервала по 7 лет, в течение которых изучено ежегодное количество заболевших в каждой из 799 пространственных единиц, т. е. исследовано 799х2=1598 7-летних пространственных единиц.

Для каждой из 1598 пространственно-временных единиц определено общее число заболеваний за семилетний период и максимальное число заболеваний за один какой-либо год этого периода (m₁) или за два смежных года в одном из четырех возможных сочетаний семилетнего периода (m₂). «Скоплением» заболеваемости считалось наличие в населенных пунктах за изучаемый период 4 и более случаев рака молочной железы.

Для проверки гипотезы о линейной зависимости доза—эффект всему женскому населению Гомельской области, в том числе заболевшим раком, были присвоены среднегрупповые накопленные дозы облучения с учетом возраста на момент Чернобыльской катастрофы.

При обработке данные были стратифицированы на семь дозовых интервалов (мЗв): 0,0–10,0 (контрольная группа);10,0–20,0; 20,0—30,0; 30,0—40,0; 40,0—50,0; 50,0—75,0; 75,0—100,0 и более 100,0. Распределение случаев РМЖ по дозовым интервалам представлено в табл. 1 (см. бумажную версию журнала).

Результаты проведенного исследования показали, что максимальный уровень заболеваемости раком молочной железы, статистически значимо превышающий аналогичный показатель в контрольной группе и на территориях с плотностью загрязнения радиоактивным цезием 37—185 кБк/м² и 185—555 кБк/м², регистрировался среди женщин, проживающих на территориях с плотностью загрязнения > 555 кБк/м².

Динамика заболеваемости женщин на изучаемых территориях также имела существенные различия. Среди женщин 1-й и 3-й групп в период 1990—2003 гг. отмечался статистически значимый рост заболеваемости, однако коэффициент линейной регрессии среди женщин, проживающих на территориях с плотностью загрязнения ¹³⁷Cs более 555 кБк/м², был достоверно выше, чем среди женщин 1-й группы.

Среди женщин 1-й группы заболеваемость ежегодно увеличивалась в среднем на 5,7% (Р<0,05), в то же время среди женщин 3-й группы среднегодовой прирост заболеваемости был в 6 раз больше и составлял 32,7% (Р<0,05).

Также отмечено достоверное превышение скорости роста заболеваемости среди женщин 3-й и контрольный групп (рис. 1, см. бумажную версию журнала).

Анализ повозрастных показателей заболеваемости показал, что пик заболеваемости женщин раком молочной железы на территориях с плотностью загрязнения 37—185 кБк/м² соответствует возрастной группе 55—59 лет (47,7±4,4), на территориях с плотностью загрязнения 185—555 кБк/м² – 70—74 года (120,1±20,4), на территориях с плотностью загрязнения более 555 кБк/м2 — 55—59 лет (193,5±49,7), в контрольной (Витебской) области – 70—74 года (94,9±6,8).

За 1990—2003 гг. женщины 3-й группы в возрасте от 45 до 75 лет болели раком молочной железы достоверно чаще, чем 1-й и 2-й групп. Среди женщин 3-й группы по сравнению с контрольной областью выявлено достоверное превышение заболеваемости в 55—59 лет и 65—69 лет.

Результаты оценки пространственно-временного распределения заболеваемости РМЖ показали, что статистически незначимое скопление случаев заболевания, совпадающее, но не превышающее случайный максимальный уровень, обнаружено в 1993 г. в Ельском районе; в 1996 г. в Брагинском районе; в 2001 и 2003 гг. в Ветковском районе и в 1994 г., 1995 г. и 2001 г. в Добрушском районе; в 1995 г., 2003 г. в Буда-Кошелевском районе; в 1999 г. в Наровлянском районе; в 1996 г., 1998 г. в Хойникском районе.

Кластерный анализ на уровне отдельных населенных пунктов показал, что в 18 из 799 населенных пунктов Гомельской области отмечалось «скопление» заболеваемости раком молочной железы среди женщин (табл. 2, см. бумажную версию журнала). Обращает на себя внимание, что «скопление» числа случаев рака молочной железы через 18 лет после аварии отмечалось в населенных пунктах со среднегрупповой накопленной дозой облучения более 25 мЗв (в возрасте старше 17 лет на момент Чернобыльской катастрофы), в 5 из них накопленная доза облучения превысила 70 мЗв.

Радиационно-эпидемиологический анализ полученных данных показал, что зависимость между частотой РМЖ и накопленной дозой может быть достаточно уверенно описана линейной регрессионной моделью с коэффициентом аппроксимации, равным 0,88 (рис. 2, см. бумажную версию журнала).

Зависимость между накопленной дозой облучения и реализованным относительным риском развития рака молочной железы также носит линейный характер и описывается функцией y=0,231x + 0,40 (R² = 0,67) (рис. 3, см. бумажную версию журнала).

Результаты анкетного опроса показали, что риск развития рака молочной железы увеличивался на 86% среди незамужних женщин, разведенных и вдов; употребление алкоголя повышало риск развития рака молочной железы на 45%, изменение массы тела более 4 кг – в 2,4 раза, возраст наступления менархе более 14 лет – на 70 %, начало половой жизни после 25 лет – на 56%, возраст первой беременности более 25 лет – на 10%, искусственное прерывание первой беременности – на 80%, возраст наступления менопаузы более 50 лет – на 15%, наличие кровотечений в постменопаузальном периоде – на 54%, прием гормональных препаратов в менопаузе – в 2,2 раза, нерегулярный прием гормональных контрацептивов – в 5,1 раза (табл. 3, см. бумажную версию журнала).

На основании проведенного исследования сформулируем следующие выводы:

1.       Максимальный уровень заболеваемости, статистически значимо превышающий аналогичный показатель в контрольной группе и на территориях с плотностью загрязнения радиоактивным цезием 37—185 и 185—555 кБк/м², регистрировался среди женщин, проживающих на территориях с плотностью загрязнения > 555 кБк/м².

2.       Пик заболеваемости женщин раком молочной железы на территориях с плотностью загрязнения 37—185 и более 555 кБк/м² достигается на 15 лет раньше, чем в контроле, и соответствует возрастной группе 55—59 лет.

3.       За период 1990—2003 гг. женщины 3-й группы (> 555 кБк/м²) в возрасте от 45 до 75 лет болели раком молочной железы достоверно чаще, чем женщины 1-й (37—185 кБк/м²) и 2-й (185— 555 кБк/м²) групп. Среди женщин 3-й группы по сравнению с контрольной (Витебской) областью выявлено достоверное превышение заболеваемости в 55—59 лет и 65—69 лет.

4.       Среди женщин, проживающих на территориях с плотностью загрязнения ¹³⁷Cs более 555 кБк/м², скорость роста заболеваемости достоверно выше, чем среди женщин 1-й и контрольной групп.

5.       Выявлена статистически значимая зависимость доза—эффект, которая носит линейный характер и описывается функцией y = 552,75x + 29,82 (R²=0,88).

3.       Bhatia S., Robinson L.L., Oberlin O. et al.// Engl. J. Med. – 1996. —N 334(12). — P. 745—751.

4.       Bohler F.K., Rhomberg W., Doringer W. // Strahlenther Onkol. — 1992. — V. 168(6). — P. 344—349.

5.       Boice J.D.J., Preston D., Davis F.G. et al. // Radiat. Res. – 1991. — N125. – P. 214—222.

6.       De la Hoya M., Osorio A., Godino J. et al. // Intern. J. Cancer. – 2002. – V.97, N4. — P. 466—471.

7.       Dershaw D.D., Yahalom J., Petrek J.A. // Radiology. – 1992. — V. 184, N 2. — P. 421—423.

8.       Effect of A-Bomb Radiation on the Human Body / Ed. I. Shigematsu, C. Ito, N. Kamaga et al. — Tokyo: Harwood Acad. Publ., Bancodo Ltd., 1995. – P. 419.

9.       Fergus J. Couch, Cerhan J. R., Vierkant R. A. et al. // Cancer Epidemiology Biomarkers & Prevention. — 2001. — V. 10. — P. 327—332.

10.     Geimba de Lima M., Koifman S., Scapulatempo I.L. et al. // Cad. Saude Publica. — 2001. — V.17(6). — P. 1537—1544.

11.     Gorin S.S., Jacobson J. // Annals of the New York Academy of Sciences. – 2001. – V. 952.— P. 153—160.

12.     Grant W.B. // Cancer. — 2002. — V. 1, N 94(1). — P. 272—281.

13.     Hacock S.L., Tucker M.A., Hoppe R.T. // J. of the Nat. Canc. Institute. — 1993. — V. 85, N1. — P. 25—31.

14.     Hall H.I., Uhler R.J., Coughlin S.S. et al. // Cancer Epidemiol. Biomarkers Prev. — 2002. — V. 11(1). — P.137—142.

15.     Hilakivi-Clarke L., Cabanes A. et al. // J. Steroid Biochem. Mol. Biol. — 2002. — V.80, N 2. — P. 163—174.

16.     Janjan N.A., Zellmer D.L. // Cancer Detection & Prevention. — 1992. – V. 16, N 5—6. — P. 273—282. 

17.     Jeffy B.D., Chirnomas R.B., Romagnolo D.F. // Environ. Mol. Mutagen. — 2002. — V. 39(2—3). — P. 235—244.

18.     Kelsey J.L., Gammon M.D. // Cancer J. Clin. – 1991. — V. 41(3). — P. 146—165.

19.     Koc M. // Eur. J. Cancer Prev. — 2001. — V. 10(6).— P. 531—534.

20.     Lai J., Vesprini D., Chu W. et al. // Mol. Genet. Metab. — 2001. —V. 74 (4). — P. 449—457.

21.     Land C.E., Hayakawa N., Machado S.G. et al. // Cancer Causes & Control. – 1994. – V. 5, N 2. — P. 157—165.

22.     Land C.E., Hayakawa N., Machado S.G. et al. // Ibid. — P. 167—176.

23.     Li X., Hemminki K. // J. Clin. Epidemiol. — 2002. — V. 55(2). — P. 111—114.

24.     Machado S.G., Land C.E., McKay F.W. // Amer. J. Epidem. — 1987. — V. 125, N 1. — P. 44—61.

25.     Medina D., Sivaraman L., Hilsenbeck S.G. et al.// Ann. N. Y. Acad. Sci. — 2001. — V.952. — P. 23—35.

26.     Meindl A. // Intern. J. Cancer. – 2002. — V.97, N 4. — P. 472—480.

27.     Moe L. // J. Reprod. Fertil. Suppl. — 2001. —V. 57. — P. 439—443.

28.     Mogren I., Stenlund H., Hogberg U. // Acta Oncol. — 2001. — V. 40(7). — P. 849—854.

29.     Schwab M., Claas A., Savelyeva L. // Cancer Lett. – 2002. — V.175, N 1. — P. 1—8.

30.     Tereschenko I.V., Basham V.M., Ponder B.A. et al. // Hum. Mutat. — 2002. — V.19, N 2. — P. 184.

31.     Terry P., Suzuki R., Hu F.B., Wolk A. // Cancer Epidemiol. Biomarkers Prev. — 2001. — V. 10(12).— P. 1281—1285.

32.     Tokunaga M., Land C.E., Tokuoka S. et al. // Radiat. Res. – 1994. – V. 138, N 2. – P. 209—223.

33.     Tokunaga M., Land C.E., Asano M. et al. // Radiation Carcinogenesis: Epidemiology and Biological Significance. – New York, 1984. – P. 10—15.

34.     Walker A.R., Adam F., Walker B.F. // Public Health. — 2001. —V. 115(6). — P. 368—372.