Hambardzumyan S.V.

Yerevan State Medical University after Mkhitar Heratsi, Armenia

Systemic amyloidosis in periodic disease

Резюме. Периодическая болезнь (ПБ), или семейная средиземноморская лихорадка, – наследственное заболевание, которое проявляется лихорадкой и серозитами (перитонитом, плевритом, перикардитом) и часто осложняется амилоидозом. Проведен клинико-морфологический анализ 200 пациентов с ПБ и 60 секционных наблюдений умерших с диагнозом ПБ. Макроскопически выявлена кардиомегалия, утолщение левого желудочка, межжелудочковой перегородки, клапанов сердца. Микроскопически определялись отложения амилоида в эндокарде, строме миокарда, в стенках сосудов. Во всех случаях амилоидоз сердца сопровождался поражением легких. Установлено, что поражение почек наблюдалось у всех пациентов, погибших от осложнений ПБ, и в основном они сводятся к амилоидозу и гломерулиту.

Ключевые слова: периодическая болезнь, амилоидоз, неамилоидные поражения, морфогенез, танатогенез.

Summary. Periodic disease, or Familial Mediterranean fever (FMF) is a hereditary disorder characterized by recurrent fever and serositis: peritonitis, pleuritis, pericarditis and often is complicated with amyloidosis. Clinical-morphological analysis of 200 patients with FMF and 60 dead from complications of FMF were done. Macroscopically cardiac amyloidosis was manifested with cardiomegalia, thickening of left ventricular wall and intraventricular septa, heart valves. Microscopically amyloid in endocardium, myocardium stroma, vascular walls was distinguished. The cardiac amyloidosis in all cases was accompanied with lung amyloidosis. Affection of kidneys in all investigated cases of patients dead from complications of FMF was detected, manifested as an amyloidosis and glomerulitis.

Keywords: periodic disease, amyloidosis, nonamyloid affections, morphogenesis, thanatogenesis.

Периодическая болезнь (ПБ) – наследственное заболевание, которое проявляется лихорадкой и кратковременными серозитами: перитонитом, плевритом, перикардитом [2, 4, 6]. Заболевание, несмотря на его распространенность лишь в отдельных этнических группах (среди выходцев из Средиземноморского региона), неизменно привлекает к себе внимание исследователей как своеобразием клинической картины, так и в связи с частотой развития при ПБ амилоидоза [5].

Амилоидоз относится к наиболее серьезным, прогностически значимым осложнениям ПБ [3]. Почечный амилоидоз как наиболее частое осложнение ПБ приводит к почечной недостаточности и служит причиной смерти подавляющего большинства пациентов.

Подтверждением наследственной природы болезни стало открытие гена MEFV (MEditerranean FeVer). В настоящее время выявлено не менее 29 мутаций гена ПБ, что стало предпосылкой для проведения исследований по изучению зависимости между особенностями генотипа и клиническими проявлениями заболевания, включая амилоидоз [1].

Изучение ПБ особенно актуально, поскольку частота заболевания за последние десятилетия значительно возросла, а исследования, касающиеся морфологических особенностей, атипичных форм, клинико-морфологических корелляций ПБ, малочисленны.

Цель исследования – изучение клинико-морфологических особенностей полиорганных поражений при ПБ для выявления доминирующих морфологических поражений в танатогенезе параллельно с клиническими проявлениями, а также обнаружение неамилоидных почечных поражений.

Материалы и методы

Проведен клинико-морфологический анализ 200 пациентов с ПБ и 60 секционных наблюдений умерших с диагнозом ПБ. Изучены также операционный, операционно-биопсийный и пункционно-биопсийный материал болных ПБ: щитовидная железа, почки, биоптаты из желудка, 12-перстной, тонкой и толстой кишок. Кусочки, взятые из разных органов, зафиксированы в растворе нейтрального формалина, затем изготовлены парафиновые срезы. Гистологические препараты окрашивались гематоксилином и эозином, метиловым фиолетовым, конго красным с последующей поляризационной микроскопией («Sigma Aldrich», Германия).

Результаты и обсуждение

Поражение почек наблюдалось у всех пациентов, погибших от осложнений ПБ, но степень выраженности и характер наблюдаемых изменений различны. В основном они сводятся к амилоидозу и гломерулиту. Амилоидоз почек выявлен в аутопсийном и биопсийном материале в виде отложений в клубочках и в стенках сосудов (рис. 1, а), и классифицирован по «Scoring, and Grading System» в шести группах [7]. Амилоидоз клубочков иногда сопровождался резкой пролиферацией нефротелия капсулы (рис. 1, б). Выявлены очаги лимфогистиоцитарных и плазмоцитарных инфильтраций стромы почек. 

В изученном нами материале в 15,4% случаев было установлено неамилоидное поражение почек. Был обнаружен интракапиллярный мезангиопролиферативный или экстракапиллярный продуктивный гломерулонефрит с пролиферацией нефротелия и подоцитов по типу полулуний. Гломерулит иногда был выявлен наряду с лобулярными амилоидными отложениями в мезангии клубочков. В этих случаях часто выявляется ангиоматоз в интерстиции почек с пролиферацией эндотелия.

В двух случаях в танатогенезе превалировала прогрессирующая левожелудочковая сердечная недостаточность. Макроскопически выявлена кардиомегалия, утолщение клапанов сердца. Микроскопически определялись глыбчатые отложения амилоида в эндокарде, строме миокарда, а также в стенке сосудов всех типов (рис. 2). Особенно большие отложения амилоида обнаруживались в мелких артериальных и частично венозных сосудах миокарда и эпикарда. В сосудах несколько более крупного калибра отложение амилоида определялось в адвентиции и периадвентициальной ткани.

В строме миокарда амилоидные массы вытесняют мышечную ткань сердца, приводя к атрофии кардиомиоцитов. Различные группы мышечных волокон подверглись гипертрофии. В некоторых участках обнаруживались дистрофические изменения кардиомиоцитов. Вокруг амилоидных масс выявились диффузные разрастания соединительной ткани с перифокальной умеренной лимфоплазмоцитарной инфильтрацией.

В исследованном нами материале кардиопатический амилоидоз был выявлен в тех случаях, где часто обнаруживались неамилоидные почечные поражения.

Во всех случаях амилоидоз сердца сопровождался поражением легких. В секционном материале выявлено утолщение плевры со скоплениями глыбок амилоида. Обнаружен выраженный амилоидоз в межальвеолярных перегородках (рис. 3).

Амилоид выявлен также в стенках бронхиол и бронхов, в стволовых бронхах и трахее под собственной пластинкой слизистой оболочки и в стенках желез с их атрофией, в стенках сосудов и вокруг них. Местами наблюдалась десквамация покровного эпителия. В легочной ткани выявлены кальцификаты. В ряде случаев обнаруживались очаги фиброза. Клинически у больных была выявлена легочная гипертензия.

В секционном, пункционно-биопсийном, операционном материале в щитовидной железе при гистологическом исследовании были обнаружены амилоидные массы стромы с атрофией фолликулов. Часто встречаются гигантские клетки окружающие амилоидные массы.

Морфологически исследованы надпочечники во всех аутопсийных случаях, и в большинстве случаев выявлен амилоидоз. Наблюдалось отложение амилоида в корковом веществе, вплоть до полного замещения стромы амилоидными массами. Амилоид определялся также в мозговом веществе в стенках сосудов, вокруг них.

В биоптатах из желудка, 12-перстной, тонкой и толстой кишок параллельно с изучением секционного материала были выявлены отложения амилоида преимущественно в мелких сосудах артериального типа слизистой и подслизистой оболочек. Амилоид в этих случаях часто был выявлен также периадвентициально, в виде глыбчатых скоплений вокруг адвентиции сосудов.

В печени амилоидоз относительно слабо выражен. В портальных полях, стенках артерий и артериол выявлены амилоидные депозиты, иногда со значительным утолщением стенок сосудов. Во внутридольковой строме амилоид выявлен редко.

Во всех исследованных случаях был выявлен амилоидоз селезенки в виде саговой и сальной. Выявлен выраженный амилоидоз и склероз капсулы селезенки.

Почки всегда поражаются при ПБ, но не во всех случаях ПБ развивается амилоидоз почек. Поражения почек иногда проявляются в виде интракапиллярного мезангиопролиферативного или экстракапиллярного продуктивного гломерулонефрита. Последние нередко сочетаются с лобулярными амилоидными скоплениями в клубочках. Неамилоидные поражения почек, которые дают негативный результат при гистологическом исследовании пункционно-биопсийного материала на амилоид, по нашим данным, приводят к быстропрогрессирующей почечной недостаточности.

Таким образом, почечные поражения при ПБ мы распредили на три группы: почечный амилоидоз, неамилоидные поражения, сочетанный амилоидоз и гломерулит. Последний вариант нами выявлен в виде отложений амилоидных масс в клубочках с экстракапиллярной продуктивной реакцией, и мезангиопролиферативный гломерулонефрит с лобулярными амилоидными скоплениями в клубочках.

Кардиопатический амилоидоз, который известен как нетипичное для ПБ поражение, нами было выявлен в четырех случаях, наряду с клинически доминирующими нефрологическими и гастроэнтерологическими проявлениями ПБ. И только в двух из них был установлен морфологически доминирующий кардиопатический амилоидоз, приводящий к смерти от сердечной недостаточности. Таким образом, кардиопатический амилоидоз нами оценен как редкое, но характерное для ПБ клинико-морфологическое проявление.

Легочный амилоидоз, который часто микроскопически был выявлен деликатными амилоидными депозитами, по нашим данным, протекает вместе с кардиопатическим.

В исследованном материале при наличии неамилоидных почечных поражений нами выявлены амилоидные отложения также в других органах. В таких случаях амилоидные скопления выявлены в сердце, легких, печени, жировой клетчатке и в других не столь поражаемых амилоидозом органах. Таким образом, неамилоидные почечные поражения, приводящие к более прогрессирующей почечной недостаточности, с одной стороны, и клинически не диагностируемые поражения, отягощающий течение заболевания, с другой, играют важнейшую роль в танатогенезе ПБ.

Выводы:

1. Периадвентициальные амилоидные скопления в миокарде, в подслизистой ЖКТ свидетельствуют о периколлагеновом (наряду с периретикуллярной) амилоидозе при ПБ.

2. Селезенка при ПБ поражается часто и резко. Несмотря на то что клинические проявления отсутствуют, морфологически амилоидоз селезенки часто доминирует.

3. Эндокринные нарушения часто клинически протекают латентно. Лишь при далеко зашедших случаях появляются признаки эндокринной недостаточности. При этом эндокринный амилоидоз (амилоидоз надпочечников, щитовидной, паращитовидной желез, панкреаса) может ярко проявиться морфологически в секционном материале.

4. Нефропатический амилоидоз – не единственное доминирующее проявление ПБ. Возможны случаи, когда не столь типичный при ПБ амилоидоз (амилоидоз сердца, легких, надпочечников) значительно превосходит поражение почек и может выхожить на первый план в танатогенезе.

Л И Т Е Р А Т У Р А

1. Амарян Г.Г. // Медицина, наука и образование. – 2009. – № 3. – С. 15–22.

2. Еганян Г.А. // Кровь. – Ереван, 2005. – № 1. – С. 80–85.

3. Ben-Chetrit E. // J. Nephrol. – 2003. – Vol. 16, N 3. – P. 431–434.

4. Cakalagaoglu F., Ikinci A., Koc M., Ar?kan H. // Virchows Arch. – 2007. – P. 451–515.

5. Cattan D., Dervichian M., Dode C. et al. MEFV mutations and phenotype-genotype correlations in north African Jews and Armenians suffering from FMF. FMF II International conference, 3–7 May 2000, Antalya-Turkey. Lectures and Abstracts, §79.

6. Pras M. // Clin. and Exper. Rheumatol. – 2002. – Vol. 20, N 4. – P. 66.

7. Sen S., Sars?k B. // Archives of Pathology & Laboratory Medicine. – 2010. – Vol. 134, N 4. – P. 532–544.

Медицинские новости. – 2012. – №8. – С. 71-73.

Внимание! Статья адресована врачам-специалистам. Перепечатка данной статьи или её фрагментов в Интернете без гиперссылки на первоисточник рассматривается как нарушение авторских прав.