Проблема компенсации утраченных функций желез внутренней секреции до настоящего времени не утратила своей актуальности. Хроническая недостаточность паращитовидных желез является одной из важнейших проблем клинической эндокринологии. Методические подходы и арсенал терапевтических средств далеко не всегда способны обеспечить поддержание стабильного гомеостаза у пациентов, а также вызывают ряд побочных эффектов и осложнений (полиорганный кальциноз, расстройства желудочно-кишечного тракта) [14, 43], поэтому любые нестандартные подходы к лечению данного вида эндокринной недостаточности представляют большой научный интерес [5, 10, 12, 17]. Наиболее перспективным считается трансплантационное лечение гипопаратиреоза.

К проблеме трансплантации паращитовидных желез хирурги обращаются на протяжении 80 лет, однако до сих пор не достигнуто реально ощутимых положительных успехов как в плане технического ее выполнения, так и в плане обеспечения долговременного клинического эффекта. Накопленный опыт трансплантации паращитовидных желез и их фрагментов, а также сообщения об аллотрансплантациях культуры клеток паращитовидных желез позволяют высказать предположение об эффективности этого метода лечения [7–9].

Фундаментальные экспериментальные и клинические исследования по трансплантации паращитовидных желез были начаты через 20 лет после глубокого морфофизиологического их изучения [11, 17]. W. Halsted был одним из первых, кто стал проводить лабораторные и клинические исследования по трансплантации паращитовидных желез [28, 29]. Он показал, что аллогенные паращитовидные железы могут длительно сохранять свою жизнеспособность, если их помещать в иммунопривилегированное место (латеральный желудочек головного мозга). Им также была опровергнута гипотеза о том, что ткани эндокринных органов, в том числе паращитовидных желез, являются иммунологически ареактивными. По экспериментальным данным К. Г. Шумковой–Трубиной (1912), «паращитовидные железы приживают одинаково хорошо во всех органах и тканях, но лучше всего в сальнике, где они быстрее васкуляризируются и малая часть их гибнет» [9].

Пересадка аутологичных паращитовидных желез осуществлялась у мышей, крыс, собак [11]. Многие исследователи показали, что паращитовидные железы успешно регенерируют и дают функциональный результат. Пересадки кусочков тканей производились под фасцию, в мышцы или другие места [10, 11, 13]. С целью иммуноизоляции использовались также миллипоровые камеры. Тотальную паратиреоидэктомию с аутотрансплантацией эпителиальных телец проводили при тяжелых формах вторичного гиперпаратиреоидизма у больных с хроническими заболеваниями почек [23, 31, 32, 45, 46]. Показанием к оперативному вмешательству служило отсутствие эффекта после длительного консервативного лечения с гемодиализом.

S. Wells et al. [44] провели аутотрансплантацию паращитовидных желез 40 больным с почечной остеодистрофией по собственной методике, причем у 85% пациентов отмечено существенное улучшение, у 7% интенсивность симптомов не изменилась, у 8% состояние ухудшилось. После отмены поддерживающей терапии уровень кальция в крови оставался нормальным у 67% больных, а у 13% потребовалось продолжение терапии витамином D и кальцием. Из 24 больных с первичной паратиреоидной гиперплазией 23 не нуждались после аутотрансплантации в поддерживающей терапии. У 6 пациентов развилась трансплантатзависимая гиперкальциемия, по поводу чего у 5 было произведено удаление части пересаженной ткани. При аутотрансплантации ткани паращитовидной железы 12 больным после тотальной тиреоид- и паратиреоидэктомии у всех отмечен нормальный уровень кальция в крови без поддерживающей терапии.

Аутотрансплантация околощитовидных желез показана при вторичном гиперпаратиреозе после тотального удаления щитовидной железы по поводу рака щитовидной железы или рака глотки [35, 47, 48 —50].

Техника пересадки ткани паращитовидных желез одинаковая как для аутотрансплантации, так и для аллотрансплантации [47]. После удаления желез их немедленно помещают в охлажденную питательную среду. Обычно используют среды для тканевых культур Игла, Хенкса, среду 199. S. Wells et al. [47] показали также, что можно применять физиологический раствор при 4 °С. Через 20–30 мин ткань железы измельчают на кусочки размером 1,3 мм. Приблизительно 20 кусочков имплантируют в мышечное ложе размером 5,5 см, причем каждый кусочек помещают в отдельный карман, который зашивают нерассасывающимся шовным материалом. При необходимости под местной анестезией можно удалить часть пересаженной паратиреоидной ткани. В случае необходимости длительного хранения прибегают к криоконсервации ткани желез при --200 °С.

В литературе имеются сообщения о трансплантации паращитовидных желез в эксперименте. Так, в 1973 г. Л. В. Бурейко [3] опубликовал результаты ауто- и аллотрансплантации щитовидной и паращитовидных желез у 59 кроликов с выполнением гистологического контроля в разные сроки после пересадки. Свободная аутотрансплантация сопровождалась восстановлением нормальной структуры пересаженной ткани, тогда как при аллотрансплантации структура щитовидной и паращитовидных желез восстанавливалась не полностью, и процесс замещения трансплантата соединительной тканью продолжался в течение всего периода наблюдения.

G. Leight et al. [34] проводили эксперименты на собаках, у которых удаляли 2 паращитовидные железы и хранили при -196 °С в среде, содержащей 10% аутосыворотки. Через 2 и 9 мес их оттаивали и имплантировали в икроножные мышцы. Околощитовидные железы противоположной стороны удаляли. В венозной крови на стороне аутотрансплантата определяли концентрацию паратгормона. Через 60 дней аутотрансплантат иссекали, после чего у собак развивалась гипокальциемия, что свидетельствовало о хорошем функционировании пересаженной железы. В 1-й группе функция трансплантата была подтверждена у 10 из 18 животных, а во 2-й — у 6 из 7. При гистологическом исследовании трансплантаты сохраняли нормальную архитектонику.

Белорусскими учеными была доказана в эксперименте и клинике иммунологическая привилегированность артериального сосудистого русла, в котором наблюдалось сохранение структуры паращитовидных желез через 3 дня и 6 мес после пересадки [17]. Признаков острой и хронической реакции отторжения при гистологическом исследовании не выявлено.

Заслуживают внимания исследования Naji Ali и F. Barker Clyde [37], которые производили аллотрансплантацию околощитовидных желез у крыс (между крысами разных линий), пересаживая каждому реципиенту по 2 околощитовидные железы в подкожный карман, мышцу, «кожный островок» или интратестикулярно. Авторы пришли к выводу, что если околощитовидные железы пересаживать в места, хорошо дренирующиеся лимфой, продолжительность их приживления будет минимальной, а реакция отторжения возникает в большинстве случаев в течение 23 дней. В местах с отсутствием или нарушением лимфатической сети («кожный островок», мышца и отчасти семенник) в большом проценте случаев наблюдалось длительное приживление околощитовидных желез.

A. Dib–Kuri et al. [24] хранили околощитовидные железы крыс до пересадки в среде 199 при 4 °С и пересаживали в специально сформированное ложе прямой мышцы, а также в семенник. Гистологическое исследование показало, что при аутотрансплантации околощитовидных желез признаки отторжения отсутствуют. При аллотрансплантации в мышечное ложе на 10-й день наблюдали некроз ткани околощитовидной железы и клеточную инфильтрацию. В срезах семенников через 1–10 и 30 дней после аллотрансплантации ткань пересаженной околощитовидной железы имела нормальную структуру и была хорошо васкуляризованной. В случае ксенотрансплантации (от морских свинок) в мышцу происходила быстрая некротизация ткани околощитовидных желез. В то же время ксенотрансплантаты околощитовидных желез морских свинок в семенниках крыс имели нормальную гистологическую структуру, а вокруг ксенотрансплантата располагалась нормальная ткань семенников. Полученные гистологические данные коррелировали с физиологическими показателями.

S. Kukreja et al. [33] осуществляли аллотрансплантацию околощитовидных желез у крыс либо сразу после удаления, либо после культивирования в течение 1–2 недель. Пересадка в мышцу бедра вызывала резко выраженную иммунную реакцию, и трансплантат отторгался. Выращивание околощитовидных желез в культуре до пересадки не влияло на приживляемость трансплантата. При пересадке околощитовидной ткани в надпочечник длительность приживления увеличивалась. Авторы считают, что надпочечники являются лучшим местом для трансплантации.

При аллотрансплантации околощитовидных желез в печень крыс R. Pfefferman et al. [38] высказывают предположение, что печень содержит ингибитор, способный подавлять иммунный ответ при невысокой степени тканевой несовместимости.

С клинической точки зрения целесообразна пересадка только чужеродных паращитовидных желез. J. Sterling [40] произвел больному с паратиреопривной тетанией пересадку всей щитовидной железы с околощитовидными железами от мертворожденного человеческого плода с наложением не только артериального, как советовал Н. А. Богораз [1], но и венозного анастомоза. К сожалению, положительный эффект был непродолжительным в связи с отторжением трансплантата. В 1955 г. Т. Е. Гнилорыбов опубликовал данные об успешных аллогенных пересадках комплекса щитовидной и паращитовидных желез на сосудистой ножке у 14 больных [9]. Для трансплантации был использован материал, заготовленный от трупов. Подобные пересадки выполнялись и другими авторами. Так, Ю. В. Кипренский и соавт. [6] 15 пациентам с тяжелыми формами гипопаратиреоза и гипотиреоза выполнили пересадку целой или доли щитовидной железы в комплексе с паращитовидными железами на микрососудистых связях, забранных у доноров в ранние сроки после наступления летального исхода. Продолжительность функционирования трансплантатов щитовидной и паращитовидных желез колебалась от 2–3 мес до 1–1,5 года. Отмена иммунодепрессантов приводила к быстрому прекращению функции и рассасыванию трансплантатов. И. Д. Кирпатовский считает применение иммунодепрессивных химиопрепаратов при пересадке паращитовидной ткани опасным методом предотвращения отторжения трансплантата [11]. Показания к аллотрансплантации ограничены, поскольку необходимость иммунодепрессии приводит к потенциально более высокому риску развития осложнений, чем заместительная терапия витамином D и кальцием при апаратиреоидных состояниях, но все же она показана при синдроме Di George (отсутствие тимуса и околощитовидных желез), когда иммунодепрессия не обязательна [44].

Таким образом, аллогенная трансплантация паращитовидных желез — сложная проблема. Особенно спорной считается возможность длительного приживления. Положительный клинический эффект не может служить абсолютным доказательством приживления паращитовидных желез, так как подобный результат можно получить и при пересадках нежизнеспособных тканей [9]. J. S. Goss и соавт. [26] с целью продления функционирования трансплантата проводили аллотрансплантацию паращитовидных желез в тимус. Однако отторжение трансплантата наблюдалось к 14-м суткам, тем самым была опровергнута гипотеза о том, что тимус является иммунологически привилегированной зоной. Для преодоления тканевой несовместимости использовалась свободная трансплантация паращитовидных желез в специальных диффузионных камерах. Длительно трансплантаты не выживали, так как вокруг имплантируемых камер формировалась фиброзная капсула, нарушающая питание пересаженной ткани [11].

До недавнего времени считали, что трансплантация паращитовидных желез вместе со щитовидной железой с восстановлением артериовенозных связей создает более благоприятные условия для их сохранения и имеет преимущество перед свободной пересадкой [15, 20]. Однако прежние данные о плохом приживлении паращитовидных желез при свободной пересадке могут объясняться особенностями их реваскуляризации [37]. Это подтверждается работами многих ученых, которые наблюдали за успешными результатами свободной пересадки паращитовидных желез на протяжении длительного времени [22, 24, 35, 37, 39, 44]. При этом использовались методики, позволяющие создать оптимальные условия для питания и реваскуляризации пересаженной ткани.

Наиболее перспективным и малоизученным направлением в лечении гипопаратиреоза является трансплантация культуры клеток паращитовидной железы. T. Tolloczko et al. [41–43, 49] было выполено 28 аллотрансплантаций культуры клеток паращитовидной железы под фасцию недоминирующего предплечья иммуносупрессированным пациентам с послеоперационным гипопаратиреозом. Ткань паращитовидной железы для трансплантации получали у доноров, которым производилось удаление паращитовидных желез по поводу гиперпаратиреоза. Положительный клинический эффект наблюдался в течение 18 мес, после чего проведенный иммунологический мониторинг выявил повышение в крови реципиентов реактивности неспецифических донорспецифических Т-лимфоцитов, который коррелировал с постепенным снижением функции аллотрансплантата.

S. Wells et al. [46] производили аллотрансплантацию микроинкапсулированной в гидрогель культуры клеток паращитовидной железы в мышцы предплечья больным с послеоперационным гипопаратиреозом и почечной остеодистрофией, которые перед трансплантацией получали иммуносупрессивную терапию. Положительный клинический эффект имел место в течение 30 мес, после чего наблюдалось отторжение аллотрансплантата. Подобные клинические наблюдения описаны также B. Duarte et al. [25], при этом функционирование аллотрансплантата паращитовидной железы отмечено на протяжении 10 мес без использования заместительной терапии.

Последние исследования G. Bjerneroth et al. [21] показали, что однослойная культура клеток паращитовидной железы, полученная из гиперпластической и аденоматозной паратиреоидной ткани, в присутствии α- и γ-интерферона индуцирует выработку антигенов I и II классов гистосовместимости, в то время как в здоровой ткани этого не происходит. Следовательно, здоровые клетки паращитовидной железы могут использоваться для трансплантации и потенциально являются менее иммуногенными. P. Goudet et al. [27] с целью снижения иммуногенности подвергали аллотрансплантат из аденоматозной и гиперпластической паратиреоидной ткани криоконсервации с последующей трансплантацией реципиентам.

C. Hasse et al. [30] сообщили о результатах успешной аллотрансплантации микроинкапсулированных клеток паращитовидной железы крысам без применения иммуносупрессии. Концентрация кальция в сыворотке крови животных-реципиентов сохранялась нормальной на протяжении 3 мес.

Вопросы ксенотрансплантации культуры клеток паращитовидных желез мало изучены, сведения об их клинической эффективности в литературе практически отсутствуют. Так, Г. Л. Заверный и соавт. получали органные культуры из паращитовидных желез взрослых свиней и трансплантировали их больным с гипопаратиреозом под апоневроз прямой мышцы живота [4]. К исходу 3–4-й недели после ксенотрансплантации происходило повышение концентрации кальция и паратгормона и снижение содержания фосфора в крови больных до нормальных величин. У большинства реципиентов положительный эффект пересадки, заключавшийся в полной компенсации недостаточности паращитовидных желез, наблюдали на протяжении 6–8 мес.

Н. Д. Тронько и соавт. [19] применяли ксенотрансплантацию органных культур паращитовидных желез новорожденных поросят при лечении гипопаратиреоза у 30 больных, что способствовало достижению ремиссии заболевания с полной отменой заместительной терапии у 25 реципиентов. Наряду с этим было отмечено повышение уровня кальция и паратгормона в плазме крови.

Внедрение данного метода перспективно с учетом трудностей, связанных с получением аллогенного донорского материала и наличием ряда технических проблем. Показаниями к ксенотрансплантации паращитовидных желез являются практически все случаи постоянного послеоперационного или идиопатического гипопаратиреоза, протекающего в среднетяжелых и тяжелых формах. Особо показана трансплантация у больных с развившимися осложнениями основного заболевания и вследствие длительно применяемой лекарственной терапии [42].

Попытки трансплантации паращитовидных желез предпринимаются уже в течение многих лет, однако положительный клинический эффект был получен только в последние годы. Различными авторами доказана гистологическая [2, 23, 24, 34, 45] и функциональная [24, 35, 36, 46, 47] целостность пересаженных паращитовидных желез. Метод коррекции гипопаратиреоза трансплантацией культуры клеток паращитовидной железы безопасен для реципиентов, обладает достаточно высокой эффективностью, способствует достижению медицинской и социальной реабилитации больных [41–43]. Однако необходимы дополнительные экспериментально-клинические исследования и выработка более четких показаний к паратиреоидной трансплантации.

Литература

1 Богораз Н. А. Восстановительная хирургия: В 2 т. — М., 1940–1948.

2. Бредихин Т. Ф., Бредихин В.Т. // Казанский мед. журнал. —1981.—№ 5.— С. 26—29.

3. Бурейко Л. В. // 2-й Белорусский республ. съезд гематологов и трансфузиологов. — Мн., 1973.

4. Заверный Г. Л., Рыбаков С. И., Комиссаренко И. В. Трансплантация органов. — Львов, 1990.

5. Зографски С. Эндокринная хирургия. — София, 1977.

6. Кипренский Ю. В., Ермакова И. П., Аметов А. С. и др. // Современные проблемы экспериментальной и клинической эндокринологии: Тез. докл. IV съезда эндокринологов Украинской ССР. — Киев, 1987.

7. Комиссаренко В. П., Турчин И. С. Механизм действия гормонов, патогенез, лечение, профилактика и эпидемиология эндокрин. заболеваний: Тез. докл. II съезда эндокринологов Украинской ССР. — Киев, 1977.

8. Комиссаренко В. П., Рыбаков С. И., Лысенко А. Г. и др. // Эндокринология. — Киев, 1991. —Вып. 21. — С.71–78.

9. Мирский М. Б. Трансплантация и искусственные органы. — М., 1984.

10. Надольник Л. И., Басинский В. А., Мартынчик Д. И. и др. // Трансплантация органных культур как метод коррекции недостаточности эндокринных желез: Тез. докл. Междунар. науч. симпоз. «Белорусско-польские дни хирургии». — 2001. — С. 141–142.

11. Пересадка органов / Под ред. И. Д. Кирпатовского. — М., 1966.

12. Поташов Л. В. // Новые Санкт-Петербургские врачебные ведомости. — 1999. — № 1.— С. 22–24.

13. Сяпич П. И. О реабилитации нарушенных функций организма человека. — Мн., 1974.

14. Тепперман Ж., Тепперман Х. Физиология обмена веществ и эндокринной системы. — М., 1989.

15. Точилин В. И. // Клин. хирургия. — 1972. — № 9. — С. 36—40.

16. Точилин В. И. // Пробл. эндокринологии. — 1973. — № 3— С.100 —104.

17. Трансплантология: Руководство для врачей /Под ред. В. И. Шумакова. — М., 1995.

18. Третьяк С. И. Длительное сохранение жизнеспособности аллогенных тканей в сосудах и сердце реципиента: (экспериментальное исследование): Дис. … д-ра мед. наук. — Мн., 1996.

19. Тронько Н. Д. Трансплантация органов. — Львов, 1990.

20. Филатов А. Н., Депп М. Е., Романова А. М. Трансплантация эндокринных органов в клинике и эксперименте: экстракорпоральная гемадсорбция. — М., 1972.

21. Bjerneroth G., Juhlin C., Rasted J. et al. // Transplantation. —1993. — N 56. —P. 717.     

22. Brennan M., Broun E., Spiegel A. et al. // Ann. Surg. —1979. — N 189. — P. 139—142.

23. Burnett H. F., Thompson B. W., Galen I. // Arch. Surg.—1977. —N 112. —P. 373–379.

24. Dib–Kuri A., Revilla A., Chavez–Peon F. // Transplantation Today. — NY, 1975. — N 3.— P. 753–756.

25. Duarte B., Mozes M. F., Aronson I. et al. // Surgery. — 1985. — N 98. — P. 1072.

26. Goss J. A., Nakafusa Y., Flye M. W. // Transplantation Proceedings. —1994. —V. 26. — P. 3374.

27. Goudet P., Cougard M. D., Zeller V. et al. // World J. Surg.—1993. — N 17. —P. 628.

28. Halsted W. S. // Amer. J. Med. Sci.—1907. —N 1. — P. 134.

29. Halsted W. S. // J. Exper. Med. — 1909. — N 11. — P. 175.

30. Hasse C., Schrezenmeir J., Stinner B. et al. // World J. Surg. —1994. — N 18. —P. 630.

31. Klempa I., Röttger P., Frei U., Koch K. M. // Chir. Praxis. —1979. — N 25. — P. 577–580.

32. Klempa I., Steinau U., Koch K. M. et al. // Chirurg. —1978. — N 49. —P. 704—710.

33. Kukreja S. C., Johnson P. A., Ayala G. et al. // Experientia. — 1979. — N 35. — P. 559–560.

34. Leight G. S., Parker G. A., Gentile K. // Ann. Surg. —1978. —N 188. —P. 16–21.

35. Lundström B., Gillquist J. // Acta chir. Scand. —1978. — N 114. —P. 451–453.

36. Meyrier A., Jablonski J., Caillens G., Condamin M. C. // J. Urol. Nephrol. —1978. — N 84. — P. 328—332.

37. Naji Ali, Barker Clyde F. // J. Surg. Res. — 1976. — N 20. —P. 261–267.

38. Pfefferman R., Sakai A., Anda S., Yountz S. L. // Surgery. —1976 — N 79. — P. 182—187.

39. Raaf J. H., Farr H. W., Myers W. P., Laird Good Robert A. // Amer. P. Surg.—1974. — N 128. —P. 478–483.

40. Sterling J. A. // Transplant. Bull. — 1958. — N 5. —P. 50.

41. Tolloczko T., Wozniewicz B., Sawicki A. et al. // Transplant. Proc. — 1994. —V. 26. — P. 1901–1902.

42. Tolloczko T., Wozniewicz B., Sawicki A. et al. // Ibid. — 1996. — V. 28. — P. 3545—3546.

43. Tolloczko T., Wozniewicz B., Sawicki A., Gorski A. // Ibid. — 1997. —V. 29. — P. 998–1000.

44. Wells S.A., Gunnels C. J., Shelburne J. D. et al. // Surgery. — 1975. — N 78. — P. 34–44.

45. Wells S. A., Gunnels C. J., Leslie J. B. et al. // Transplant. Proc. — 1977. — N 9. — P. 241–243.

46. Wells S. A., Stirman J. A., Bolman R. M., Gunnels C. J. // Surg. Clin. North Amer. —1978. — N 58. — P. 391–402.

47. Wells S. A., Ross A. J., Dale J. K., Gray R. S. // Ibid. — 1979. — N 59. — P. 169—177.

48. Williams D. // Nature Rev. Cancer. — 2002. — V. 2. — P. 543—549.

49. Wozniewicz B., Migaj M., Giera B. et al. // Transplant. Proc. — 1996. —V. 28. — P. 3542—3544.