• Поиск:

издатель: ЮпокомИнфоМед

Мицкевич Т.М., Микша Я.С.

Некоторые вопросы антибактериальной терапии: есть ли дилемма между терапевтами и фтизиатрами

2-й городской противотуберкулезный диспансер, Минск, Беларусь, Белорусский государственный медицинский университет, Минск, Беларусь

Mitskevich T.M., Miksha Yа.S.

2nd City TB Dispensary, Minsk, Belarus

Belarusian State Medical University, Minsk, Belarus

Some issues antibiotic therapy: is there a dilemma between the physician and TB specialist

Резюме. В статье представлен обзор публикаций по антибиотикорезистентности с позиции практического врача, работающего в амбулаторном звене. При этом обосновывается сотрудничество между терапевтами и фтизиатрами при использовании антибактериальных лекарственных средств, в том числе фторхинолонов. В статье приводятся данные исследований о том, что у дормантных форм микобактерий туберкулеза резистентность не развивается.

Ключевые слова: туберкулез, антибиотикорезистентность, фторхинолоны, левофлоксацин.

Медицинские новости. – 2016. – №1. – С. 13–16.

Summary. The article presents areview of publications onantibiotic resistancefrom the perspective ofthe practicaldoctor workingoutpatient. This substantiates the cooperation between physicians and TB specialists using antibacterial drugs, including fluoroquinolones. The article presents research data that have dormant forms Mycobacterium tuberculosis do not develop resistance.

Keywords: tuberculosis, antibiotic resistance, fluoroquinolones, levofloxacin.

Meditsinskie novosti. – 2016. – N1. – P. 13–16.

По результатам опроса, проведенного экспертами Всемирной организации здравоохранения (ВОЗ) и опубликованного 16 ноября 2015 г., заблуждения об антибиотиках и низкая осведомленность о проблемах, связанных с устойчивостью к ним, являются общими во всем мире. Было опрошено почти 10 000 взрослых в 12 странах мира (в двух странах – в каждом регионе ВОЗ): Барбадосе, Китае, Египте, Индии, Индонезии, Мексике, Нигерии, Российской Федерации, Сербии, Южной Африке, Судане, Вьетнаме.

Среди распространенных заблужде-ний ВОЗ выделила следующие:

• три четверти (76%) респондентов считают, что устойчивость к антибиотикам происходит, когда организм (не бактерии) становится устойчивым к антибиотикам;

• более половины (57%) опрошенных думают, что они не так много могут сделать, чтобы остановить развитие устойчивости к антибиотикам;

• 64% считают, что медицинское сообщество решит проблему прежде, чем она станет серьезной угрозой;

• почти две трети (64%) респондентов уверены, что антибиотики могут быть использованы для лечения вирусов;

• одна треть (32%) полагает, что прием антибиотиков можно прекратить, почувствовав себя лучше, до завершения установленного курса лечения (Public Confused About Antibiotic Resistance, WHOSays, Megan Brooks, November 16, 2015).

Наряду с поднимаемыми проблемами имеются и мифы, порожденные недостаточной осведомленностью о некоторых нюансах узких областей медицины, в частности возможность развития резистентности к антибиотикам у микобактерии туберкулеза, находящейся в дормантном состоянии у лиц с латентной туберкулезной инфекцией (т.е. у тубинфицированных, коими в странах СНГ являются более половины населения).

Резистентность, безусловно, – значимая проблема. Однако злоупотребление этим термином иногда носит сценический характер. Некоторые мифы необходимо развенчать.

Под приобретенной устойчивостью понимают свойство отдельных штаммов бактерий сохранять жизнеспособность при тех концентрациях антибиотиков, которые подавляют основную часть микробной популяции. Возможны ситуации, когда большая часть микробной популяции проявляет приобретенную устойчивость. Появление у бактерий приобретенной резистентности не обязательно сопровождается снижением клинической эффективности антибиотика. Формирование резистентности во всех случаях обусловлено генетически: приобретением новой генетической информации или изменением уровня экспрессии собственных генов [5].

Наиболее частой генетической основой резистентности служит наличие в бактериях внехромосомных факторов устойчивости к лекарственным веществам – плазмид и транспозонов [4, 5]. Транспозонные элементы – это фрагменты ДНК, которые свободно перемещаются от одного репликона к другому. Транспозоны определяют различные фенотипические признаки бактериальной клетки, в частности антибиотикорезистентность, и способствуют переносу детерминант-устойчивости к антибиотикам между хромосомой, плазмидами и фагами (см. рисунок).

Общеизвестным фактом является то, что циркуляция плазмид от животных к животным, от животных к человеку и от человека к животным способствует быстрому распространению лекарственной резистентности во всем мире. Однако не совсем корректно было бы говорить, что мы боремся с резистентностью как природным явлением. Эксперты в области микробиологии считают, что одновременно с появлением антибиотиков в природе должны были появиться и механизмы их инактивации. Если микроорганизм продуцирует антибиотик для конкурентной борьбы, то должен быть механизм защиты продуцента от действия собственного антибиотика, после выполнения своей функции инактивироваться должна и каждая регуляторная молекула. С практической точки зрения важно то, что механизмы инактивации антибиотиков существовали задолго до начала их использования человеком в сугубо утилитарных целях. Биосинтетические пути антибиотиков сформировались у микроорганизмов еще до образования многоклеточной жизни. Например, у актиномицетов биосинтетические пути эритромицина и стрептомицина существуют не менее чем 500 млн лет. Древность генетических механизмов биосинтеза антибиотиков предполагает наличие не менее древних генетических механизмов защиты от них [4].

Однако вернемся к туберкулезу. В СССР многие показатели заболевания замалчивались. В настоящее время с информацией о туберкулезе можно ознакомиться на сайте ВОЗ.

Благодаря врожденной относительной резистентности человека к туберкулезу заболевает лишь малая часть инфицированных микобактерией туберкулеза (МБТ), в то время как, по данным ВОЗ, инфицируется практически каждый третий житель планеты.

В рабочем резюме Доклада о глобальной борьбе с туберкулезом за 2014 г. сказано:«Туберкулез (ТБ) по-прежнему входит в число инфекционных болезней, уносящих наибольшее число жизней. Согласно оценкам число заболевших ТБ в 2013 г. составило 9,0 млн человек, а 1,5 млн человек умерли от этой болезни, в том числе 360 000 инфицированных ВИЧ. Показатели распространенности ТБ ежегодно медленно снижаются, и, по имеющимся оценкам, в период с 2000 по 2013 г. в результате эффективной диагностики и лечения было спасено 37 млн человеческих жизней».

Первичная лекарственная устойчивость – это устойчивость, определяемая у пациентов, не принимавших противотуберкулезные препараты. В данном случае подразумевается, что больной заразился именно этим штаммом МБТ.

История лечения туберкулеза – свидетель постепенного формирования резистентности к противотуберкулезным препаратам в течение многих десятилетий. Устойчивость к стрептомицину дала о себе знать вскоре после того, как в 1940-е гг. его стали назначать в качестве монотерапии для лечения туберкулеза. Внедрение в практику парааминосалициловой кислоты и изониазида с целью снижения темпов развития устойчивости возбудителя стало началом комбинированной антибактериальной терапии туберкулеза. Известно, что в большой и активно размножающейся микобактериальной популяции всегда есть небольшое количество «диких» мутантов, устойчивых к противотуберкулезным препаратам. Мутантные бактерии, устойчивые к изониазиду или стрептомицину, встречаются с частотой 1:1 000 000, устойчивые к рифампицину – 1:100 000 000, устойчивые к этамбутолу – 1:100 000. Поскольку в каверне диаметром 2 см находится около 100 млн микобактерий туберкулеза, то там заведомо есть устойчивые к противотуберкулезным препаратам мутанты. При правильном проведении химиотерапии наличие этих мутантов значения не имеет. Однако при неадекватных режимах химиотерапии, применении нерациональных сочетаний противотуберкулезных препаратов, использовании неправильно рассчитанных доз появляются благоприятные условия для размножения лекарственно устойчивых микобактерий туберкулеза. Основным фактором риска развития лекарственной устойчивости микобактерий туберкулеза является неэффективное лечение, особенно прерванное и незаконченное [2].

Развитие лекарственной устойчивости у МБТ – результат случайных генетических мутаций. В любой достаточно большой популяции МБТ существуют возникшие естественным путем микобактерии-мутанты. Подвижного фактора устойчивости, подобного плазмидам грамотрицательных палочек, в данном случае нет [3].

Благоприятные условия для размножения и распространения лекарственно-устойчивых штаммов МБТ, помимо неадекватной химиотерапии, создают неблагоприятные социальные и экономические условия жизни всего населения или отдельных его групп (например, содержащиеся в местах лишения свободы), а также порожденная этими условиями социальная дезадаптация, вплоть до выраженного асоциального поведения, когда пациенты лишены не только чувства социальной ответственности, но и естественной заботы о собственном здоровье и жизни [2, 9].

Накопление в популяции неэффективно пролеченных больных, продолжающих выделять МБТ, становится особым фактором, поддерживающим распространение эпидемии вызываемой лекарственно-устойчивыми МБТ туберкулеза, причем фактор этот гораздо более значителен по своему влиянию на эпидемическую обстановку, чем спонтанные мутации МБТ (М. Перельман, 2007).

Российские эксперты в области фтизиатрии считают, что нельзя согласиться с тем, что результаты химиотерапии даже при правильной методике лечения зависят только от чувствительности возбудителя к противотуберкулезным препаратам. При хроническом туберкулезном процессе с развитием фиброзных изменений в легочной ткани нарушается крово- и лимфообращение в зоне поражения, что приводит к значительному замедлению диффузии лекарств. В такой ситуации даже изониазид, обладающий бактерицидным действием и хорошо проникающий в ткани, находится в стенке и содержимом фиброзной каверны в более низких концентрациях по сравнению с сывороткой крови. В связи с этим при лечении таких больных необходимо ставить вопрос об использовании хирургических методов. Важно подчеркнуть, что оперативное вмешательство необходимо осуществить до развития осложнений, которые могут препятствовать проведению хирургического лечения. Роль противотуберкулезных препаратов при лечении больных с такими формами туберкулеза переоценивают (М. Перельман, «Национальное руководство по фтизиатрии», 2007).

Зачастую, несоблюдение больным режима лечения расценивают как наиболее широко распространенную причину приобретенной лекарственной устойчивости.

Однако тот факт, что вклад больного, нарушающего режим лечения, в процесс приобретения устойчивости значителен, авторы данной главы оспаривают в ряде публикаций. В реальной жизни наиболее вероятными предпосылками возникновения большинства случаев приобретенной лекарственной устойчивости МБТ являются организационные недостатки многих противотуберкулезных программ, отсутствие медикаментов и врачебные ошибки [7, 8, 10, 11].

Несмотря на то что эксперты расходятся во мнении о том, кто виноват в возникновении МЛУ ТБ, – асоциальные больные или врачи-фтизиатры – следует констатировать тот факт, что микобактерия туберкулеза с множественной лекарственной устойчивостью уже существует в природе и вносит определенный вклад в эпидемиологическую ситуацию в мире. В возникновении этой формы МБТ мы не можем обвинить общую лечебную сеть, потому что эти специалисты не применяли одновременно тубазид и рифампицин, что является характерным признаком МЛУ МБТ. Точно так же следует констатировать, что в природе уже существует микобактерия туберкулеза с широкой лекарственной устойчивостью (ШЛУ МБТ), т.е. устойчивостью одновременно к тубазиду, рифампицину, фторхинолонам и одному из аминогликозидов, которые используются в лечении легочного туберкулеза. И среди контингентов больных с легочным туберкулезом имеется определенное количество больных со ШЛУ ТБ.

Многие международные эксперты в области борьбы с ТБ (информация на сайте ВОЗ) считают, что тюрьмы – рассадники ТБ – распространяют эту болезнь на местное население через персонал, посетителей и неадекватно пролеченных бывших заключенных. Для ТБ стены тюрьмы не являются препятствием. Зарегистрированный в тюрьмах (Уганда, Российская Федерация и др.) уровень распространенности ТБ практически в 100 раз выше, чем таковой среди гражданского населения [6].

По данным российских публикаций, распространенность ТБ в пенитенциарных учреждениях Российской Федерации остается достаточно высокой, несмотря на значительное снижение за последние 5 лет. В конце 90-х гг. смертность от ТБ в местах заключения почти в 30 раз превышала смертность среди остального населения и в 54 раза – заболеваемость.

Таким образом, имеются механизмы формирования лекарственной устойчивости, на которые врачи не имеют влияния.

Изолированная устойчивость МБТ к фторхинолонам не имеет практического значения для больных, так как эти препараты не входят в основную схему лечения туберкулеза. Противотуберкулезные препараты первого ряда, такие как тубазид и рифампицин, не менее, чем в 10 раз, эффективнее фторхинолонов. И только ШЛУ МБТ к ПТП вызывает определенные опасения. К слову, в своих схемах фтизиатры также используют амоксициллина клавуланат и кларитромицин. К настоящему времени заканчиваются клинические испытания новых противотуберкулезных препаратов и их применение уже показало свою эффективность в лечении пациентов с МЛУ ТБ.

Согласно приказу Министерства здравоохранения Республики Беларусь от 23.05.2012 № 622 в амбулаторно-поликлинической практике при проведении антибактериальной тест-терапии выполняется Р-контроль через 7–10 дней. Если изменения в легких не рассосались и сохраняется инфильтрация в легочной ткани при отрицательных результатах мазка мокроты на кислотоустойчивых бактерий по Цилю-Нильсену, рекомендуется выполнить посев мокроты на МБТ и продолжить антибактериальную терапию. При этом Протоколы по пульмонологии рекомендуют в качестве препаратов резерва для лечения инфекции нижних дыхательных путей (ИНДП) использовать респираторные фторхинолоны. Протоколы основаны на международном опыте экспертов по респираторной патологии. Следует помнить, что смертность от внебольничной пневмонии, по данным российских и международных экспертов, составляет около 10%. Заболеваемость пневмонией намного выше, чем заболеваемость туберкулезом. Использование фторхинолонов спасло значительное количество жизней, и этот факт нельзя игнорировать. Зачастую доза левофлоксацина, назначаемого терапевтами, более низкая, чем рекомендуется протоколами Министерства здравоохранения Республики Беларусь и международными экспертами, что более реально, чем другие наукообразные сентенции, создающие угрозу выработки у неспецифической флоры резистентности к фторхинолонам. Доза левофлоксацина (препарат ЛЕБЕЛ компании «NOBEL») при лечении ИНДП должна быть 750–1000 мг. Учитывая опыт фтизиатров, считается, что более эффективна доза в один прием.

В отношении возможности выработки лекарственной устойчивости у пациентов с латентной туберкулезной инфекцией позиция экспертов однозначна. Механизмы, позволяющие бактериям переходить в дормантное состояние и выходить из него, пока недостаточно хорошо изучены [1]. Однако точно известно, что на МБТ, находящуюся в дормантном состоянии, противотуберкулезные препараты не действуют, поэтому устойчивость к ним не развивается. Достоверные сроки развития лекарственной устойчивости МБТ к ПТП точно не определены. Согласно нормативным международным документам и документам Министерства здравоохранения Республики Беларусь считается, что лекарственная устойчивость к ПТП вырабатывается не ранее, чем через два месяца перерыва в лечении или других дефектов антибактериальной терапии. Доказательной базы нет. Однако в истории борьбы с туберкулезом существует факт достоверного срока изменения свойств микобактерии туберкулеза бычьего типа –12-летний период выращивания Кальметтом и Гереном вакцинного штамма.

 

Л и т е р а т у р а

 

1. Демиденок, О.И. Роль системы токсин-антитоксин VapBC в формировании состояния покоя Micobacteriums megmatis: автореферат дис. …канд. биол. наук / О.И. Демиденок. – М., 2004.

2. Мишин, В.Ю. Лекарственно устойчивый туберкулез легких: учеб. пособие для врачей / В.Ю. Микшин. – М.: МГМСУ, 2005.

3. Пасечников, А. Руководство по лечению туберкулеза с множественной лекарственной устойчивостью / А. Пасечников, М.Л. Рич (ред.). – Международное издание: Партнеры во имя здоровья, 2010.

4. Прунтова, О.В. Курс лекций по общей микробиологии и основам вирусологии: в 2 ч. / О.В. Прунтова, О.Н. Сахно, М.А. Мазиров. – Владимир: Изд-во Владим. гос. ун-та, 2006. – 192 с. – Ч. 1.

5. Практическое руководство по антиинфекционной химиотерапии / Л.С. Страчунский (ред.). – Смоленск: НИИАХ СГМА, 2000–2007.

6. Portaels, F. Addressing multidrug-resistant tuberculosis in penitentiary hospitals and in the general population of the former Soviet Union / F. Portaels, L. Rigouts, I. Bastian // Int. J. Tuberc. Lung Dis. – 1999. – Vol.3. – P.582–588.

7. Migliori, G.B. 125 years after Robert Koch’s discovery of the tubercle bacillus: the new XDR-TB threat. Is “science” enough to tackle the epidemic? / G.B. Migliori, R. Loddenkemper, F. Blasi, M.C. Raviglione // Eur. Respir J. – 2007. – Vol.29(3). – P.423–427.

8. Brossier, F. Detection by Geno Type MTBDRsl test of complex mechanisms of resistance tosecond-line drugs and ethambutolin multidrug-resistant Mycobacterium tuberculosis complex isolates / F. Brossier, N. Veziris, A. Aubry // J. Clin. Microbiol. – 2010. – Vol.48(5). – P.1683–1689.

9. World Health Organization. Guidelines for the programmatic management of drug-resistant tuberculosis. – Emergency update, 2008. – Geneva: World Health Organization, 2008.

10. Caminero, J. Best drug treatment for multidrug-resistant and extensively drug-resistant tuberculosis / J. Caminero [et al.] // Lancet Infect. Dis. – 2010. – Vol.10. – P.621–629.

11. World Health Organization. Anti-tuberculosis drug resistance in the world: fourth global report. – Geneva: World Health Organization, 2008.

 

Медицинские новости. – 2016. – №1. – С. 13-16.

Внимание! Статья адресована врачам-специалистам. Перепечатка данной статьи или её фрагментов в Интернете без гиперссылки на первоисточник рассматривается как нарушение авторских прав.

Содержание » Архив »

Разработка сайта: Softconveyer