Внимание! Статья адресована врачам-специалистам

Malkov A.B.

Republican Research Center for Radiation Medicine and Human Ecology, Gomel, Belarus

Prospective evaluation of the efficiency of various prevention methods

of progressive of the preclinical form of diabetic distal neuropathy

Резюме. Особое внимание уделено возможности использования электронейромиографии как метода доклинической диагностики диабетической полинейропатии. Проведено проспективное параллельное открытое клиническое исследование, позволяющее выявить предикторы развития дистальной диабетической полинейропатии. Выявлена последовательность поражения нервных волокон при доклинической форме дистальной диабетической полинейропатии нижних конечностей и доказано отсутствие зависимости динамики данного поражения по результатам электронейромиографии от длительности и типа сахарного диабета. Проведена оценка профилактических мероприятий у пациентов с верифицированной доклинической формой диабетической дистальной нейропатии с выявлением методов долгосрочной профилактики.

Ключевые слова: диабетическая полинейропатия, диагностика, электронейромиография, электрофорез с ипидакрином (Нейромидином).

Медицинские новости. – 2018. – №7. – С. 61–67.

Summary. Particular attention is paid to the possibility of using electroneuromyography as a method of preclinical diagnosis of diabetic polyneuropathy. There was conducted a prospective, parallel, open-label clinical trial to identify the predictors of the development of diabetic distal polyneuropathy. There was revealed a definite sequence of lesion of nerve fibers in the preclinical form of diabetic distal polyneuropathy of the lower limbs and it was proved that dependence of the dynamics of this lesion was absence on the results of electroneuromyography on duration and the type of diabetes mellitus. The evaluation of preventive services was carried out in patients with a verified preclinical form of diabetic distal neuropathy with the identification of long-term prevention methods.

Keywords: diabetic polyneuropathy, diagnostics, electroneuromyography, electrophoresis with ipidacrine (Neuromidin).

Meditsinskie novosti. – 2018. – N7. – P. 61–67.

Доклиническая форма диабетической дистальной нейропатии является сферой интереса не только научных исследователей, но и практикующих врачей-специалистов. Исключительная важность данного аспекта обусловлена не только возможностями ранней диагностики патологического состояния без очевидных симптомов, но и перспективой эффективного терапевтического воздействия [1]. Основным методом диагностики доклинической формы нейропатии является электронейромиография (ЭНМГ) нижних конечностей. В данной работе использованы существующие диагностические подходы по верификации патологического состояния по уровню М-ответа и СПИ нервных стволов моторного и сенсорного типов [2, 3]. У обследованных пациентов зафиксированы результаты ЭНМГ, соответствующие патологическому процессу, что позволяет нам отнести их к категории «диабетическая дистальная нейропатия». Несмотря на отсутствие клинических проявлений и специфической субъективной симптоматики, эти пациенты нуждаются не только в разработке научно-обоснованных подходов по профилактике прогрессии патологического состояния, но и достижения регрессии диабетических поражений периферической нервной системы.

В настоящее время существуют традиционные подходы к профилактике прогрессирования, включающие компенсирование углеводного обмена, применение физиотерапевтических методик и принципов лечебной физкультуры. Но в последние годы значительно возрос интерес к лекарственным средствам комплексного и патогенетического действия, влияющим на различные аспекты нейромедиаторных процессов. Одним из таких лекарственных средств является ипидакрин (Нейромидин), в основе действия которого лежит блокада проницаемости мембраны для ионов калия, а также ингибирование активности холин-эстеразы. Классический вариант его применения – парентеральный (подкожно и внутримышечно), а также принимают внутрь. В сложившейся клинической практике многие лекарственные средства при диабетической нейропатии, особенно при болевой форме, могут назначаться местно, а также в виде электро- и ионофореза.

В данной работе выявлены предикторы развития и определена эффективность методов профилактики доклинической диабетической полинейропатии в проспективном параллельном открытом клиническом исследовании.

Инновационной составляющей данного исследования явилось применение лекарственного средства ипидакрин (Нейромидин) в виде курсового лечения в течение 10 дней, ежедневно назначенного в виде электрофореза на область нижних конечностей. С целью оценки эффективности такой терапии результаты лечения сравнивались с данными стандартной профилактической терапии (баротерапия и пневмокомпрессионный массаж), а также состоянием пациентов, которые не получали специфического лечения. Конечными основными точками контроля эффективности являлись средние значения М-ответа, сенсорного ответа и СПИ по моторным (n. peroneus и n. tibialis) и сенсорным волокнам (n. suralis и n. peroneus superficialis), а также частотное соотношение пациентов с нарушениями по данным ЭНМГ к пациентам с нормальными показателями.

Был разработан дизайн исследования, согласно которому все участники были случайным образом разделены на 3 группы. В первую группу вошли пациенты, получавшие терапию ипидакрином (Нейромидином) методом электрофореза ежедневно (10 процедур на курс). Во вторую группу включены лица, получавшие стандартную терапию методом гипербарической оксигенации и пневмокомпрессионного массажа. Пациенты, которым не проводилась терапия, составили третью группу сравнения. Дизайн исследования по срокам наблюдения и методам инструментального обследования представлен на рисунке 1.

В исследование включено 104 пациента в возрасте от 19 до 65 лет: 40 (38,5%) женщин и 64 (61,5%) мужчины. По типу сахарного диабет распределение было равновеликим: 52 (50,0%) пациента с сахарным диабетом 1-го типа и 52 (50,0%) – с сахарным диабетом 2-го типа. Длительность от момента постановки диагноза сахарный диабет варьировала от 1 года до 27 лет с медианой 5 (2; 8) лет.

Общая характеристика пациентов по группам сравнения в зависимости от варианта терапевтического вмешательства представлена в таблице 1.

Таблица 1. Общая сравнительная характеристика половозрастных, антропометрических

и анамнестических показателей в группах исследования (среднее значение [95% ДИ])

Согласно приведенным расчетам, статистически значимых различий между группами терапевтического воздействия и группой сравнения по полу, возрасту, типу сахарного диабета, длительности течения заболевания и антропометрическим данным получено не было. Таким образом, указанные группы можно считать сформированными по случайному принципу, что позволяет в дальнейшем проводить адекватный сравнительный статистический анализ различий.

Верификация нарушений нервно-мышечной проводимости, согласно результатам ЭНМГ, осуществлялась на основании общепринятого алгоритма [3]. Таким образом пациенты, включенные в исследование, были отнесены по данному критерию в различные классификационные подгруппы. При сопоставлении данных наиболее часто встречались нарушения при исследовании сенсорных волокон, нежели моторных. Также более часто регистрировались нарушения при анализе сенсорного ответа, чем при измерении скорости проведения импульса. Графические данные представлены на рисунке 2.

При дифференцированной оценке нарушений в различных нервных волокнах наиболее часто встречались изменения при исследовании сенсорного ответа в n. peroneussuperficialis (у 100 (96,2%) пациентов) и n. suralis (у 92 (88,5%) человек). Частота поражения моторных волокон n. peroneus и n. tibialis встречалась гораздо реже и составила 17,3% и 34,6% соответственно. А вот при исследовании СПИ чаще поражался n. peroneussuperficialis (у 35 (33,7%) человек), а также n. tibialis (у 32 (30,8%) пациентов). Кроме того, дополнительно проведена оценка сочетанного поражения, при котором выявлялись патологические изменения как со стороны М-ответа, так и со стороны СПИ. Наиболее часто такой вид нарушений отмечен при исследовании сенсорного нервного волокна n. peroneussuperficialis (у 34 (32,7%) пациентов). Следует подчеркнуть, что если частота поражения n. peroneussuperficialis по данным сенсорного ответа была сопоставима с частотой поражения n. suralis (96,2% и 88,5%; р>0,05), то, по данным оценки СПИ, частота поражения n. peroneussuperficialis была значимо выше, чем n. suralis (33,7% и 9,6%; р<0,05).

Согласно разработанному дизайну исследования, всем пациентам в каждой из сформированных групп проведено ЭНМГ по двум волокнам моторного типа (n. peroneus и n. tibialis) и двум волокнам сенсорного типа (n. suralis и n. peroneus superficialis). По числовым значениям моторного (сенсорного) ответа и СПИ в исследуемых нервных волокнах пациенты были классифицированы на две категории «снижение» и «норма». Учитывая дихотомический характер переменных, стало возможно проведение частотного анализа нарушений при ЭНМГ в каждой из групп наблюдения. Результаты распределения пациентов по характеру нарушений представлены в таблице 2.

Таблица 2. Частота встречаемости нарушений нервно-мышечной проводимости по данным ЭНМГ

у пациентов различных групп терапевтического вмешательства в сравнении с показателями в группе контроля до начала лечения

Согласно рассчитанным показателям, чаще всего регистрировались сниженные значения сенсорного ответа в волокнах сенсорного типа во всех исследуемых группах. При проведении частотного сравнительного анализа по количеству пациентов с нарушениями проводимости значимых различий между показателями в группах контроля и экспериментальных группах выявлено не было, за исключением М-ответа n. peroneus и сенсорного ответа n. suralis. В группе 1 нарушения сенсорного ответа в n. suralis выявлены у 51 (96,2%) пациента, а в группе контроля с такими же изменениями – у 23 (74,2%; р=0,004). При исследовании М-ответа n. peroneus в группе 2 обнаружено у 7 (35%) пациентов со сниженными значениями, что значимо больше (р<0,05), чем в группе 3 (2 (6,5%) человека). Суммируя вышесказанное, группа контроля по частоте нарушений со стороны моторных и сенсорных волокон сопоставима с группами терапевтического воздействия до начала лечения, за исключением количества пациентов с нарушениями М-ответа n. peroneus и сенсорного ответа n. suralis.

Эффективность воздействия того или иного фактора можно оценить на протяжении определенного отрезка времени по обозначенным конечным точкам. В настоящем исследовании одним из таких результативных параметров был определен процент пациентов, имеющих нарушение в проводимости по нервным волокнам моторного и сенсорного типов. После назначения курсового лечения фонофореза ипидакрина (Нейромидина) в группе 1 и комбинации курса ГБО и пневмокомпрессионного массажа в группе 2 по окончании терапии проведено повторное ЭНМГ-исследование. Пациенты по однотипному принципу, как и в начале исследования, были разделены на две подгруппы: нормального ответа и сниженного. Количественные значения приведены в таблице 3.

Таблица 3. Частота встречаемости нарушений нервно-мышечной проводимости по данным ЭНМГ у пациентов различных групп терапевтического воздействия в динамике через 10 дней

После десятидневного курса терапии в группе 1 были отмечены значимые положительные тенденции. Количество пациентов, имеющих нормальную скорость проведения импульса в области n. tibialis, статистически значимо увеличилось с 34 (64,2%) до 46 (86,8%), а в области n. peroneussuperficialis – с 31 (58,5%) пациента до 43 (81,1%). Также выявлены положительные тенденции при исследовании сенсорного ответа в области волокон чувствительного типа. Количество пациентов с нормальным сенсорным ответом n. suralis через 10 дней составило 27 (50,9%) (до начала лечения – 3,8%), а по сенсорному ответу n. peroneussuperficialis – 15 (28,3%) пациентов (до начала терапии – 3,8%). В отношении участников исследования из группы 2 значимых различий до начала лечения и через 10 дней по количеству пациентов с нормальными значениями моторного/сенсорного ответа и СПИ не получено.

В соответствии с дизайном исследования через 3 месяца провели повторную ЭНМГ с целью выявления различий в количестве пациентов с нарушениями проводимости. Данные по распределению обследованных в группах с нормальным и сниженным ответом при проведении ЭНМГ представлены в таблице 4.

Таблица 4. Частота встречаемости нарушений нервно-мышечной проводимости по данным ЭНМГ у пациентов различных групп терапевтического воздействия в сравнении с группой контроля через 3 месяца после проведенной терапии

При проведении ЭНМГ моторных волокон в группе 1 количество пациентов с нормальными значениями СПИ n. tibialis составило 45 (84,9%) человек, что статистически значимо больше, чем в группе сравнения (20 (64,5%) пациентов). При ЭНМГ сенсорных волокон в группе 1 по сенсорному ответу n. suralis и n. peroneus superficialis, а также СПИ n. peroneus superficialis отмечено значимо (р<0,001) большее количество пациентов с нормальными значениями, чем в группе контроля. В отношении группы 2 различий по распределению пациентов с нормальными значениями показателей ЭНМГ по нервным волокнам моторного типа в сравнении с группой контроля получено не было (р>0,05). Тем не менее, в группе 2 при исследовании сенсорного типа волокон по СПИ n. peroneus superficialis и сенсорному ответу n. suralis, также как и в группе 1, выявлено значимо большее количество пациентов с нормальными значениями ЭНМГ, чем в группе контроля. Таким образом, через 3 месяца после проведенного курса профилактического лечения в группах 1 и 2 отмечен положительный сохраняющийся эффект терапевтического воздействия предлагаемых методик предотвращения прогрессирования диабетической нейропатии в сравнении с таковыми в группе контроля.

Дополнительно была проведена оценка количества пациентов, перешедших из категории «нарушения при ЭНМГ» в категорию «норма» через 3 месяца наблюдения. Данные по количеству пациентов в разных подгруппах и результаты статистического анализа представлены в таблице 5.

Таблица 5. Частота встречаемости нарушений нервно-мышечной проводимости по данным ЭНМГ у пациентов различных групп терапевтического вмешательства в динамике через 3 месяца

При детальном изучении группы 1 было установлено следующие закономерности. Исследование М-ответа и СПИ n. tibialis показало, что после проведенного курса электрофореза ипидакрина (Нейромидина) у 11 пациентов улучшились показатели ЭНМГ, что позволило их отнести в категорию «норма». Однако наибольшие изменения в количестве пациентов, отвечающих критерию «норма», отмечены при ЭНМГ сенсорного ответа n. suralis (улучшение у 28 пациентов), а также сенсорного ответа и СПИ n. peroneus superficialis (улучшение у 18 человек). В отношении группы 2 изменения были не такие существенные и они коснулись в большей мере только сенсорного ответа n. suralis (улучшение у 8 пациентов в группе 2). По остальным параметрам исследования моторных и сенсорных волокон у обследованных в группе 2 значимых положительных сдвигов зафиксировано не было. Таким образом, применение ипидакрина (Нейромидина) в виде электрофореза у пациентов с ранними проявлениями дистальной диабетической нейропатии позволило получить значимый отсроченный эффект на состояние нервной проводимости в течение 3 месяцев.

Применение различных методик и комплексов профилактики и лечения оценивается не только с позиции скорости наступления эффекта, но и его продолжительности. Именно на основании такого анализа можно формулировать выводы о характере воздействия исследуемого способа лечения. Если наблюдается лишь краткосрочный эффект, то можно судить о симптоматическом действии лекарственного средства. При верификации отсроченного, а еще важнее, и долгосрочного эффекта, можно предполагать о патогенетических механизмах воздействия исследуемого метода лечения на патологический процесс.

Автором исследования выдвинута гипотеза о возможном долгосрочном эффекте электрофореза ипидакрина (Нейромидина) у пациентов с дистальной сенсорной нейропатией. С этой целью через 1 год от начала исследования в группах 1 и 2 проведено повторное завершающее исследование моторного/сенсорного ответа и СПИ методом ЭНМГ в области моторных и сенсорных волокон. Использован прежний принцип оценки: переход пациентов из группы «сниженного ответа» в группу «норма». Количественные характеристики частотного анализа представлены в таблице 6.

Таблица 6. Частота встречаемости нарушений нервно-мышечной проводимости по данным ЭНМГ у пациентов различных групп терапевтической интервенции в динамике через 1 год

Согласно полученным данным в группе 2, количество пациентов с нормальным моторным/сенсорным ответом и СПИ моторных и сенсорных волокон до начала исследования и через один год статистически не различалось. В противоположность этому, в группе 1 через год наблюдения после однократного курса электрофореза ипидакрина (Нейромидина) у 14 (26,4%) пациентов отмечены удовлетворительные значения СПИ n. tibialis. В отношении сенсорных нервных волокон у пациентов в группе 1 также отмечены наилучшие показатели: 29 пациентов значимо улучшены показатели по сенсорному ответуn. suralis, 22 пациента по сенсорному ответу n. peroneussuperficialis и 20 пациентов по СПИ n. peroneussuperficialis (54,7%, 41,5% и 37,7% соответственно). Таким образом, в рамках данного исследования установлено, что применение электрофореза ипидакрина (Нейромидина) у пациентов с нарушениями нервно-мышечной проводимости при сахарном диабете имеет долгосрочное преимущество перед назначением стандартной терапии ГБО в комбинации с пневмокомпрессионным массажем.

Выводы:

1. Наиболее частым вариантом поражения нервных волокон сенсорного типа при сахарном диабете на доклинической стадии, по данным ЭНМГ, являлись нарушения при исследовании М-ответа в n. peroneus (96,2% случаев), n. suralis (88,5% случаев) и СПИ n. peroneus (33,7% случаев). Приведенные результаты позволяют рассматривать проведение ЭНМГ n. peroneus в качестве раннего адекватного маркера выявления доклинической стадии диабетической сенсорной нейропатии.

2. Применение однократного курса электрофореза ипидакрина (Нейромидина) и метода физической реабилитации в виде ГБО и пневмокомпрессионного массажа приводят к значимому улучшению количественных ЭНМГ-показателей на этапе краткосрочной оценки через 10 дней наблюдения. Однако в клиническом аспекте только в группе лечения ипидакрином (Нейромидином) статистически значимо увеличилось количество пациентов, имеющих нормальную скорость проведения импульса при исследовании моторных волокон n. tibialis (с 64,2% до 86,8%; ?²=5,43; р=0,020), n. peroneus (с 58,5% до 81,1%; ?²=5,43; р=0,020), а также с нормальным уровнем М-ответа n. suralis (с 3,8% до 50,9%; ?²=23,59; р<0,001) и n. peroneus (с 3,8% до 28,3%; ?²=6,38; р=0,012). В группе стандартной терапии методом ГБО и пневмокомпрессионным массажем значимых различий по количеству пациентов с нормальными значениями М-ответа и СПИ до начала лечения и через 10 дней получено не было.

3. При оценке ЭНМГ через 3 месяца от момента старта терапии в группе 1 в сравнении с группой контроля отмечено значимо большее количество пациентов с нормальными значениями СПИ n. tibialis (45 (84,9%) и 20 (64,5%); р=0,032), М-ответа n. suralis (30 (56,6%) и 2 (6,4%); р=0,001), а также по М-ответа и СПИ n. peroneus (р<0,001). В группе 2 при исследовании сенсорного типа волокон по СПИ n. peroneus и М-ответу n. suralis, как и в группе 1, также выявлено значимо большее количество пациентов с нормальными ЭНМГ-значениями, чем в группе контроля (р<0,01). Несмотря на то, что процент увеличения (прироста) значений относительно начального уровня через 3 месяца был сопоставим в группах 1 и 2, в абсолютном количественном выражении показатели ЭНМГ в группе ипидакрина (Нейромидина) по М-ответу и СПИ волокон сенсорного типа, а также М-ответа n. peroneus были значимо выше (р<0,05), чем в группе стандартной терапии.

4. При долгосрочной оценке эффективности профилактических лечебных мероприятий через один год наблюдения после однократного курса электрофореза ипидакрина (Нейромидина) отмечены статистически значимые (р<0,05) улучшения у 14 пациентов из 53 (26,4%) по волокнам моторного типа при исследовании СПИ n. tibialis. При изучении сенсорных нервных стволов у 31 (58,5%) пациента зарегистрированы нормальные показатели М-ответа n. suralis, у 24 (45,3%) пациентов выявлена норма по М-ответу n. peroneus и у 51 (96,2%) – по СПИ n. peroneus (р<0,05). В группе 2 значимых изменений по переходу пациентов из категории сниженных значений показателей ЭНМГ в нормальные зафиксировано не было, что позволяет сделать вывод о долгосрочном преимуществе применения электрофореза ипидакрина (Нейромидина) у пациентов с нарушениями нервно-мышечной проводимости при сахарном диабете перед назначением стандартной терапии ГБО в комбинации с пневмокомпрессионным массажем. Сделанные выводы получили подтверждение и при оценке динамических изменений в процентном соотношении относительно первичного визита. Применение ипидакрина (Нейромидина) имело значимое (р<0,05) преимущество перед использованием стандартных методик терапии через 1 год наблюдения в отношении СПИ n. peroneus (108,8% vs 102,4%), СПИ n. tibialis (110,7% vs 106,6%), М-ответа (355,7% vs 191,9%) и СПИ (138,6% vs 104,9%) n. peroneus и СПИ n. suralis (115,3% vs 100,0%).

5. Применение электрофореза ипидакрина (Нейромидина) при доклинической форме дистальной сенсорной диабетической нейропатии является эффективным методом ранней профилактики с долгосрочным эффектом, независимо от пола, возраста, типа сахарного диабета, его длительности и антропометрических показателей пациента. Полученные данные позволяют рекомендовать включение электрофореза ипидакрина (Нейромидина) в программу ранней профилактики развития диабетической нейропатии у пациентов с сахарным диабетом.

Л И Т Е Р А Т У Р А

1. Dyck P.J., Katz K.M., Karnes J.L., Litchy W.J., et al. // Neurology. – 1993. – Vol.43. – P.817–824.

2. Ходулев В.И., Пономарев В.В. Дифференциально-диагностические критерии аксональных и демиелинизирующих полиневропатий: Инструкция по применению. – Минск, 2006. – С.126–127.

3. Диабетическая периферическая нейропатия. Патогенез, клиника и диагностика: Методические рекомендации / Под ред. Е.Ю. Комелягина. – М., 2000. – С.12–24.

Медицинские новости. – 2018. – №7. – С. 61-67.

Внимание! Статья адресована врачам-специалистам. Перепечатка данной статьи или её фрагментов в Интернете без гиперссылки на первоисточник рассматривается как нарушение авторских прав.