Внимание! Статья адресована врачам-специалистам

Salamzadeh G.Z.

Azerbaijan Medical University, Baku

The effectiveness of Tocilizumab in comparison

with traditional antirheumatic therapy in juvenile rheumatoid arthritis

Резюме. Обследовали 54 ребенка: 36 девочек и 18 мальчиков в возрасте от 3 до 18 лет. В первую группу вошли 18 детей, получавших традиционную противоревматическую терапию (преднизолон/метилпреднизолон + метотрексат), вторую группу составили 16 детей, которым проводилось лечение тоцилизумабом, и 20 практически здоровых детей составили группу контроля. Эффективность проводимой терапии оценивалась спустя 24 недели от начала лечения. Показателем эффективности терапии считалась частота достижения ремиссии или низкой степени активности заболевания по индексу DAS28, а также нормализация лабораторных показателей. Лечение тоцилизумабом обеспечило статистически более достоверную и выраженную положительную динамику показателей в сравнении со стандартной противоревматической терапией. Серьезных нежелательных явлений, ограничивающих курс лечения, зафиксировано не было.

Ключевые слова: ювенильный ревматоидный артрит, тоцилизумаб, индекс DAS28.

Медицинские новости. – 2018. – №10. – С. 65–69.

Summary. 54 children were examined: 36 girls and 18 boys aged 3 to 18 years. The first group included 18 children who received traditional antirheumatic therapy (prednisolone/methylprednisolone + methotrexate), the second group included 16 children treated with tocilizumb and 20 healthy children made up a control group. The effectiveness of the therapy was assessed 24 weeks after the start of treatment. The indicator of the effectiveness of therapy was considered the frequency of achieving remission or a low degree of disease activity by the DAS28 index, as well as the normalization of laboratory indicators. Treatment with tocilizumab provided a statistically more reliable and pronounced positive dynamics in comparison with standard antirheumatic therapy. There were no serious adverse events limiting the course of treatment.

Keywords: juvenile rheumatoid arthritis, tocilizumab, DAS28 index.

Meditsinskie novosti. – 2018. – N10. – P. 65–69.

Ювенильный ревматоидный артрит (ЮРА) относится к числу наиболее распространенных ревматических и тяжелых хронических воспалительных заболеваний у детей, которое в отсутствии эффективной терапии приводит к быстрой инвалидизации пациентов [1, 2].

Данное заболевание не может рассматриваться как относительно доброкачественное, поскольку оно приводит к крайне неблагоприятным последствиям для больного. Течение заболевания характеризуется высоким риском развития жизнеугрожающих состояний, задержкой физического и полового развития, относительно высокой частотой случаев летального исхода; имеет значимые социально-экономические и психологические последствия для членов семей больных ЮРА [2].

С начала XXI века методы лечения ЮРА существенно модифицировались. Эти изменения стали результатом масштабных клинических исследований, а также крупных достижений в области производства противоревматических препаратов [3].

В связи с этим в последние годы взгляд на ЮРА как на прогностически неблагоприятное заболевание пересматривается в связи с разработкой нового класса препаратов, так называемых генно-инженерных биологических агентов, которые селективно блокируют важные звенья иммунопатогенеза ЮРА [4].

В последние годы применение генно-инженерных биологических препаратов существенным образом изменило парадигму фармакотерапии хронических артритов как у взрослых, так и у детей [5].

Важная роль цитокинов в патогенезе ревматоидного артрита привела к идее использования блокаторов цитокинов в лечении данной патологии. Результаты современных исследований, показавшие важную роль в патогенезе заболевания интерлейкина-6 (ИЛ-6), стали причиной существенных изменений в стратегии лечения пациентов с тяжелым течением ЮРА [6].

По своей сути тоцилизумаб представляет собой рекомбинантные гуманизированные моноклональные антитела к человеческому рецептору ИЛ-6 [7].

Тактика ведения больного в каждом конкретном случае зависит в первую очередь от имеющегося у него уровня активности болезни. Этот показатель определяет частоту осмотров пациента, выбор противоревматического препарата и необходимость коррекции противоревматической терапии [8].

В начале 90-х годов Американской коллегией ревматологов (АКР) был разработан перечень наиболее информативных показателей активности ревматоидного артрита [9]. При этом ни один из этих показателей сам по себе не позволяет достоверно определить уровень активности патологического процесса в целом и не может считаться единственным критерием воспалительной активности. Поэтому она оценивается по совокупности признаков, которые принято объединять в составе суммарных индексов. Одним из таких индексов является DiseaseActivityScore (DAS28), основанный на исследовании 28 суставов [10].

Таблица 1. Характеристика показателей в I группе до и после лечения

Примечание: здесь и в табл. 2 статистическая значимость разницы по Фишеру с показателями контрольной группы (р) и до лечения (р₁); 95% ДИ – 95% доверительный интервал; m±SD – среднее значение и стандартная ошибка.

В настоящее время принято выделять четыре уровня активности ЮРА: высокую, умеренную, низкую и ремиссию.

Высокой активности соответствуют значения DAS28>5,1. Низкая активность регистрируется при DAS28<3,2. Диапазон DAS28 от 3,2 до 5,1 соответствует умеренной активности. J. Fransen и соавт., которые оценивали значения индекса DAS28 у больных ревматоидным артритом, соответствовавших критериям ремиссии АКР, указывают, что ремиссию можно зафиксировать в тех случаях, когда значение этого показателя <2,6.

Эффект лечения по DAS28 расценивается как хороший в тех случаях, когда показатель снижается более чем на 1,2, а его конечный уровень <3,2. Если динамика DAS28<0,6 или колеблется от 0,6 до 1,2 при конечном уровне >5,1, лечение считается неэффективным. В остальных случаях эффект расценивается как удовлетворительный [11].

Цель исследования – провести сравнениеклинико-лабораторной эффективности лечения тоцилизумабом со стандартной противоревматической терапией у детей с ЮРА.

Материалы и методы

В исследование было включено 54 ребенка: 36 девочек и 18 мальчиков в возрасте от 3 до 18 лет. Средний возраст детей составил 10,9±0,6 года. Из них 34 – больные дети с установленным диагнозом ЮРА, находящиеся на лечении в Детском кардиоревматологическом отделении Учебно-терапевтической клиники Азербайджанского медицинского университета, 20 – практически здоровые дети.

Все дети были разделены на три группы. В первую группу вошли 18 пациентов, получавших традиционную противоревматическую терапию (преднизолон/метилпреднизолон + метотрексат), вторую группу составили 16 больных, которым проводилось лечение тоцилизумабом, и 20 практически здоровых детей составили группу контроля.

Всем больным проводили клинико-лабораторное обследование: клинический анализ крови, включающий определение уровня гемоглобина, числа эритроцитов, тромбоцитов, лейкоцитов, нейтрофилов, СОЭ. Также был проведен иммунологический анализ, который включал определение уровня С-реактивного белка (СРБ), ревматоидного фактора (РФ), антинуклеарных антител (АНА), антител к циклическому цитруллинированному пептиду (АЦЦП), концентрации IgA, IgM, IgG, IgE, а также ИЛ-6.

Эффективность проводимой терапии оценивалась спустя 24 недели от начала лечения. Показателем эффективности терапии считалась частота достижения ремиссии или низкой степени активности заболевания по индексу DAS28, а также нормализация лабораторных показателей.

Статистическая обработка цифрового материала была выполнена методом дисперсионного анализа (тест ANOVA) с определением достоверности различий по критерию Фишера (F) в статистическом пакете SPSS-20. Различия считали статистически значимыми при р<0,05.

Пациентам II группы, включенным в исследование, до начала лечения тоцилизумабом проводилась противоревматическая терапия в различных режимах. На момент начала антицитокиновой терапии все пациенты (100%) II группы получали нестероидные противовоспалительные препараты (диклофенак), глюкокортикоиды (преднизолон/метилпреднизолон) – 8 (50%), базисные противовоспалительные препараты (метотрексат) – 9 (56%) больных.

При включении в исследование до начала лечения в I и II группах повышение степени активности болезни по индексу DAS28 наблюдалось в 100% случаев. Средние значения в I группе составляли 4,40±0,29; р=0,461 (табл. 1). Во II группе – 4,73±0,20; р<0,001 (табл. 2).

Таблица 2. Характеристика показателей во II группе до и после лечения

Высокая клиническая активность болезни сопровождалась общевоспалительной реакцией. В клиническом анализе крови до начала лечения наблюдался нейтрофильный лейкоцитоз: в I группе – у 44,4±11,7%, во II группе – у 25,0±10,8% больных. Гипохромная анемия в I группе была отмечена у 66,7±11,1%, во II группе – 87,5±8,3% пациентов. Тромбоцитоз в I группе – у 50,0±11,8%, во II группе – у 31,3±11,6% больных. СОЭ превышала нормальные значения в I группе у 50,0±11,8%, во II – у 81,3±9,8% пациентов. Сывороточная концентрация СРБ в иммунологическом анализе крови была повышена в 77,8±9,8% и в 81,3±9,8% случаев в I и во II группе соответственно.

Результаты и обсуждение

Лечение тоцилизумабом обеспечило статистически более достоверную и выраженную положительную динамику показателей активности суставного синдрома и лабораторных показателей активности заболевания в сравнении со стандартной противоревматической терапией.

Анализ динамики индекса DAS28 выявил, что во II группе к 24-й неделе статистически значимо уменьшилось число припухших и болезненных суставов (с 4,73±0,2 исходно до 3,22±0,18; р=0,000), тогда как в I группе результаты были недостоверны (с 4,40±0,29 исходно до 4,12±0,246; р=0,461) (см. табл. 1, 2).

Терапия тоцилизумабом также повлияла на лабораторные показатели активности заболевания. Во II группе через 24 недели от начала лечения отмечено статистически значимое повышение уровня гемоглобина и эритроцитов (с 10,8±0,4 исходно до 12,3±0,2; р=0,002 и с 4,46±0,10 до 4,92±0,09; р=0,002 соответственно), снижение числа тромбоцитов и лейкоцитов (с 531,4±59,8 до 453,8±59,8; р=0,046 и с 10,8±1,2 до 7,4±0,9; р=0,03 соответственно), снижение СОЭ (с 39,8±6,6 до 13,3±1,8; р=0,001) (см. табл. 2).

Среди иммунологических показателей во II группе также видно достоверное снижение уровней АНА, ИЛ-6, а также концентрации всех классов иммуноглобулинов. Недостоверным явилось лишь снижение уровней СРБ, АЦЦП, РФ (см. табл. 2).

В I группе мы наблюдали менее выраженную положительную динамику всех показателей, статистически значимой разницы получено не было, кроме уровня АНА (с 0,66±0,12 до 0,35±0,05; р=0,024) (см. табл. 1).

В целом анализ эффективности тоцилизумаба у больных II группы показал, что через 24 недели лечения ремиссия заболевания по индексу DAS28 была достигнута у 31% (5) пациентов, низкая степень – у 31% (5), средняя – у 37% (6) больных. Среди пациентов I группы ремиссия наблюдалась у 5,5% (1), низкая степень активности – у 11% (2), средняя – у 72% (13). У 11% (2) больных активность заболевания продолжала оставаться высокой. Нами также было проведено сравнение показателей индекса DAS28 в I и во II группе после лечения (р=0,007) (табл. 3).

Таблица 3. Сравнительная характеристика показателей индекса DAS28 в I и во II группе после лечения

Нужно отметить, что в целом лечение тоцилизумабом хорошо переносилось, а нежелательные явления были легкими по степени тяжести и не ограничивающими курс лечения. В процессе оценки нежелательных эффектов было выделено три группы реакций: трансфузионные, инфекционные и нарушения со стороны лабораторных показателей.

У 4 (25%) детей наблюдались трансфузионные реакции: аллергическая сыпь – у 3, тошнота – у 1, приступы кашля – у 2 пациентов, которые купировались после снижения скорости введения или кратковременной остановки инфузии препарата. После купирования трансфузионной реакции введение тоцилизумаба было продолжено.

Инфекционные нежелательные явления были зарегистрированы у 5 (31%) пациентов. Они включали острые респираторные заболевания – у 3, обострение хронического тонзиллита – у 1, обострение герпетической инфекции – у 1 больного.

Среди нежелательных явлений со стороны лабораторных показателей наблюдалось снижение числа нейтрофилов (у 2 (12,5%) пациентов), которое восстанавливалось в течение двух недель после инфузии.

Заключение

Таким образом, анализ полученных результатов показал, что тоцилизумаб высокоэффективен у больных ЮРА. На фоне терапии статистически значимо снизились как клинические, так и лабораторные показатели активности заболевания. Высокая эффективность препарата позволила во II группе не назначать гормональную терапию 7 (44%) пациентам, которые имели показания для пероральной кортикостероидной терапии перед началом лечения, и снизить дозу преднизолона у оставшихся 9 (56%) больных, получавших препарат до начала исследования, одному из которых к 24-й неделе его отменили.

Л И Т Е Р А Т У Р А

1. Баранов А.А., Алексеева Е.И., Валиева С.И. и др. Детская ревматология. Атлас. 2-е изд., перераб. и доп. – М., 2015. – С.66–69.

2. Ревматология: Национальное руководство / Под ред. Е.Д. Насонова, В.А. Насоновой. – М., 2008. –  720 с.

3. Smolen J.S., Landewe R., Breedveld F.C., et al. // Ann. Rheum. Dis. – 2014. – Vol.73, N3. – P.492–509. – doi:10.1136/annrheumdis-2013-204573

4. Баранов А.А., Алексеева Е.И., Валиева С.И. и др. // Вопросы современной педиатрии. – 2014. – №13. – С.33–51.

5. Насонов Е.Л. // Научно-практическая ревматология. – 2008. – №1. – С.3–10.

6. Reiff A. // Biol. Ther. – 2012. – Vol.2, N1. – doi:10.1007/s13554-012-0001-6

7. Yokota S., Imagawa T., Mori M., et al. // Lancet. – 2008. – Vol.371. – P.998–1006. – doi: 10.1016/S0140-6736 (08) 604547

8. Bentley M.J., Reed G.W. // Clin. Exp. Rheumatol. – 2008. – Vol.26, N2. – P.358–366.

9. Felson D.T., Smolen J.S., Wells G., et al. // Arthritis Rheum. – 2011. – Vol.63, N3. – P.573–586.

10. Shaver T.S., Anderson J.D., Weidensaul D.N., et al. // J. Rheumatol. – 2008. – Vol.35, N6. – P.1015–1022.

11. Wallace C.A., Giannini E.H., Huang B., Itert L., Ruperto N. // Arthritis Care Res. (Hoboken). – 2011. – Vol.63. – P.929. – doi: 10.1002/acr.20497

Медицинские новости. – 2018. – №10. – С. 65-69.

Внимание! Статья адресована врачам-специалистам. Перепечатка данной статьи или её фрагментов в Интернете без гиперссылки на первоисточник рассматривается как нарушение авторских прав.