Внимание! Статья адресована врачам-специалистам

Khamzaev K.A., Sharipov A.M.

Tashkent Pediatric Medical Institute, Uzbekistan

Clinical-morphological features

of the steroid depended nephrotic syndrome in children

Резюме. Нет единого мнения по показаниям к проведению биопсии почек у детей со стероидзависимым нефротическим синдромом (СЗНС) до начала цитотоксической терапии. Мы оценили результаты нефробиопсии до начала терапии циклофосфамидом и взаимосвязь между гистопатологическими результатами и клиническим течением у детей с СЗНС. При гистологическом исследовании выявлена болезнь минимальных изменений (БМИ) и IgM-нефропатия. Эти результаты не повлияли на продолжающуюся терапию. Частота рецидивов достоверно не отличалась между БМИ и IgM-нефропатией (р=0,22). Длительность ремиссии была обратно коррелирована с частотой рецидивов после лечения (r=-0,66, p=0,01). Мы предполагаем, что нефробиопсия до начала терапии циклофосфамидом не является необходимой у лиц с СЗНС. Пациенты с частыми рецидивами после терапии циклофосфамидом являются кандидатами на начало терапии ингибиторами кальциневрина, если рецидивы возникают после применения ингибиторов кальциневрина, то существует большая вероятность трансформации болезни минимальных изменений в фокальный сегментарный гломерулосклероз.

Ключевые слова: нефротический синдром, болезнь минимальных изменений, IgM-нефропатия.

Медицинские новости. – 2020. – №6. – С. 75–77.

Summary. There is lack of consensus on the necessity of renal biopsy in children with steroid-dependent nephrotic syndrome (SDNS) prior to cytotoxic therapy. We evaluated the benefit of nephrobiopsy prior to cyclophosphamide therapy and relationship between histopathologic results and clinical course in children with SDNS. These results didn’t affect the ongoing therapy. MCD patients had longer remission compared to IgM nephropathy. Relapse rate did not differ significantly between MCD and IgM nephropathy (p=0.22). The duration of remission was inversely correlated to relapse rate after the treatment (r=-0.66, p=0.01). We suggest that nephrobiopsy prior to cyclophosphamide therapy is not necessary in patients with SDNS. Patients with frequent relapses after cyclophosphamide therapy are candidate to the start calcineurin inhibitors, if relapses occur after calcineurin inhibitors there is a great chance of transformation of MCD in to FSGS.

Keywords: nephroticsyndrome, minimal change disease, IgM-nephropathy.

Meditsinskie novosti. – 2020. – N6. – P. 75–77.

Первичный (идиопатический) нефротический синдром (ИНС), характеризующийся тяжелой протеинурией, гипоальбуминемией и гиперлипидемией, является самым распространенным заболеванием в нефрологической патологии у детей. Статистически показатели заболеваемости (1–7 на 100 000 детей в год) и распространенности (16 случаев на 100 000 детей) в США и Европе [1, 2] подтверждают, что ИНС является наиболее частой причиной обращения к детским нефрологам.

Кроме того, нефротический синдром у детей связан не только с высоким уровнем заболеваемости, но и с относительно повышенным уровнем смертности от различных причин, включая критическую гиповолемию, тромбозы и тяжелые инфекции. Более того, лишь 10–30% детей имеют только один эпизод болезни и затем наступает постоянная ремиссия, а у остальных 60–90% болезнь принимает рецидивирующее течение, и примерно в 10% случаев развивается стероидная резистентность. Дебют ИНС в более 90% случаев возникает у детей в возрасте 1–10 лет [1].

Обнадеживающим фактом является то, что прогностически подавляющее большинство пациентов с ИНС достигает спонтанной стойкой ремиссии к концу второго десятилетия жизни. Однако нефротический синдром может быть не только идиопатическим, но также встречаться и во вторичной или врожденной формах развития [3]. Для нефротического синдрома характерны признаки системной красной волчанки, мембранопролиферативного гломерулонефрита, мембранозной нефропатии, иммуноглобулин А-нефропатии или нефрита Шенлейна – Геноха [4].

В редкие состояния, которые могут сопровождаться нефротическим синдромом, включают синдром Альпорта и, реже, сахарный диабет. Врожденный нефротический синдром часто дебютирует до 3-месячного возраста, в основном вызван гомозиготными мутациями в гене NPHS1, который кодирует белок нефрин щелевой мембраны подоцита, и часто называется финским типом, основанным на стране, где он был впервые описан и наиболее часто встречается. Мутации в других генах, таких как NPHS2 и WT1 (диффузный мезангиальный склероз, синдромы Дениса – Драша и WAGR), встречаются реже. Врожденный нефротический синдром может также развиваться после врожденных инфекций, таких как сифилис, токсоплазмоз, цитомегаловирус и ВИЧ [3].

На основании ответа к стероидной терапии нефротический синдром разделяется на стероидчувствительный и стероидрезистентный варианты течения болезни. По данным отдельных авторов, интерпретация клинического ответа на стероидную терапию имеет большую прогностическую ценность, что нередко представляется преимуществом перед результатами нефробиопсий, которые определяют морфологическую классификацию ИНС, отражая обычно болезнь минимальных изменений (БМИ), фокальный сегментарный гломерулосклероз (ФСГС) или диффузную мезангиальную пролиферацию.

Известно, что БМИ, на долю которого приходится более 80% случаев, в подавляющем большинстве характеризуется чувствительностью к стероидам. Часто это приводит к взаимозаменяемости терминов БМИ и СЧНС (стероидчувствительный нефротический синдром). У остальных пациентов, у которых устанавливали такие морфологические варианты, как ФСГС (15%) и диффузная мезангиальная пролиферация (5%), развивалась стероидная резистентность.

Вместе с тем, общепринято, что при ФСГС, для которого характерна стероидная резистентность, в трети случаев может ассоциироваться с чувствительностью к стероидам [3], а при диффузном мезангио-пролиферативном нефротическом синдроме в 50% случаев может выступать как СЧНС. Такие противоречия в интерпретации клинических и морфологических данных также присутствуют при других вариантах нефротического синдрома. Некоторые исследователи предполагают, что IgM-нефропатия является клинически различной сущностью, т.е. при нефротическом синдроме в биоптате почки, когда обнаруживается IgM-нефропатия, которая характеризуется гломерулонефритом с тяжелой протеинурией, диффузными гранулярными мезангиальными иммунофлюоресцентными отложениями IgM и электронно-плотными мезангиальными отложениями. Отдельные авторы утверждают, что IgM-нефропатия является переходным состоянием между БМИ и ФСГС [5].

Научные споры не только затронули преимущества клинической и морфологической диагностики, но и взаимосвязь между показаниями к проведению нефробиопсий и выбором режима терапии. По данным некоторых авторов, нефробиопсию следует проводить до начала терапии ингибиторами кальциневрина [7] и считается нецелесообразным у пациентов с частыми рецидивами или стероидной зависимостью до начала лечения левамизолом, циклофосфамидом или микофенолатом мофетила [2, 6, 8], однако четкого консенсуса между разными исследователями так и не было достигнуто.

Известно, что у более 90% детей с ИНС клинически в дебюте заболевание характеризуется чувствительностью к стероидам, а при нефробиопсии устанавливается БМИ. Однако в дальнейшем у многих детей развиваются рецидивы заболевания, что повышает уровень заболеваемости и снижает качество жизни [9–11]. При этом частота рецидивов (у 20–60% пациентов) поддерживается развивающейся стероидозависимостью [12], которая в свою очередь становится причиной развития таких осложнений, как тяжелые инфекции, тромбоз, гиповолемическое острое повреждение почек, дислипидемия и недостаточность питания [13], или связанных с побочными эффектами преднизолона: ожирение, гирсутизм, стрии, гипертония, сахарный диабет, аваскулярный некроз головки бедренной кости и поведенческие изменения [14]. Эти проблемы привели к использованию различных стратегий, направленных на снижение частоты рецидивов заболевания. Хотя в исследовании APN сообщалось, что 12-недельный курс перорального циклофосфамида приводил к более высокой доле стойкой ремиссии, чем стандартный 8-недельный режим. Последующее контролируемое исследование не показало такой разницы [15, 16]. M.J. Kemper и соавт. предполагают, что 12-недельный режим лечения дает неблагоприятные результаты, причем у большинства детей с СЗНС рецидивы наступают рано и требуют других методов альтернативного лечения [17].

Материалы и методы

В исследовании принял участие 21 ребенок (14 мальчиков и 7 девочек) со стероидзависимым первичным нефротическим синдромом (СЗНС). Средний возраст детей на момент начала нефротического синдрома составил 6,4±3,9 года (табл. 1). У всех отмечались отеки, протеинурия (более 2 г в 24 часа), гипоальбуминемия (сывороточный альбумин <25 г/л), нормальный уровень комплемента С3 в сыворотке крови, нормальная скорость клубочковой фильтрации по клиренсу креатинина, отсутствие признаков макроскопической гематурии, постоянной артериальной гипертензии и системного заболевания.

Таблица 1. Данные обследованных детей

Клинические симптомы и результаты лабораторных исследований были характерны первичному нефротическому синдрому. Нефробиопсия выполнена в возрасте 9,7±4,3 года. До проведения у всех пациентов отмечались рецидивы с частотой 4,6±2,3. Нефробиопсия выполнена после получения информированного согласия родителей больных детей под общей или местной анестезией (у детей старше 12 лет) под контролем ультразвукового обследования. Все полученные срезы от биоптата почки исследовали под световым микроскопом (окраска гематоксилином – эозином, ШИК (PAS), серебрение по Джонсу (Methenamine Silver Jones), трехцветная окраска по Массону (Masson’s trichrome) и иммунофлюоресцентным микроскопом – на наличие альбумина в клубочках, IgG, IgA, IgM, C3, C1q, свободные каппа- и лямбда-цепи) интерпретированы опытным нефропатологом.

После предоставления результатов нефробиопсии все больные в рецидиве получали лечение преднизолоном 2 мг/кг/сутки (максимум 60 мг/сутки) до достижения ремиссии и сохранения ее в течение 3 дней, то есть до получения трех анализов мочи без протеинурии с последующим переходом на альтернирующий режим приема преднизолона в дозе 1,5 мг/кг/сутки в течение 6 недель с последующим снижением. Дополнительно дети получали циклофосфамид в дозе 2 мг/кг/сутки (максимальная кумулятивная доза – 168 мг/кг) с длительностью до 8–12 недель.

В нашем исследовании проанализировано влияние результатов нефробиопсии на изменение режима лечения нефротического синдрома, длительность ремиссии и количество рецидивов после лечения в комбинации циклофосфамида и преднизолона.

Результаты и обсуждение

Морфологическое исследование биоптатов почек показало БМИ у 18 детей и IgM-нефропатию – у 3. Несмотря на представленные морфологические данные, у всех детей проводилась сочетанная терапия циклофосфамидом и преднизолоном.

После проведенного лечения у 21 ребенка:

– у 12 детей с БМИ и у 1 с IgM-нефропатией ремиссия длилась более одного года;

– у 2 пациентов с БМИ и у 1 с IgM-нефропатией наблюдались нечастые рецидивы (2 в год);

– у 5 детей с БМИ были частые рецидивы (4 в год), что потребовало включения в сочетанную терапию циклоспорином А из-за развития стероидной зависимости. При этом у 2 из 5 пациентов, получавших циклоспорин А, после 2-летнего периода применения препарата развились рецидивы. Повторная нефробиопсия у этих больных показала признаки ФСГС.

У детей с морфологическим диагнозом БМИ наблюдались длительные ремиссии по сравнению с больными IgM-нефропатией. Частота рецидивов существенно не отличались между детьми с БМИ и IgM-нефропатией (табл. 2). При этом отмечалась обратная корреляция длительности ремиссии с частотой рецидивов после лечения циклофосфамидом (r=-0,66, p=0,01) как у детей с БМИ, так и при объединении данных всех обследованных (БМИ и IgM-нефропатия).

Таблица 2. Длительность ремиссии и количество рецидивов после лечения циклофосфамидом

Примечание: * – длительность ремиссии между БМИ и IgM-нефропатией, р=0,05; ** – количество рецидивов между БМИ и IgM-нефропатией, р=0,22.

Полученные нами результаты подтвердили высокую частоту течения ИНС по варианту БМИ при морфологическом исследовании почек детей с СЗНС [5, 18, 19]. Эти результаты не влияли на выбранную тактику лечения больных детей с СЗНС – назначение циклофосфамида в дозе 2 мг/кг/сутки (максимальная кумулятивная доза – 168 мг/кг) с длительностью до 8–12 недель. Эти данные соответствуют результатам отдельных авторов, исследования которых включали 148 детей с БМИ с вопросом о необходимости проведения нефробиопсии до начала лечения цитотоксическими препаратами [8, 20, 21].

У пациентов с БМИ отмечался более длительный период ремиссии по сравнению с теми детьми, у которых морфологически была выявлена IgM-нефропатия. Это может быть связано с тем, что IgM-нефропатия, как было показано в других исследованиях, имеет более слабый ответ на лечение стероидами и иммуносупрессивными агентами, чем БМИ [5]. Как и ожидалось, длительность ремиссии обратно коррелировала с частотой развития рецидивов, что подтверждает ранее наблюдавшуюся более низкую частоту рецидивов и более длительный период ремиссии после лечения циклофосфамидом [7, 19]. Однако у 5 детей с БМИ, у которых наблюдались частые рецидивы, несмотря на применение циклофосфамида, в нашем исследовании в режим терапии был включен ингибитор кальциневрина циклоспорин А из-за стероидной зависимости. Эти данные подтверждают возможность развития ФСГС, несмотря на результаты, отраженные в биоптате почки по признакам БМИ. 

Полученные нами результаты подтверждают, что у детей с ИНС, протекающему по стероидчувствительному варианту, клиническая интерпретация течения заболевания является достаточной для выбора режима терапии и определения прогноза заболевания [21].

Заключение

Мы поддерживаем рекомендации о том, что проведение биопсии почек до начала лечения циклофосфамидом не является обязательным требованием у пациентов со стероидзависимым первичным нефротическим синдромом и лечение алкилирующим агентом может быть начато без предварительной нефробиопсии. Вместе с тем, считаем целесообразным проведение нефробиопсии у детей с частыми рецидивами, несмотря на включение циклофосфамида в режим терапии ИНС с целью исключения ФСГС.

ЛИТЕРАТУРА

1. Nephrotic syndrome in children: Prediction of histopathology from clinical and laboratory characteristics at time of diagnosis. A report of the International Study of Kidney Disease in Children // Kidney Int. – 1978. – Vol.13. – P.159–165.

2. McKinney P.A., Feltbower R.G., Brocklebank J.T., et al. // Pediatr. Nephrol. – 2001. – Vol.16, N12. – P.1040–1044.

3. Niaudet P. Steroid-sensitive nephrotic syndrome in children. In: Avner E.D., Harmon W.E., Neasden P., editors. Paediatric Nephrology. 1st ed. – Philadelphia, 2004. – P.543–556.

4. Dudley J., Fenton T., Unsworth J., et al. // Pediatr. Nephrol. – 1996. – Vol.10. – P.752–755.

5. Swartz S.J., Eldin K.W., John Hicks M.J., et al. // Pediatr. Nephrol. – 2009. [Epub ahead of print].

6. Bagga A. // Ind. J. Nephrol. – 2008. – Vol.18. – P.31–39.

7. Letaverbier B., Letavernier E., Leroy S., et al. // Pediat. Nephrol. – 2008. – Vol.23. – P.2221.

8. Gulati S., Sharma A.P., Sharma R.K., et al. // Pediat. Nephrol. – 2002. – Vol.17. – P.404–408.

9. The primary nephrotic syndrome in children. Identification of patients with minimal change nephrotic syndrome from initial response to prednisolone. A report of the International Study of Kidney Disease in Children // J. Pediatr. – 1981. – Vol.98. – P.561–564.

10. Tarshish P., Tobin J.N., Bernstein J., et al. // J. Am. Soc. Nephrol. – 1997. – N8. – P.769–776.

11. International Study of Kidney Disease in Children Nephrotic syndrome in children: A randomized controlled trial comparing two prednisolone regimens in steroid-responsive patients who relapse early // J. Pediatr. – 1982. – Vol.95. – P.239–243.

12. Teeninga N., Kist-van Holthe J.E., van Rijswijk N., et al. // J. Am. Soc. Nephrol. – 2013 – N24. – P.149–159.

13. Webb N.J. Epidemiology and general management of childhood idiopathic nephrotic syndrome / D. Molony, J. Craig, eds. Evidence Based Nephrology. – Oxford, 2008. – P.763–773.

14. Hall A.S., Thorley G., Houtman P.N. // Pediatr. Nephrol. – 2003. – Vol.18. – P.1220–1223.

15. Cyclophosphamide treatment of steroid dependent nephrotic syndrome: Comparison of eight week with 12-week course. Report of Arbeitsgemeinschaft fu?r Pa?diatrische Nephrologie // Arch. Dis. Child. – 1987. – Vol.62, N11. – P.1102–1106.

16. Ueda N., Kuno K., Ito S. // Arch. Dis. Child. – 1990. – Vol.65. – P.1147–1150.

17. Kemper M.J., Altrogge H., Ludwig K., et al. // Pediatr. Nephrol. – 2000. – Vol.14. – P.772–775.

18. Kano K., Kyo K., Yamada Y., et al. // Clin. Nephrol. – 1999. – Vol.52. – P.19–24.

19. Sumegi V., Haszon I., Bereczki C., et al. // Pediat. Nephrol. – 2008. – Vol.23. – P.1085–1092.

20. Webb N.J., Lewis M.A., Iqbal J., et al. // Am. J. Kidney Dis. – 1996. – Vol.27. – P.484–488.

21. Kyrieleis H.A., Levtchenko E.N., Wetzels J.F. // Am. J. Kidney Dis. – 2007. – Vol.49. – P.592–597.

Медицинские новости. – 2020. – №2. – С. 75-77.

Внимание! Статья адресована врачам-специалистам. Перепечатка данной статьи или её фрагментов в Интернете без гиперссылки на первоисточник рассматривается как нарушение авторских прав.