Внимание! Статья адресована врачам-специалистам
Krivenko S.I.
Minsk Scientific and Practical Center for Surgery, Transplantology and Hematology, Belarus
Legal regulation of biomedical cell products
Резюме. Описаны международные подходы к регулированию препаратов, содержащих жизнеспособные клетки человека. Законодательство большинства стран (США, страны Евросоюза, Китай, Япония, Канада) относит такие продукты к биологическим лекарственным препаратам, а процедура их вывода на рынок требует обязательного проведения полномасштабных доклинических и клинических исследований. В Республике Беларусь они выделены в отдельную группу биомедицинских клеточных продуктов, что существенно облегчает процедуру государственной регистрации. Регуляторные органы разных стран на основе национальной нормативно-правовой базы контролируют производство и медицинское применение клеточных продуктов для обеспечения их качества и безопасности для здоровья пациентов. С целью развития медицинских клеточных технологий и более активного их клинического применения в законодательстве многих стран предусмотрены механизмы ускоренной регистрации клеточных продуктов.
Ключевые слова: клеточные продукты, клеточная терапия, регуляторные органы, нормативно-правовое регулирование.
Медицинские новости. – 2020. – №8. – С.18–20.
Summary. The review describes international approaches to the regulation of drugs containing viable human cells. Legislation of most countries (USA, EU countries, China, Japan, Canada) classifies such products as biological drugs, and the procedure for their launch on the market requires the conduct of full-scale preclinical and clinical studies. In the Republic of Belarus, they are singled out as a separate group of biomedical cell products, which greatly facilitates the state registration procedure. The regulatory authorities of different countries on the basis of the national regulatory framework control the production and medical use of cellular products to ensure their quality and safety for the health of patients. In order to develop medical cell technologies and their more active clinical application, the laws of many countries provide mechanisms for the accelerated registration of cellular products.
Keywords: cell products, cell therapy, regulatory authorities, regulatory.
Meditsinskie novosti. – 2020. – N8. – P.18–20.
В настоящее время в мире стремительно развивается регенеративная медицина, связанная, главным образом, с разработкой методов получения индуцированных плюрипотентных клеток и появлением технологий редактирования генома. Указанные технологии открывают широкие возможности для разработки принципиально новых методов лечения социально значимых неинфекционных и наследственных заболеваний. Практическая реализация данных подходов требует создания качественных и безопасных биомедицинских клеточных продуктов (БМКП). Наблюдается рост производств клеточных продуктов, проводится большое число клинических исследований с их использованием. Данная деятельность в большинстве стран строго контролируется и регулируется государственными нормативно-правовыми актами. При этом имеются существенные отличия принципов государственного регулирования производства, оборота и клинического применения БМКП различных стран. Так, в законодательстве большинства стран – США, Канады, Южной Кореи, Сингапура, государств Европейского союза (ЕС) – препараты на основе клеток и тканей человека регулируются как лекарственные препараты и относятся к биологическим («biologicals»). В Республике Беларусь и Российской Федерации БМКП являются отдельным классом медицинских средств, отличным от биологических лекарственных препаратов.
Законом Республики Беларусь от 18.06.1999 г. №1435-XII (ред. от 21 октября 2016 г. № 433-З) «О здравоохранении» (статья 18-3 «Оказание медицинской помощи пациентам с использованием биомедицинских клеточных продуктов») определено, что «биомедицинский клеточный продукт – это пересадочный материал, полученный на основе клеток человека…», и его использование «…осуществляется в организациях здравоохранения...». При производстве БМКП руководствуются ТКП 556-2014 «Медицинские продукты на основе клеток человека», утвержденном приказом Департамента фармацевтической промышленности Министерства здравоохранения Республики Беларусь от 20.12.2014 г. №84. Государственная регистрация БМКП осуществляется в соответствии с порядком, утвержденным постановлением Совета Министров Республики Беларусь от 28.11.2014 г. №1120. Применение БМКП разрешено по медицинским показаниям, которые определяются утвержденными Министерством здравоохранения Республики Беларусь методами оказания медицинской помощи. Данный подход принципиально отличается от принятых в большинстве стран, в том числе и в Российской Федерации: при клиническом применении метода лечения того или иного заболевания может быть использован зарегистрированный БМКП любого производителя, содержащий необходимый тип клеток человека. Расширение показаний для применения клеточных продуктов осуществляется не путем проведения процедуры государственной регистрации БМКП по новому назначению, а через клиническую апробацию и утверждение новых методов лечения различных заболеваний с использованием клеточной терапии. В Республике Беларусь не подлежат регистрации гемопоэтические стволовые клетки, широко применяемые в лечении онкогематологических заболеваний, клетки крови, а также не разрешенные к медицинскому использованию продукты, содержащие генетически модифицированные клетки. В Республике Беларусь не требуют регистрации БМКП, произведенные в медицинской лаборатории учреждения здравоохранения и предназначенные для использования в этой же организации (так называемое «больничное производство»).
Основным нормативно-правовым документом, регулирующим производство и медицинское использование БМКП в Российской Федерации, является Федеральный закон «О биомедицинских клеточных продуктах» №180-ФЗ от 23.06.2016 г. Данный закон и подзаконные нормативно-правовые акты, обеспечивающие его действие, регулируют производство, доклинические (ДКИ) и клинические исследования (КИ), порядок государственной регистрации БМКП. Основным отличием российского законодательства от законодательства Республики Беларусь в этой области является процедура регистрации, сходная с процедурой для лекарственных препаратов, когда медицинские показания к использованию ограничиваются перечисленными в инструкции по применению конкретного БМКП. Для расширения медицинских показаний к применению данного продукта необходимо проведение дополнительных испытаний и регистрация по новому назначению. Также в Российской Федерации отсутствует механизм «исключения для больничного производства», действующий во многих странах, включая Республику Беларусь, и заключающийся в допущении применения персонифицированного аутологичного препарата, произведенного в лаборатории при медицинской организации для определенного пациента.
Выделяют терапевтические, тканеинженерные и генотерапевтические препараты на основе клеток и тканей человека. Терапевтические препараты в своей основе содержат аллогенные или аутологичные соматические клетки и предназначены для профилактики и лечения заболеваний. Тканеинженерные препараты представляют собой комбинацию соматических клеток и носителя и предназначены для восстановления или замены ткани человека. Генотерапевтические препараты состоят из генетически модифицированных клеток. К минимальным манипуляциям с клетками в законодательстве большинства стран относят выделение специфических клеток без использования биологической/химической обработки, за исключением обработки антибиотиками; отмывку средами или буферными растворами; стерилизацию гамма-лучами; криоконсервацию и/или другие процедуры, в которых клетки не используются с целью получения отдельных клеточных структур и изменения их функций.
В отношении аутологичных, персонифицированных, предназначенных для гомологичного использования или минимально манипулированных (ММ) продуктов существует ряд серьезных отличий в плане их регистрации и последующего медицинского применения. Для стран Евросоюза директивой ЕС №1394/2007 определены продукты на основе клеток, к которым применяется механизм «исключений для больничного производства»: «продукты для передовых медицинских технологий, которые производятся не на рутинной основе в пределах одной страны в соответствии с индивидуальными стандартами качества в одной больнице по персональному назначению и под профессиональную ответственность врача для одного пациента…» [11]. В США в Code of Federal Regulations (21CFR1271.10 FDA) также сформировано правовое поле для ММ продуктов [7]. Однако требования к производственной лаборатории, а также к правилам забора и транспортировки биоматериала определяются в соответствии с правилами надлежащей производственной практики (GMP). Наиболее широко механизм «исключений для больничного производства» применяется в Германии, где для получения разрешения на применение необходимо только документальное подтверждение соответствия производственной лаборатории требованиям GMP и наличие стандартных операционных процедур у производителя клеточного продукта и у клиники [14].
В США первым документом, содержавшим рекомендации относительно препаратов на основе клеток человека, было Руководство по терапии соматическими клетками и генной терапии (руководство для производства), утвержденное в 1998 г. [4]. В настоящее время данная группа определяется как «клетки и ткани человека, а также препараты, основанные на клетках и тканях» («Human cells, tissues, or cellular and tissue-based products», HCT/P) и регулируется разделом «351 HCT/P» Code of Federal Regulations 21CFR1271.10 США [7]. В регуляторной практике США предусмотрены инициативы в поддержку развития генной и клеточной терапий, включающие приоритетное рассмотрение заявки на лицензирование препаратов для лечения жизнеугрожающих состояний, орфанных и онкологических заболеваний [3, 15].
В ЕС основное Руководство по лекарственным препаратам на основе клеток было принято в 2006 году [5]. В соответствии с Директивой EC №1394/2007, все клеточные продукты для допуска на рынок стран ЕС должны получить одобрение Европейского медицинского агентства (European Medicines Agency, EMA), в составе которого функционирует Комитет по передовой терапии (Committee for Advanced Therapies, САТ), в компетенцию которого входит оценка качества, безопасности и эффективности препаратов генной, клеточной терапии и тканевой инженерии [11]. Для регистрации инновационных препаратов регулирующим органом ЕС, направленным на восполнение необеспеченных медицинских потребностей, используется механизм приоритетной медицины (PRIME), который действует с 2016 года и заключается в ускоренной процедуре оценки представленных материалов в заявках на клинические исследования и маркетинговой авторизации [2]. Кроме того, в странах ЕС препарат для клеточной терапии может получить статус «условной регистрации» (Conditional Marketing Authorisation) при успешно завершенных I/II фазах КИ [1].
В Японии применение продуктов и медицинских технологий для регенеративной медицины регулируется Законом о лекарственных средствах и медицинских устройствах (Pharmaceuticals and Medical Devices Act, PMD, №84/2013), согласно которому при предоставлении производителем данных о безопасности и базовой клинической эффективности клеточного продукта, изготовленного по стандартам PMD, может быть получено условное разрешение сроком до семи лет [9]. В течение действия условного разрешения производитель должен представить дополнительно сведения, подтверждающие эффективность и безопасность продукта. В противном случае маркетинговое одобрение продукта будет аннулировано. Другим важным нормативно-правовым актом в области применения клеточных продуктов является Закон о безопасности регенеративной медицины (Act on the Safety of Regenerative Medicine, ASRM, №85/201), который регулирует порядок применения технологий регенеративной медицины в клинической практике для обеспечения безопасности пациентов [9]. Медицинское учреждение, которое намерено применять технологию клеточной терапии, должно представить предварительный план в Специальный комитет по регенеративной медицине, получить его одобрение и затем ежегодно предоставлять отчет о количестве пролеченных пациентов с указанием нежелательных эффектов данной клеточной терапии и оценкой ее безопасности.
Активное применение клеточных продуктов в медицине характерно для стран Юго-Восточной Азии. В Корее в соответствии с Положением о рассмотрении и авторизации биологических продуктов под продуктом клеточной терапии (КТ) понимается лекарственный препарат, полученный путем физических, химических и/или биологических манипуляций. Их производство и оборот регулируются Законом о фармацевтической продукции (Pharmaceutical Affairs Act, PAA) [6]. Процедура регистрации продуктов КТ включает получение документа на соответствие производства требованиям GMP, данные ДКИ в соответствии с GLP и КИ по GCP. Возможна регистрация продуктов КТ в рамках программы расширенного доступа, когда эти продукты предназначены для лечения пациентов с тяжелыми и опасными для жизни заболеваниями при отсутствии других клинически эффективных методов. Если исследуемый продукт удовлетворяет требованиям орфанных препаратов или предназначен для лечения онкологических заболеваний, то он может быть зарегистрирован до завершения всех необходимых КИ с последующим представлением их данных. Закон о фармацевтической продукции не регулирует медицинскую практику применения клеточных ММ продуктов, полученных в медицинских центрах. Данная медицинская практика регулируется Законом о медицинском обслуживании (Medical Service Act). Но если ММ продукты КТ производились за пределами медицинского центра или комбинированы с каким-либо устройством, то тогда они должны будут утверждаться в соответствии с требованиями, предъявляемыми к фармацевтической продукции.
В Китае (Тайвань) препараты клеточной терапии также регулируются Законом о лекарственных средствах (Pharmaceutical Affairs Act Chinese) [10]. Если препарат КТ получен при минимальных манипуляциях, предназначен для гомологичного применения, не используется в сочетании с другими изделиями и не вызывает системного эффекта, то он может быть утвержден по ускоренной процедуре. Что касается медицинского применения препаратов КТ, то оно регламентируется Законом о медицинской помощи (Medical Care Act Chinese) и учитывает оценку риска, включая происхождение клеток, уровень манипуляции с клетками, показания к применению, комбинацию с другими клетками, лекарствами и медицинскими устройствами и т.д. [8]. На Тайване принят аналогичный Японии подход к регулированию препаратов КТ (медицинские организации могут утвердить протокол применения препаратов КТ у пациентов с опасными для жизни заболеваниями или тяжелыми состояниями). Необходимыми условиями получения одобрения такого протокола лечения являются отсутствие других методов терапии (включая медикаментозную) и достаточный объем проведенных КИ, подтверждающих безопасность предлагаемой клеточной терапии.
В Сингапуре препараты КТ также относятся к группе биологических лекарственных препаратов и регулируются Законом о продаже лекарств (Sales of Drug Act) [13]. Регулирование основано на оценке рисков по степени манипулирования (продукт считается существенно манипулируемым, если производственные процессы включают экспансию, инкапсуляцию, генетическую модификацию или любую иную обработку, которая изменяет биологические, физиологические или метаболические свойства клеток), сочетания с лекарственными средствами, другими биологическими препаратами или устройствами. Законом о продаже лекарств регулируются только продукты с высоким уровнем риска.
В Канаде препараты КТ являются биологическими лекарственными препаратами и регулируются Законом о пищевых продуктах и лекарственных средствах (Food and Drugs Act, R.S.C., 1985, c. F -27) и Руководством по безопасности клеток, тканей и органов человека для трансплантации (Safety of Human Cells, Tissues and Organs for Transplantation Regulations, SOR/2007-118) [12].
Таким образом, нормативно-правовая база большинства стран допускает ускоренную процедуру регистрации клеточных продуктов, предназначенных, в первую очередь, для терапии тяжелых и жизнеугрожающих состояний при отсутствии других эффективных методов лечения и при соблюдении обязательных требований безопасности для пациента. Использование клеточных препаратов, разрешенных к ограниченному применению, находится под постоянным контролем уполномоченных государственных органов, осуществляющих надзор за фармацевтической и медицинской деятельностью. Как правило, не подлежат лицензированию клеточные препараты, производимые в медицинских лабораториях при организациях здравоохранения и предназначенные для персонифицированной терапии пациентов, находящихся на лечении в тех же медицинских учреждениях. Не подлежат регистрации гемопоэтические стволовые клетки и продукты крови. Что касается генетически модифицированных клеточных продуктов, то они либо законодательно регулируются как препараты высокого риска, либо не разрешены к медицинскому применению.
Л И Т Е Р А Т У Р А
1. Assessment Report. Zalmoxis (EMA/CHMP/589978/2016). EMA. – 2016. – P.1-101. – Mode of access: http://www.ema.europa.eu/docs/ en_GB/document_library/EPAR_Public_assessment_report/human/002801/ WC500212588.pdf
2. European Medicines Agency guidance for applicants seeking access to PRIME scheme (EMA/191104/2015). EMA. – 2018. – P.1–10.
3. Expedited Programs for regenerative medicine therapies for serious conditions. U.S. Department of health and human services. FDA. CBER. – 2017.
4. Guidance for human somatic cell therapy and gene therapy. U.S. Department of health and human services. FDA. CBER. – 1998.
5. Guideline on human cell-based medicinal products (EMEA/ CHMP/410869/2006). EMA. – 2007.
6. Han E., Shin W. // ISBT Science series. – 2015. – Vol.10 (S1). – P.129–133. – Mode of access: https://doi. org/10.1111/voxs.12158
7. Human cells, tissues, and cellular and tissuebased products. Part 1271 (21CFR1271). Code of Federal Regulations Title 21. FDA. – 2017.
8. Medical care act. Republic of China (Taiwan): Ministry of Health and Welfare. – 2018. – Mode of access: http://law.moj.gov.tw/Eng/LawClass/LawAll.aspx?CODE=L0020021
9. Pharmaceutical administration and regulations in Japan. Information on Japanese regulatory affairs. Regulatory information task force. Japan pharmaceutical manufacturers association. – 2017. – P.1–120. – Mode of access: http://www.jpma.or.jp/ english/parj/pdf/2017.pdf
10. Pharmaceutical affairs act. Republic of China (Taiwan): Ministry of Health and Welfare. – 2018. – Mode of access: http://law. moj.gov.tw/Eng/LawClass/LawAll.aspx?CODE=L0030001
11. Regulation (EC) No 1394/2007 of the European Parliament and of the Council of 13 November 2007 on Advanced Therapy Medicinal Products and Amending Directive 2001/83/ EC and Regulation (EC) No 726/2004. Official Journal of the European Union. – 2007. – Vol. 50 (L 324). – P. 121–137. – Mode of access: https://ec.europa.eu/health/sites/health/files/files/eudralex/ vol-1/reg_2007_1394/reg_2007_1394_en.pdf
12. Safety of human cells, tissues and organs for transplantation regulations (SOR/2007-118). Health Canada. – 2018. – P.1–50. – Mode of access: https://laws-lois.justice.gc.ca/PDF/SOR-2007-118.pdf
13. Sale of drugs act (chapter 282). Revised edition. Singapore: statutes of the republic of Singapore. – 1985. – P.1–22. – Mode of access: https://sso.agc.gov.sg/Act/SDA1914
14. Tiedemann G., Sethe S. // Regenerative therapies I. 3rd ed. Switzerland: Springer. – 2016. – P.21–33.
15. 21st Century cures act. Public law 114–255. Materials of 114th Congress, December 13, 2016. – Mode of access: https://www.congress. gov/114/plaws/publ255/PLAW-114publ255.pdf
Медицинские новости. – 2020. – №8. – С. 18-20.
Внимание! Статья адресована врачам-специалистам. Перепечатка данной статьи или её фрагментов в Интернете без гиперссылки на первоисточник рассматривается как нарушение авторских прав.