Внимание! Статья адресована врачам-специалистам

Silivontchik N.N.

Belarusian Medical Academy of Post-Graduate Education, Minsk

Famotidine: the use of a known drug for the treatment of COVID-19

Резюме. Фамотидин – антагонист Н2-гистаминорецепторов, которые применяются с целью подавления кислотопродукции для профилактики и лечения кислотоассоциированных заболеваний. В статье изложены сведения об обосновании применения фамотидина при COVID-19, возможных механизмах эффектов при COVID-19, приведен обзор и анализ результатов исследования приема фамотидина у стационарных и амбулаторных пациентов с COVID-19.

Ключевые слова: COVID-19, фамотидин.

Медицинские новости. – 2020. – №11. – С. 27–30.

Summary. Famotidine is a histamine-2 receptor antagonist a used to suppress acid products for the prevention and treatment of acid-associated diseases. The article provides information on the justification for the use of famotidine in COVID-19, possible effects mechanisms in COVID-19, provides an overview and analysis of the results of the study of the use of famotidine in inpatient and outpatient patients with COVID-19.

Кeywords: COVID-19, histamine-2 receptor antagonists, famotidine.

Meditsinskie novosti. – 2020. – N11. – P. 27–30.

Антагонисты Н2-гистамино-рецепторов (циметидин, ранитидин, фамотидин, низатидин) введены в клиническую практику в 70-е годы прошлого века как лекарственные средства (ЛС) для профилактики и лечения кислотоассоциированных заболеваний (язва желудка и двенадцатиперстной кишки, гастроэзофагеальная рефлюксная болезнь, функциональная диспепсия). Препараты также нашли применение при предоперационной подготовке (предупреждение аспирации кислоты во время анестезии), лечении неварикозных гастродуоденальных кровотечений, приеме нестероидных противовоспалительных средств (профилактика и лечение гастродуоденальных осложнений), ведении критических пациентов (профилактика и лечение стрессовых язв желудка), хроническом панкреатите (увеличение активности совместно принимаемых ферментных панкреатических препаратов). Эффективность и безопасность антагонистов Н2-гистаминорецепторов исследована в 523 рандомизированных клинических исследованиях (РКИ) и оценена 55 мета-анализами (база PubMed, 19.11.2020 г.). В Республике Беларусь фамотидин впервые стал доступен в 1994 г., когда был зарегистрирован препарат «Квамател»® ОАО «Гедеон Рихтер» (в таблетках для приема внутрь и в растворе для внутривенных инфузий), и специалисты разных областей (терапевты, гастроэнтерологи, хирурги, анестезиологи, реаниматологи) получили огромный опыт его использования, в том числе в критических ситуациях.

В 90-е годы появились данные об эффектах антагонистов Н2-гистаминорецепторов, не связанных с подавлением желудочной кислотопродукции и обусловленных другими патофизиологическими механизмами, как опосредованными, так и не опосредованными Н2-гистаминорецепторами, которые имеют отношение к формированию и прогрессированию злокачественных новообразований. К этой проблеме мы обращались в обзоре, опубликованном в журнале «Медицинские новости» в 2007 г. [1]. Существуют доказательства того, что гистамин является фактором роста клеток некоторых видов рака желудка и кишечника, предстательной железы, меланомы. Исследователи видят способность антагонистов Н2-гистаминорецепторов воздействовать на различные звенья иммунной системы – увеличивать естественную активность лимфокин-активированных клеток-киллеров против рака – тумор-инфильтрирующих лимфоцитов (tumor infiltrating lymphocytes – TILs), которые могут уничтожать клетки опухоли по типу апоптоза, подавлять супрессорную активность Т-лимфоцитов, повышать продукцию интерлейкина-2 и усиливать активность естественных клеток-киллеров. Большинство специалистов в качестве главного механизма называют увеличение естественной активности TILs. Эти эффекты оказались полезными при злокачественных новообразованиях различной локализации – установлена индукция TILs в ткани опухоли пациентов с меланомой, раком почки с метастазами, колоректальным раком, раком молочной железы, гепатоцеллюлярным раком, показано увеличение выживаемости пациентов. Имеются различия в активности препаратов группы антагонистов Н2-гистаминорецепторов, что связывают с их структурными особенностями, сделан вывод, что фамотидин потенциально может быть использован для иммунотерапии больных раком. Эти данные доказаны рядом РКИ, подтверждены мета-анализами и были приведены в обзоре.

Обоснование применения фамотидина при COVID-19

Первое. Проблема инфекции COVID-19 стала причиной рассмотрения широко используемых, недорогих и безопасных ЛС, одобренных для обеспечения дополнительных, новых, а иногда и неожиданных терапевтических преимуществ при COVID-19. Такие ЛС можно было бы перепрофилировать и использовать из-за их коммерческой доступности и возможности применения, минуя длительные этапы доклинических и клинических испытаний [10, 14].

Были определены объекты для таргетных воздействий на COVID-19, которыми стали папаин-подобная протеаза (papain-like protease – PLpro), 3-химотрипсин-подобная протеаза (chymotrypsin-like protease – 3CLpro/Mpro) [2, 5, 9] и выявлены ведущие кандидаты среди утвержденных FDA ЛС с сильным связывающим потенциалом для PLpro с конечной целью их использования для ингибирования COVID-19. В качестве таких были представлены для рассмотрения антиоксиданты (NAD, кверцетин, оксиглютатион), противовирусные (ритонавир, мороксидин, занамивир), противомикробные (дорипенем, сульфагуанидин), два противораковых ЛС, три антигельминтных ЛС – производные бензимидазола, одно антисекреторное ЛС (фамотидин), три антигипертензивных ЛС – блокаторы рецепторов ангиотензинпревращающего фермента (кандесартан, лозартан, валсартан), а также другие.

В списке возможных ЛС для лечения нового коронавируса оказался неожиданный кандидат – фамотидин. С помощью компьютерного моделирования была изучена структура протеаз и проведен анализ взаимодействия выделенных ЛС с этой структурой, на основании которого были выявлены препараты, которые теоретически способны ингибировать протеазы [17, 19]. Анализ результатов моделирования определил фамотидин как один из самых рейтинговых для этой цели. В дальнейшем результаты исследования показали, что фамотидин может взаимодействовать с каталитическими местами протеаз, связанных с репликацией COVID-19, – PLpro и 3CLpro/Mpro [13, 16]. Однако слабое связывающее сродство фамотидина к этим протеазам говорит о том, что успешная терапия, скорее всего, может быть достигнута только в сочетании с другими противовирусными препаратами. Анализ фармакокинетических параметров фамотидина показал, что его воздействие на инфекцию SARS-CoV-2 может быть достигнуто преимущественно при внутривенном введении [13].

Стоит отметить, что в 1990-х годах фамотидин был описан как противовирусное средство против вируса иммунодефицита человека (ВИЧ). Было показано, что антагонисты рецепторов гистамина-2, включая фамотидин, подавляют репликацию ВИЧ, не влияя на жизнеспособность лимфоцитов in vitro [13].

Второе. Медицинское сообщество заинтересовалось фамотидином после публикации в журнале Science результатов наблюдения лечения пациентов COVID-19 в Китае [3]. Согласно полученным данным, пациенты, принимавшие фамотидин в качестве средства для лечения изжоги, переносили коронавирусную инфекцию намного легче, чем лица, лечившие изжогу другими ЛС (того же или другого класса), и реже умирали непосредственно от коронавирусной инфекции. Летальность госпитализированных с COVID-19, получавших фамотидин, составила около 14% по сравнению с 27% у тех, кто не принимал фамотидин. Хотя анализ был предварительный, полноценная статистическая обработка материала и его публикация до сего дня не проведена, однако идея не пропала.

Опыт применения фамотидина при COVID-19

К настоящему времени накоплен определенный опыт применения фамотидина при COVID-19 у стационарных и амбулаторных пациентов, выполнены исследования (когортные, ретроспективное обсервационное, серия случаев), результаты которых опубликованы в ведущих мировых журналах (Gastroenterology, Gut, American Journal Gastroenterology) (таблица).

Таблица. Результаты исследований, в которых показаны положительные эффекты фамотидина при COVID-19

Два крупных ретроспективных когортных исследования проведены у стационарных пациентов с целью оценить связь применения фамотидина и летальных исходов, потребности в механической вентиляции. Дополнительно анализировались серологические маркеры тяжести заболевания.

Так, наиболее раннее исследование эффективности фамотидина было проведено в одном академическом центре США с включением 1620 пациентов, из которых 81 получал фамотидин (опубликовано в мае) [5]. Группы пациентов были сопоставимы по другим показателям. Фамотидин назначался в первые 24 часа после госпитализации (включались пациенты, получавшие любые дозы и формы, также отличалась продолжительность введения). Внутривенно были введены 28% всех доз фамотидина; 47% – 20 мг, 35% – 40 мг и 17% – 10 мг. Результаты оценивались в течение 2–30 суток (выживание без интубации). Показано снижение случаев клинического ухудшения, приводившего к интубации или смерти (медиана длительности лечения – 5,8 дня, кумулятивная доза – 136 мг). Использование фамотидина было в значительной степени связано со снижением риска летального исхода или интубации (p<0,01), главным образом – со снижением летальных случаев. Скорректированное соотношение риска (aOR) составило 0,42 (95% доверительный интервал (ДИ) 0,21–0,85). Результаты были специфичны для фамотидина (не замечено защитной ассоциации для ИПП – aOR 1,34, 95% ДИ 1,06–1,69), а также для COVID-19 (для 784 пациентов без COVID-19, которые были госпитализированы в течение того же периода исследования, применение фамотидина не было связано со снижением риска смерти или интубации). В целом, авторы сделали выводы, что у пациентов, госпитализированных с COVID-19 и первоначально неинтубированных, применение фамотидина было связано с двукратным снижением числа случаев клинического ухудшения, которые приводили к интубации или смерти. Исследователи отмечают ограничения в выводах, которые следует оценивать осторожно, так как исследование является наблюдательным, одноцентровым, что не исключает конфаундинг.

В другом (многоцентровом) исследовании, включавшем 878 пациентов с COVID-19, фамотидин получали 83 (опубликовано в августе) [11]. Группы лиц не различались по ряду показателей, в том числе по фармакотерапии (гидроксихлорохин, азитромицин, ремдесивир, глюкокортикостероиды). Фамотидин назначали внутрь в 83% случаев и внутривенно в остальных 17%. Дозировка перорального фамотидина составила 20 мг/сутки в 95,2% случаев и 40 мг/сутки в остальных 4,8% случаев. Внутривенно фамотидин вводили в качестве раствора 20 мг/2 мл. Кумулятивная доза фамотидина составила 80 мг (диапазон – 40–160 мг) и была получена пациентами в течение 2–8 дней. Смерть, интубация и смерть/интубация наступили соответственно у 12 (14,5%), 18 (21,7%) и 6 (7,2%) пациентов в группе фамотидина по сравнению с 179 (26,0%), 221 (32,1%) и 95 (13,8%) пациентами в группе не получавших фамотидин. Как и в предыдущем исследовании D. Freedberg и др., на результаты которого ссылаются J.F. Mather и др., показано, что использование фамотидина у госпитализированных пациентов с COVID-19 связано с менее высоким риском смерти, комбинированного исхода смерти и интубации.

В обоих исследованиях отмечено снижение уровня серологических маркеров тяжелого заболевания на фоне применения фамотидина. Так, в исследовании D. Freedberg и др. в группе получавших фамотидин средний уровень ферритина составил 708 нг/мл (межквартильный диапазон – 370–1152) против 846 нг/мл (межквартильный диапазон – 406–1552) среди не получавших [5]. Менее высокое пиковое значение ферритина у пользователей фамотидина поддерживает гипотезу о том, что использование этого ЛС может уменьшить высвобождение цитокинов в условиях инфекции SARS-CoV-2.

В исследовании T. Janowitz и соавт. в марте–мае проведена оценка возможности применения фамотидина в качестве потенциальной терапии для коррекции симптомов у амбулаторных пациентов с COVID-19 (опубликовано в июне) [8]. В серии случаев COVID-19 у пациентов, которые самостоятельно (все начали принимать фамотидин, почувствовав себя плохо в связи с COVID-19), применяли высокие дозы фамотидина внутрь – от 20 до 80 мг 3 раза/сутки (60–240 мг/сутки), из них 6 пациентов – 80 мг 3 раза/сутки в течение 5–21 дня (медиана – 11 дней) оценивалось 5 клинических симптомов (кашель, одышка, усталость, головная боль, аносмия) и общее плохое самочувствие. Данные были собраны в ходе двух телефонных интервью и оценки двух письменных вопросников, включавших демографические характеристики, сведения о сопутствующих заболеваниях, результатах тестов COVID-19, режимах приема фамотидина, побочных эффектах, связанных с ЛС, клинических симптомах, данных измерения температуры и сатурации периферической крови кислородом. В результате все пациенты сообщили о заметном снижении выраженности симптомов, связанных с заболеванием COVID-19, после начала фамотидина. По оценке динамики симптомов, общий результат значительно улучшился быстро (в течение 24 часов после начала приема фамотидина), также увеличилась периферическая сатурация крови кислородом. Ни один из участников не сообщал о госпитализации, и на момент представления рукописи статьи в мае 2 пациента отметили, что чувствовали себя полностью выздоровевшими, кроме постоянной аносмии. На основании полученных данных авторы предполагают, но не устанавливают, пользу от лечения фамотидина в амбулаторных условиях с COVID-19. Результаты этой серии случаев показывают, что высокие дозы перорального фамотидина хорошо переносятся.

Относительно высоких доз фамотидина стоит заметить, что до внедрения в практику ИПП был накоплен очень большой опыт применения ингибиторов Н2-гистаминорецепторов при лечении гиперсекреторных состояний, прежде всего синдрома Zollinger – Ellison, когда фамотидин безопасно применялся длительно (месяцами) в дозах 500–800 мг/сутки и выше, что подтверждено большим количеством исследований, в частности, приведенных в списке литературы к данной статье [12, 18].

Выполненное когортное исследование комбинации блокаторов Н2- и Н1-гистаминовых рецепторов фамотидина и цетиризина было обосновано известной эффективностью такой терапии при крапивнице и предположением, что это может уменьшить гистамин-опосредованный цитокиновый шторм при COVID-19 [6]. Исследование ставило целью установить, может ли комбинированная блокада Н2- и Н1-гистаминовых рецепторов улучшить исходы COVID-19 у госпитализированных пациентов с тяжелыми и критическими легочными симптомами [7]. Исследование проведено в одном медицинском центре (110 пациентов, которым назначался фамотидин 20 мг 2 раза/сутки + цетиризин 10 мг 2 раза/сутки внутрь, когда это возможно, через назогастральный зонд, внутривенно). Результаты наблюдения показали, что у пациентов, получавших двойную блокаду гистаминовых рецепторов, по крайней мере в течение 48 часов, реже отмечалось прогрессирование симптомов со снижением числа интубации на 16,4%, уровня стационарной летальности – на 15,5%, уменьшением продолжительности стационарного лечения на 11,0 дня. Исследование цетиризина и фамотидина подтвердило доказательство концепции безопасного и эффективного метода для уменьшения прогрессирования тяжести симптомов, предположительно путем минимизации гистамин-опосредованного цитокинового шторма. Авторы считают, что такое лечение демонстрирует уменьшение зависимости пациентов от аппарата искусственной вентиляции легких, снижение смертности в стационаре по сравнению с показателями, опубликованными в ходе проведенных исследований, и оправданность дальнейших клинических наблюдений при COVID-19, когда применяется сочетание двух исторических и безопасных антагонистов рецепторов гистамина.

Имеются также сообщения, в которых не получено подтверждение пользы применения фамотидина при COVID-19 у стационарных пациентов. В исследовании K.Sh. Cheung и соавт. (Гонконг) с включением 952 стационарных пациентов с COVID-19, из них 51 (5,4%) человек с тяжелой формой заболевания, 23 (2,4%) и 4 (0,4%) получали соответственно фамотидин или ИПП [4]. Не установлена ассоциация между тяжестью COVID-19 и приемом фамотидина (aOR 1,34, 95% ДИ 0,24–6,06; р=0,72) или ИПП (aOR 0,75, 95% ДИ 0,07–6,00; р=0,80). В исследовании S. Yeramaneni (США) участвовали 7156 стационарных пациентов, из которых 15,7% (n=1127) пoлучали фамотидин от 80 до 300 мг (медиана длительности лечения – 6,0 дня, средняя кумулятивная доза – 160 мг, диапазон – от 80 до 300 мг) [20]. Применение фамотидина с первых суток поступления в стацио-нар не дало дополнительной выгоды в отношении сокращения 30-дневной летальности.

В трех исследованиях дополнительно обсуждаются селективные группы пациентов, которые получали фамотидин дома до поступления в стационар и продолжали его в стационаре для снижения риска смертельного исхода или интубации (J.F. Mather и др., S. Yeramaneni и др., D. Freedberg и др.), однако небольшие объемы групп и отсутствие точных сведений о причинах приема не позволяют пока однозначно сказать о роли предшествующего стационарному домашнего использования фамотидина [5, 11, 20].

Знакомство с опытом зарубежных коллег имеет огромное значение для получения представления о дозах и режимах применения фамотидина и его безопасности при COVID-19.

Приказом Министерства здравоохранения Республики Беларусь от 11.11.2020 г. №1195 «Об изменении приказов Министерства здравоохранения Республики Беларусь от 5 июня 2020 г. №615 «Об оказании медицинской помощи пациентам с инфекцией COVID-19)» и от 15 апреля 2020 г. №433 «Об организации оказания медицинской помощи пациентам с внебольничной пневмонией с нетяжелым течением, не связанной с инфекцией COVID-19, и пациентам с инфекцией COVID-19 в амбулаторных условиях» утверждены Рекомендации (временные) об организации оказания медицинской помощи пациентам с инфекцией COVID-19, в которых для лечения среднетяжелой формы Перечень ЛС, рекомендованных для назначения пациенту с инфекцией COVID-19 врачом общей практики (участковым терапевтом, врачом-специалистом медицинской бригады в амбулаторных условиях), включает фамотидин (при отсутствии противопоказаний) 20 мг 1 раз в день.

В настоящее время имеются сведения о проводимых РКИ применения фамотидина для определения того, может ли это ЛС улучшить клинические исходы у госпитализированных пациентов с COVID-19 [15].

Безопасность фамотидина

Клинически доказано и огромный практический опыт применения фамотидина показывает, что это ЛС является безопасным в широком диапазоне доз и очень хорошо переносится пациентами. Учитывая, что фамотидин оказывает лишь минимальное ингибирующее воздействие на ферменты системы цито-хром Р450 и имеет низкий риск клинически значимых изменений в метаболизме других ЛС, он может быть безопасным ЛС для приема без рецепта. Индивидуальный риск применения фамотидина у пациента может быть увеличен такими факторами, как врожденный синдром удлинения QT, заболевания сердца, электролитные нарушения и нарушения почечной функции.

Л И Т Е Р А Т У Р А

1. Силивончик Н.Н. // Медицинские новости. – 2007. – №9. – С.5–18.

2. Anson B.J., Chapman M.E., Lendy E.K., et al. // Research Square. – 2020. – doi: 10.21203/rs.3.rs26344/v1

3. Borrell B. // Science. https://www.sciencemag.org/news/2020/04/new-york-clinical-trial-quietly-tests-heartburn-remedy-against-coronavirus Published April 26, 2020.

4. Cheung K.Sh., Ivan F.N., Hung I.F.N., Leung W.K. // Gastroenterology. – 2020. doi:https://doi.org/ 10.1053/j.gastro.2020.05.098

5. Freedberg D.E., Conigliaro J., Wang T.C., et al. // Gastroenterology. – 2020. – Vol.159. – P.1129–1131. doi:10.1053/j.gastro.2020.05.053

6. Ghosh R., Chatterjee S., Dubey S., Lavie C.J. // Mayo Clin. Proc. – 2020. – Vol.95. – P.1797–1809. www.mayoclinicproceedings.org n ª 2020 Mayo

7. Hogan R.B., Hogan R.B., Cannon T., et al. // Pulmon. Pharmacol. Ther. – 2020. – Vol.63. – 101942. doi.org/10.1016/j.pupt.2020.101942

8. Janowitz T., Gablenz E., Pattinson D., et al. // Gut. – 2020. doi:10.1136/gutjnl2020-321852

9. Kandeel M., Abdelrahmanc A.H.M., Oh-Hashid K., et al. // J. Biomolecular Structure Dynamics. – 2020. https://doi.org/10.1080/07391102.2020.1784291

10. Malone R.W., Tisdall P., Fremont-Smith P. // Research Square. – 2020. doi:10.21203/rs.3.rs-30934/v1

11. Mather J.F., Seip R.L., Raymond G., McKay R.G. // Am. J. Gastroenterol. – 2020. https://doi.org/10.14309/ajg.0000000000000832

12. Metz D.C., Pisegna J.R., Fishbeyn V.A., et al. // World. J. Surg. – 1993. – Vol.17. – P.468–480. doi:10.1007/BF01655106

13. Ortega J.T., Serrano M.L., Jastrzebska B. // Biomolecules. – 2020. – Vol.10. – P.954. doi:10.3390/biom10060954

14. Rogosnitzky M., Berkowitz E., Jadad A.R. // JMIR Public Health Surveill. – 2020. – Vol.6. – e19199. doi:10.2196/19199

15. Samimagham H.R., Azad M.H., Haddad M., et al. // Trials. – 2020. – Vol.21. – 848. https://doi.org/10.1186/s13063-020-04773-6

16. Sen Gupta P.S., Biswal S., Singha D., et al. // J. Biomol. Struct. Dyn. – 2020. doi:10.1080/07391102.2020.1784795

17. Singh V.P., El-Kurdi B., Rood Ch. // Gastroenterology. – 2020. https://doi.org/10.1053/j.gastro.2020.07.051

18. Vinayek R., Howard J.M., Maton P.N., et al. // Am. J. Med. – 1986. – Vol.24. – P.49–59. doi:10.1016/0002-9343(86)90600-5

19. Wu C., Liu Y., Yang Y., et al. // Acta Pharm. Sin. – 2020. doi:10.1016/j.apsb.2020.02.008

20. Yeramaneni S., Doshi P., Sands K., et al. // Gastroenterology. – 2020. https://doi.org/10.1053/j.gastro.2020.10.011

Медицинские новости. – 2020. – №11. – С. 27-30.

Внимание! Статья адресована врачам-специалистам. Перепечатка данной статьи или её фрагментов в Интернете без гиперссылки на первоисточник рассматривается как нарушение авторских прав.