Онкологи традиционно уделяют большое внимание проблеме лечения и профилактики венозных тромбозов и эмболий. Статистические данные, свидетельствующие о тесной взаимосвязи тромбоэмболических осложнений и канцерогенеза, накапливались десятилетиями. Целесообразно привести несколько цифр, характеризующих остроту проблемы.

Около 20% всех тромбоэмболических осложнений наблюдается у онкологических больных. Наличие активного опухолевого процесса повышает риск развития таких осложнений в 4 – 7 раз.

Прогноз в отношении основного заболевания у онкологических больных заметно хуже в случае развития тромбоэмболических осложнений – вероятность пережить год с момента установления диагноза у пациентов с тромбоэмболическими осложнениями в 3 раза ниже, чем у онкологических больных без таких осложнений. 

20 — 30% смертельных исходов в онкологии обусловлено тромбоэмболическими осложнениями, причем у трети умерших опухолевый процесс был резектабельным либо не угрожал жизни в ближайшие месяцы [8]. Причина этого – расширенные хирургические операции, длительная иммобилизация пациентов, химиотерапия и гормональное лечение, частая локализация опухолевых образований в малом тазу, а также продолжительное наличие центральных венозных катетеров. Таким образом, разработка лечебных и профилактических мероприятий с целью предотвращения фатальных тромбоэмболий особенно актуальна именно в онкологии. Это объясняет большое количество исследований, посвященных влиянию антикоагулянтной терапии на выживаемость онкологических больных [1].

Данные, полученные при исследовании пероральных антикоагулянтов либо нефракционированных гепаринов, достаточно противоречивы и не позволяют говорить об улучшении показателей выживаемости. Особую группу составляют больные мелкоклеточным раком легкого — в ряде исследований установлено достоверное увеличение их выживаемости при проведении антикоагулянтной терапии (как варфарином, так и нефракционированным гепарином) [5,16,27]. Интересные результаты, позволяющие предполагать определенное улучшение показателей выживаемости, получены и при применении урокиназы в исследовании II фазы [3]. Более того, имеются данные о значительном увеличении непосредственного эффекта (т. е. суммы полных и частичных регрессий опухоли) в группах больных, получавших антикоагулянты дополнительно к стандартной химиотерапии. Если повышение выживаемости можно было объяснить снижением частоты фатальных тромбоэмболий, в том числе недиагностируемых, то объяснить уменьшение размеров опухолевых образований иначе, нежели непосредственным противоопухолевым действием антикоагулянтов, достаточно сложно (табл. 1).

Таблица 1. Результаты применения антикоагулянтов у больных мелкоклеточным раком легкого

Ситуация значительно изменилась с появлением низкомолекулярных гепаринов: ретроспективный анализ результатов применения препаратов этой группы продемонстрировал увеличение выживаемости больных с тромбоэмболическими осложнениями по сравнению с больными, получавшими нефракционированный гепарин либо пероральные антикоагулянты [10,11,20,25]. Кроме того, низкомолекулярные гепарины выгодно отличались от остальных антикоагулянтов удобством приема (один-два раза в сутки подкожно в фиксированной дозе; не требуется мониторирование лабораторных показателей; лечение можно проводить амбулаторно) [28].

Первыми исследованиями, в ходе которых были получены данные о заметном улучшении результатов лечения тромбоэмболических осложнений у онкологических больных в сравнении с популяцией в целом при применении низкомолекулярных гепаринов (надропарина), стали работы Р. Prandoni и R.Hull, опубликованные в 1992 г. [12, 22]. Тогда же было высказано предположение о том, что значительное преимущество в выживаемости перед группой, принимавшей стандартный на тот период нефракционированный гепарин, не может быть объяснено только влиянием на собственно тромбоэмболические осложнения либо частоту кровотечений (табл. 2).

Таблица 2. Смертность от рака у онкологических больных, получавших антикоагулянтную терапию по поводу венозного тромбоза

Последующие исследования (ретроспективный анализ 9 работ, предпринятый R. Hettiarachchi в 1999 г.) подтвердили тот факт, что именно у больных раком применение низкомолекулярных гепаринов повышает выживаемость, а также представили новые данные о том, что низкомолекулярные гепарины могут обладать непосредственной противоопухолевой активностью [11].

В этот же период проводились активные фундаментальные исследования с целью определения возможных механизмов противоопухолевого действия низкомолекулярных гепаринов. Получены экспериментальные данные о возможном ингибирующем воздействии низкомолекулярных гепаринов на ангиогенез – как путем воздействия на тканевый фактор свертывания, являющийся компонентом ряда сигнальных путей клеточного цикла, так и путем прямого воздействия на пролиферацию клеток эндотелия. При этом наблюдается зависимость ингибирующего воздействия от молекулярного веса гепаринов – олигосахариды, содержащие до 10 оснований, ингибировали биологическую активность основного фактора роста фибробластов, в то время как гепарины, состоящие из менее чем 18 сахаридов, подавляли связывание сосудистого эндотелиального фактора роста с рецепторами клеток эндотелия [4,14].

В эксперименте установлено влияние низкомолекулярных гепаринов на систему ферментов деградации клеточного матрикса также преимущественно путем воздействия на тканевый фактор свертывания. Предполагается возможное прямое влияние гепаринов на клеточный цикл через систему интегринов, потенциально воздействующих на процессы инвазии и метастазирования [21].

Существуют данные о том, что гепарины участвуют в индукции апоптоза, в ингибировании опухолевых факторов роста, препятствуют адгезии, а также способствуют преодолению резистентности опухоли к цитостатическим препаратам [19].

В настоящее время считается установленной общность некоторых механизмов тромбообразования и опухолевого роста. Соответственно не только опухоли предрасполагают к развитию тромбоэмболических осложнений, но и нарушения гемостаза усиливают ангиогенез и могут обусловливать рост и метастазирование злокачественных новообразований [1].

Данные, свидетельствующие в пользу того, что низкомолекулярные гепарины способствуют увеличению выживаемости онкологических больных не только за счет снижения смертности от тромбоэмболических осложнений, продолжают накапливаться.

Недавнее крупное рандомизированное исследование (результаты опубликованы в 2003 г.), предпринятое с целью сравнения эффективности низкомолекулярных гепаринов (дальтепарин) с эффективностью пероральных антикоагулянтов (варфарин) у онкологических больных с тромбоэмболическими осложнениями, выявило не только достоверное снижение частоты повторных тромбоэмболий и тромбозов глубоких вен [17]. Последующий углубленный статистический анализ обнаружил достоверное снижение одногодичной летальности в группе больных с локальным опухолевым процессом (при отсутствии отдаленных метастазов), принимавших дальтепарин, — 20% против 35%; Р = 0,03. Отсутствие влияния на выживаемость в группе больных метастатическим раком авторы связывают с возможной зависимостью механизма действия дальтепарина от стадии опухолевого процесса и выраженности опухолевой прогрессии [18].

Практически параллельно изучалось влияние низкомолекулярных гепаринов на выживаемость онкологических больных с распространенным опухолевым процессом (без тромбоэмболических осложнений). Помимо оценки эффективности профилактики тромбоэмболических осложнений в подобных исследованиях проводился и анализ возможного противоопухолевого действия низкомолекулярных гепаринов. Значительный интерес вызвали опубликованные в 2003 – 2004 гг. результаты двух крупных рандомизированных плацебо-контролируемых исследований.

Так, в исследовании А. Kakkar et al. не было различий в отношении годичной выживаемости больных, но был выявлен тренд в сторону увеличения выживаемости больных распространенным раком в группе, принимавшей низкомолекулярный гепарин (дальтепарин) в период наблюдения 2 года (27% и 18%) и 3 года (21% и 12%). Предпринятый впоследствии анализ выживаемости в группе больных с хорошим прогнозом обнаружил еще более значительное улучшение результатов лечения. В период наблюдения 2 года выживаемость составила 78% в группе больных, получавших дальтепарин, против 55% в группе плацебо, а в период наблюдения 3 года – 60% и 36% соответственно. Медиана выживаемости в группе хорошего прогноза составила 43,5 мес против 24,3 мес [13].

Наконец, первым рандомизированным исследованием, выявившим преимущество в выживаемости больных распространенным раком, получавших низкомолекулярный гепарин (надропарин), перед группой плацебо стало исследование С. Klerk. Медиана выживаемости в группе больных, получавших надропарин, составила 8,0 мес в сравнении с 6,6 мес в группе плацебо. Для группы больных с благоприятным прогнозом эти различия еще более значимые – 15,4 и 9,4 мес соответственно [15].

Своеобразие проблемы изучения вероятного противоопухолевого эффекта низкомолекулярных гепаринов состоит в том, что препараты этой группы сначала широко применялись для лечения и профилактики тромбоэмболических осложнений, а уже затем стали более или менее целенаправленно исследоваться в отношении лечения собственно онкологических больных.

Преимущества какого-либо препарата из группы низкомолекулярных гепаринов в настоящее время не доказаны. Оптимальная длительность приема также не установлена [7]. В большинстве исследований она составляла 3 – 6 мес. С учетом того что большинство исследований в отношении возможного противоопухолевого эффекта низкомолекулярных гепаринов проводилось в отношении дальтепарина, можно говорить о целесообразности приема этого препарата в режиме профилактики тромбоэмболических осложнений у больных с отягощенным прогнозом в течение 6 мес (в исследовании А. Lee: 1 мес по 200 МЕ/кг, затем 5 мес по 150 мг/кг) [18].

Обычной практикой в отношении препаратов с предполагаемой противоопухолевой активностью является последовательное проведение трех фаз клинических испытаний, в которых отрабатываются доза и способ введения, определяются токсические проявления, устанавливаются нозологические формы рака, в отношении которых эффективен исследуемый препарат, и лишь затем проводятся целенаправленные исследования, в которых новый препарат сравнивается со стандартным лечением.

В подавляющем большинстве рассмотренных выше исследований авторы не ставили перед собой цель проанализировать возможный противоопухолевый эффект низкомолекулярных гепаринов, в них изучалась эффективность лечения и профилактики тромбоэмболических осложнений. В исследования включались больные с разными формами рака, на разных стадиях и, следовательно, со значительными различиями в прогнозе. Включение в исследование больных распространенным раком с ожидаемой продолжительностью жизни менее 3 месяцев, безусловно, ограничивало возможность обнаружения противоопухолевых свойств низкомолекулярных гепаринов. Это, скорее всего, объясняет и тот факт, что преимущества в выживаемости выявлялись в группах больных с лучшим прогнозом.

В связи с этим особого внимания заслуживает недавнее исследование М. Altinbas, наиболее отвечающее стандартам третьей фазы клинических испытаний противоопухолевого препарата. Это рандомизированное исследование, в котором оценивали результаты лечения больных мелкоклеточным раком легкого по стандартной схеме химиотерапии в сравнении со стандартным лечением плюс низкомолекулярный гепарин (дальтепарин). Достоверные различия были получены в отношении показателей выживаемости – как медианы времени до прогрессирования, так и общей выживаемости (табл. 3). Достоверность различий сохранялась как для местнораспространенных, так и для диссеминированных форм мелкоклеточного рака легкого. Для местнораспространенных форм достоверность различий была зафиксирована и в отношении непо-средственного эффекта [2]. В настоящее время исследования продолжаются. 

Таблица 3. Результаты применения низкомолекулярных гепаринов у больных, получавших химиолучевое лечение по поводу мелкоклеточного рака легкого [2]

Тем не менее однозначного ответа на вопрос, обладают ли низкомолекулярные гепарины непосредственным противоопухолевым эффектом, пока нет. Связано это не только с отсутствием понимания возможных механизмов такого эффекта (несмотря на активный поиск, отсутствует единая гипотеза о механизме возможного противоопухолевого действия низкомолекулярных гепаринов). Определенные противоречия наблюдаются и между экспериментальными и клиническими данными. Так, анализ доклинических испытаний противоопухолевого воздействия гепаринов предполагал преимущественное воздействие на формирование метастазов, а не на рост первичной опухоли, в то время как в исследованиях А. Lee преимущество в выживаемости наблюдалось как раз в группе больных местнораспространенным раком [18, 21]. Наконец, клинические данные также неоднозначны – недавно завершенное исследование К. Sideras не выявило достоверных различий в выживаемости в группах плацебо и низкомолекулярных гепаринов [24]. Более того, даже метаанализы результатов исследований, в которых изучалось влияние низкомолекулярных гепаринов на выживаемость онкологических больных, дают разные результаты [6, 9, 11, 25, 26].

Необходимы дальнейшие исследования, в первую очередь в отношении конкретных нозологических форм злокачественных новообразований. Положительные результаты станут дополнительным весомым аргументом в пользу профилактического назначения низкомолекулярных гепаринов онкологическим больным, причем не только тем, кому показано хирургическое лечение.

Литература

1. Моисеев С.В. и др. // Клин. фармакология и терапия. — 2005. — N 3. — С.27—32.

2. Altinbas M., Coskun H.S., Er O. et al. // J. Thromb. Haemost. – 2004 . — V. 2 (8). – P. 1266—1271.

3. Calvo F.A., Hidalgo O.F., Gonzalez F. et al.// Cancer. – 1992. – V.70 (11). – P. 2624—2630.

4. Castelli R., Porro F., Tarsia P. // J. Vasc. Med. – 2004. – V. 9 (3). — P. 205—213.

5. Chahinian A.P., Propert K.J., Ware J.H. et al.// J. Clin. Oncol. – 1989. – V. 7 (8). – P. 993—1002.

6. Conti S., Guercini F. // Pathophysiol. Haemost. Thromb. — 2004. — V. 33 (4). – P. 197—201.

7. Dolovich L., Ginsberg J., Douketis J. et al. // Arch. Intern. Med. — 2000. – V. 160. – P. 181—188.

8. Dotsenko O., Kakkar A.K. // Ann. Oncol. – 2006. – V. 17 (10). — P. 81—84.

9. Ferretti G., Bria E., Giannarelli D. et al. // J. Clin. Oncol. – 2005. – V. 23 (28). – P. 7248—7250.

10. Gould M.K., Dembitzer A.D., Doyle R.L. et al. // Ann. Intern. Med. – 1999. – V. 130. – P. 800—809.

11. Hettiarachchi R.J., Smorenburg S.M., Ginsberg J. et al. // J. Thromb. Haemost. – 1999. – V. 82 (6). – P. 947—952.

12. Hull R.D., Raskob G.L., Pineo G.F. et al. // New Engl. J. Med. — 1992. — V. 326. — P. 975—982.

13. Kakkar A.K., Levine M.N., Kadziola Z. et al. // J. Clin. Oncol. – 2004. — V. 22 (10). – P. 1944—1948.

14. Khorana A., Sahni A. Altland O., Francis C. // Arterioscler. Thromb. Vasc. Biol. — 2003. — V.23. – P. 2110—2115.

15. Klerk С., Smorenburg S., Otten H. et al. // J. Clin. Oncol. — 2005. – V. 23 (10). — Р. 2130 — 2135.

16. Lebeau B., Chastang C., Brechot J.M. et al.// Cancer. – 1994. – V. 74 (1). – P. 38—45.

17. Lee A., Levine M., Baker R. et al. // New Engl. J. Med. – 2003. – V. 349. – P. 146—153.

18. Lee A., Rickles F., Julian J. et al. // J. Clin. Oncol. – 2005. — V. 1, N 23 (10). – P. 2123—2129.

19. Lemoine N. // J. Clin. Oncol. – 2005. – V. 23 (10). – P. 2119—2120.

20. Meier G., Marjanovic Z., Valcke J. et al. // Arch. Intern. Med. – 2002. – V. 162 (15). – P. 1729—1735.

21. Niers T.M., Klerk C.P., Dinsio M. et al. // Crit. Rev. Oncol. Hematol. – 2006. — N 28.

22. Prandoni P., Lensing A.W., Buller H.R. et al. // Lancet. — 1992. — V. 22, N 339 (8791). – P. 441—445.

23. Prandoni P., Piccioli A. // Front. Biosci. — 1997. — V.2. — P. 12—20.

24. Sideras K., Schaefer Р.L, Okuno S.H. et al. // Mayo Clin. Proc. – 2006. – V. 81(6). — P. 758—767.

25. Siragusa S., Cosmi B., Piovella F. et al. // Amer. J. Med. – 1996. —V. 100 (3). – P. 269—277.

26. Smorenburg S.M., Hettiarachchi R.J. et al. // J. Thromb. Haemost. — 1999. —V. 82 (6). — P. 1600—1604.

27. Zacharski L., Henderson W.G., Rickles F.R. et al. // Cancer. – 1984. – V. 53(10). – P. 2046—2052.