Внимание! Статья адресована врачам-специалистам
Varonko I.A.
Belarusian State Medical University, Minsk
Hyperuricemiaismorethangout
Резюме. Гиперурикемия является следствием снижения выведения мочевой кислоты, повышения ее продукции или сочетания данных факторов. Этому сопутствуют различные метаболические нарушения: повышение индекса массы тела, метаболический синдром, при хронической болезни почек, алкогольной болезни или злоупотреблении спиртными напитками, приеме аспирина или мочегонных препаратов. Наряду с этим повышение уровня мочевой кислоты может быть следствием других заболеваний сердечно-сосудистой системы (атеросклероз, артериальная гипертензия). Поэтому нормализация уровня мочевой кислоты является маркером снижения рисков и улучшения прогноза лечения заболеваний сердца, сосудов и почек, нормализации обмена веществ в организме, а также новой мишенью лечения не только подагры, но и большого спектра патологических состояний.
Ключевые слова: мочевая кислота, гиперурикемия, подагра, аллопуринол, фебуксостат.
Медицинские новости. – 2022. – №7. – С. 39–41.
Summary. Hyperuricemia is a consequence of a decrease in the excretion of uric acid, an increase in its production, or a combination of these factors. This is accompanied by various metabolic disorders: increased body mass index, metabolic syndrome, chronic kidney disease, alcohol abuse, taking aspirin or diuretics. Along with this, an increase in the level of uric acid may be a consequence of other diseases of the cardiovascular system (atherosclerosis, arterial hypertension). Therefore, the normalization of the level of uric acid is a marker for reducing the risks and improving the prognosis of the treatment of diseases of the heart, blood vessels and kidneys, normalizing the metabolism in the body and is a new target for the treatment of not only gout, but also a wide range of pathological conditions.
Keywords: uric acid, hyperuricemia, gout, allopurinol, febuxostat.
Meditsinskie novosti. – 2022. – N7. – P. 39–41.
Гиперурикемия (ГУ) на данный момент достаточно распространена в мире (от 6,4 до 24,4%). В России она составляет 16,8% (25,3% среди мужчин и 11,3% среди женщин). Во всем мире отмечается рост заболеваемости подагрой. Это связано как с генетическими особенностями, так и с внешними факторами, и ГУ все более часто встречается после 30 лет у мужчин и 50 лет у женщин. Разница по полу обусловлена урикозурическими свойствами эстрогенов и частотой употребления алкоголя [1].
Мочевая кислота (МК) – конечный продукт обмена пуриновых соединений, которые образуются в результате распада нуклеиновых кислот и нуклеотидов внутри организма (в основном) и поступающих извне (в меньшей степени) под действием фермента ксантиноксидазы. Выводится МК через почки и кишечник, где кишечные бактерии метаболизируют треть общего объема МК. При повышении МК в сыворотке крови выше 404 мкмоль/л она кристаллизуется и откладывается в тканях и лоханках почек, а уровень МК выше 360 мкмоль/л (более 6 мг/дл) трактуется как ГУ независимо от пола. При этом может не наблюдаться никаких симптомов (асимптоматическая ГУ), но если обнаруживаются отложения кристаллов мочевой кислоты любыми методами исследования, то уже имеет место подагра даже в отсутствие приступов заболевания [1, 2].
Причины развития гиперурикемии
Гиперурикемия является следствием снижения выведения МК, или повышения ее продукции, или сочетания данных факторов. Этому сопутствуют различные метаболические нарушения: повышение индекса массы тела (ИМТ), метаболический синдром (МС), при хронической болезни почек (ХБП), алкогольной болезни или злоупотреблении спиртными напитками, приеме аспирина или мочегонных препаратов. Наряду с этим повышение уровня МК может быть следствием других заболеваний сердечно-сосудистой системы (атеросклероз, артериальная гипертензия (АГ)). Врожденные же факторы (ферментопатии) реализуются обычно в первой половине жизни [3].
МС является причиной повышения уровня МК, и ее количество увеличивается пропорционально росту ИМТ. Лишний вес ассоциируется с инсулинорезистентностью (ИР) и гиперинсулинемией, что коррелирует со снижением уровня экскреции МК. Повышение же триглицеридов в сыворотке крови может привести к усилению синтеза пуринов и, как следствие, МК. Свинец, содержащийся в алкоголе, стимулирует продукцию пуринов и снижает ее выведение почками. При длительном применении диуретиков, особенно тиазидных, происходит увеличение уровня МК в связи с увеличением ее реабсорбции. Ацетилсалициловая кислота в низких дозах до 100 мг нарушает экскрецию МК, особенно в пожилом возрасте. Этому способствует в том числе и более частое возникновение ХБП у возрастных пациентов, что потенцируется нарушениями работы уратных транспортеров в почках и определяется генетическими факторами [1, 2].
Влияние гиперурикемии на развитие заболеваний
Подагра является наиболее ярким представителем заболевания, вызванного ГУ. Но развивается она только в 18,8% случаев, что указывает на комбинацию с ГУ дополнительных, не до конца изученных факторов. Нужно отметить, что при субклинической ГУ более чем в 20% случаев депозиты МК обнаруживаются в органах и тканях, особенно нижних конечностей. Острый приступ подагры является типичным проявлением заболевания, когда внезапно, часто в ночное и утреннее время, развивается острый суставной синдром обычно в 1-м плюснефаланговом суставе стопы с гиперемией, отеком, гипертермией, выраженным болевым синдромом. Далее при отсутствии лечения и повторении суставного синдрома, в том числе в других крупных суставах, болезнь прогрессирует до хронического тофусного течения. Но эти проявления не единственны [3–5]. Наряду с хронизацией подагры нарастают кардио-васкулярные и метаболические риски, снижается функция почек, которая заканчивается формированием гломерулосклероза и тубулоинтерстициального фиброза, что доказывается корреляцией роста уровня МК и стадии ХБП. Этот процесс провоцирует сопутствующую сердечно-сосудистую патологию в связи с активацией ренин-ангиотензина и циклооксигеназы 2. В свою очередь нарушение гломерулярной гемодинамики сопровождается снижением выделения эндотелиальными клетками оксида азота. В результате вазоконстрикция и нарастающий гломерулосклероз провоцируют АГ. Это подтверждено большим количеством исследований, которые отмечают корреляцию ГУ с АГ и недостаточной коррекцией гипертензии, повышением жесткости стенок артерий. Кроме того, показано, что рост ГУ – предиктор сахарного диабета при АГ [6–8].
Второй механизм развития сердечно-сосудистых заболеваний (ССЗ) – стимуляция ангиотензина II, окислительного стресса, пролиферация гладкомышечных клеток, чем провоцируется сердечная недостаточность и что является предиктором развития острых сердечно-сосудистых катастроф, например, инфаркта миокарда [9, 10]. Фибрилляция предсердий провоцируется ремоделированием предсердий и коррелирует с уровнем ГУ и подагрой. Риск развития ССЗ находится в прямой связи с уровнем провоспалительных факторов в жировой ткани, снижающих выработку адипонектина, активирующего действие инсулина в скелетных мышцах и печеночной ткани. МК стимулирует этот процесс, чем ярче проявления МС, тем явнее прослеживаются эти механизмы. Установлена корреляция ИМТ и уровнем ГУ с показателями инсулина натощак, триглицеридов и снижением уровня липопротеинов высокой плотности, повышением жесткости артериальной стенки, неблагоприятным метаболическим фенотипом [11–13].
Все вышесказанное ассоциировано с риском общей смерти, более ранней смерти. Отмечено, что повышение уровня МК на 1 мг/дл ведет к возрастанию риска общей смерти на 9% и риска развития ССЗ на 20%. Это объясняет более раннюю смерть пациентов, страдающих подагрой, относительно общей популяции [12–14].
Таким образом, значение терапии ГУ значительно превышает необходимость ее коррекции при подагре. Снижение уровня МК до целевых значений и его поддержание на нормальных уровнях снижает риск развития ССЗ, улучшает качество и продолжительность жизни. Обязательный компонент лечения – диетические рекомендации с целью коррекции ассоциированных с ГУ гипергликемии, гиперлипидемии, ИМТ, ограничением богатых пуринами продуктов, алкоголя, фруктозы и включением в рацион овощей, молочных продуктов. Но это только 10% успеха снижения ГУ [15–17]. Львиная доля в нормализации уровня МК приходится на прием уратснижающей терапии на длительный период времени. Начинать лечение необходимо у пациентов моложе 40 лет при уровне МК выше 480 мкмоль/л (более 8 мг/дл) и/или наличии почечной недостаточности, АГ, ишемической болезни сердца, сердечной недостаточности. В других случаях лекарственная терапия назначается уже после первого приступа артрита, при наличии тофусов, депозитов кристаллов в органах и тканях, уратном нефролитиазе. Цель – предотвращение образования кристаллов моноурата натрия и растворение уже сформированных депозитов, что возможно при достижении сывороточного уровня МК до 360 мкмоль/л (до 6 мг/дл), а при тофусной подагре или частых приступах артрита – до 300 мкмоль/л (5 мг/дл). Адекватная уратснижающая терапия даже при бессимптомной гиперурикемии снижает риск развития не только подагры, но и проводит профилактику коморбидных заболеваний и их неблагоприятных исходов [18–20, 22, 23].
Препараты первой линии – аллопуринол и фебуксостат, ингибиторы ксантиноксидазы, снижающие уровень МК за счет уменьшения ее эндогенной продукции из-за снижения окисления гипоксантина до ксантина и МК. Фебуксостат является селективным ингибитором ксантиноксидазы непуриновой основы, угнетает окисленную и восстановленную формы ксантиноксидазы, эффективен в случае недостаточной эффективности аллопуринола, но может назначаться и как препарат первой линии, особенно при снижении функции почек у пациента. Препарат имеет двойной путь выведения: печень и почки (практически 50/50), что позволяет использовать у пациентов с легкой или умеренной почечной недостаточностью. Препарат зарегистрирован в дозах 80 и 120 мг, последняя – максимальная суточная доза, возможность достижения целевого уровня МК при применении которой превышает 80%. У пациентов с ХБП эффективность фебуксостата превышает таковую аллопуринола в случае применения последнего в низких дозах, рассчитанных исходя из клиренса креатинина [24–28].
Препарат принимается независимо от приема пищи 1 раз в сутки, что повышает приверженность пациента, одновременное использование нестероидных противовоспалительных средств и гипотиазида, варфарина не требует коррекции дозы. Снижение концентрации МК в сыворотке крови на фоне приема фебуксостата происходит достаточно быстро, что позволяет проводить повторное определение уровня МК уже через 2 недели после начала приема лекарственного средства. Рекомендуемая длительность профилактики приступов подагры составляет не менее 6 месяцев. У пациентов пожилого возраста, а также у лиц с нарушением функции почек легкой и средней степени тяжести коррекция дозы не требуется [29].
Сегодня на фармацевтическом рынке Республики Беларусь появился Фебуксостат-НАН – препарат отечественного предприятия «АКАДЕМФАРМ», производимый из субстанции PlivaCroatiaLtd., Республика Хорватия. Лекарственное средство полностью покрывает потребности в достойном, качественном урикостатике.
Заключение
Есть основания рассматривать гиперурикемию как новую цель терапии, направленной на профилактику заболеваний почек, сердца, сосудов, для улучшения качества и продолжительности жизни пациентов.
Необходимо вовремя диагностировать гиперурикемию, грамотно оценивать риски ССЗ, МС, поражения почек и применять эффективную уратснижающую терапию на ранних этапах развития патологии, не дожидаясь приступов подагры, когда отложения кристаллов моноурата натрия уже произошли.
Л И Т Е Р А Т У Р А
1. Шальнова С.А., Деев А.Д., Артамонова Г.В. // Рацион. фармакотерапия в кардиологии. – 2014. – Т.10, №2. – С.153–159.
2. Richette P., Doherty M., Pascual E., et al. // Ann. Rheum. Dis. – 2017. – Vol.76, N1. – P.29–42. doi: 10.1136/annrheumdis-2016-209707
3. Mallat S.G., Al Kattar S., Tanios B.Y., Jurjus A. // Curr. Hypertens. Rep. – 2016. – Vol.18, N10. – P.74. doi: 10.1007/s11906-0160684-z
4. Essex M.N., Hopps M., Bienen E.J., et al. // J. Clin. Rheumatol. – 2017. – Vol.23, N3. – P.160–166. doi: 10.1097/RHU.0000000000000496
5. Kuo C.F., Luo S.F. // Nat. Rev. Rheumatol. – 2017. – Vol.13, N4. – P.200–201. doi: 10.1038/nrrheum.2017.27
6. Johnson R.J., Bakris G.L., Borghi C., et al. // Am. J. Kidney Dis. – 2018. – Vol.71, N6. – P.851–865. doi: 10.1053/j.ajkd.2017.12.009
7. Cui L.F., Shi H.J., Wu S.L., et al. // Clin. Rheumatol. – 2017. – Vol.36, N5. – P.1103–1110. doi: 10.1007/s10067-017-3548-2
8. Yu F.N., Shi Y.X., Cheng H.Y., Huang X.L., Liu S.S. // Medicine (Baltimore). – 2017. – Vol.96, N17. – e6773. doi: 10.1097/MD.0000000000006773
9. Khan A., Shah M.H., Khan S., et al. // Pak. J. Med. Sci. – 2017. – Vol.33, N2. – P.330–334. doi: 10.12669/pjms.332.11779
10. Memon A.G., Iqbal S.M., Kumar. // J. Cardiovasc. Dis. Diagn. – 2016. – N4. – P.253.
11. Mantovani A., Rigolon R., Civettini A. // J. Endocrinol. Invest. – 2018. – Vol.41, N2. – P.223–231.
12. Kuwabara M., Niwa K., Nishihara S., et al. // Int. J. Cardiol. – 2017. – Vol.231. – P.137–142. doi: 10.1016/j.ijcard.2016.11.268
13. Cicero A.F.G., Fogacci F., Giovannini M., et al. // Sci. Rep. – 2018. – Vol.8, N1. – P.11529. doi: 10.1038/s41598-018-29955-w
14. Ramirez A.J., Christen A.I., Sanchez R.A. // Curr. Hypertens. Rev. – 2018. – Vol.14, N2. – P.154–160. doi: 10.2174/1573402114666180413143312
15. Ferreira T.D.S., Fernandes J.F.R., Araújo L.D.S., et al. // Arq. Bras. Cardiol. – 2018. – Vol.111, N6. – P.833–840. doi: 10.5935/abc.20180197
16. Aung T., Myung G., FitzGerald J.D. // Patient Prefer. Adherence. – 2017. – N11. – P.795–800. doi: 10.2147/PPA.S97927
17. Желябина О.В., Елисеев М.С. // Науч.практ. ревматология. – 2017. – Т.55, №4. – С.436–445.
18. Perez-Ruiz F., Moreno-Lledó A., Urionagüena I., Dickson A.J. // Rheumatology (Oxford). – 2018. – Vol.57, Suppl.1. – i20–26. doi: 10.1093/rheumatology/kex442
19. Benn C.L., Dua P., Gurrell R., et al. // Front. Med. (Lausanne). – 2018. – N5. – P.160. doi: 10.3389/fmed.2018.00160
20. Stamp L.K., Chapman P.T., Barclay M.L., et al. // Ann. Rheum. Dis. – 2017. – Vol.76, N9. – P.1522–1528. doi: 10.1136/ annrheumdis-2016-210872
21. Corbett E.J.M., Pentony P., McGill N.W. // Int. J. Rheum. Dis. – 2017. – Vol.20, N7. – P.894–897. doi: 10.1111/1756-185X.13032
22. Perez-Ruiz F., Richette P., Stack A., et al. // Arthr. Rreum. – 2018. – Vol.70, N9. – P.954–955.
23. Gliozzi M., Malara N., Muscoli S., Mollace V. // Int. J. Cardiol. – 2016. – Vol.213. – P.23–27. doi: 10.1016/j.ijcard.2015.08.087
24. Levy G., Shi J.M., Cheetham T.C., Rashid N. // Perm. J. – 2018. – N22. – P.17–142. doi: 10.7812/TPP/17-142
25. Qu L.H., Jiang H., Chen J.H. // Ann. Med. – 2017. – Vol.49, N2. – P.142–156. doi: 10.1080/07853890.2016.1243803
26. Larsen K.S., Pottegard A., Lindegaard H.M., Hallas J. // Am. J. Med. – 2016. – Vol.129, N3. – P.299–306. – e2. doi: 10.1016/j.amjmed.2015.11.003
27. Lai S.W., Lin C.L., Liao K.F.J. // Investig Med. – 2019. – Vol.67, N1. – P.48–51.
28. MacIsaac R.L., Salatzki J., Higgins P., et al. // Hypertension. – 2016. – Vol.67, N3. – P.535–540. doi: 10.1161/ HYPERTENSIONAHA.115.06344
29. Инструкция по медицинскому применению лекарственного средства «Фебуксостат-НАН». – rceth.by
Медицинские новости. – 2022. – №7. – С. 39-41.
Внимание! Статья адресована врачам-специалистам. Перепечатка данной статьи или её фрагментов в Интернете без гиперссылки на первоисточник рассматривается как нарушение авторских прав.