История изучения фактора некроза опухоли (ФИО) начинается в конце XIX в., когда хирург из Нью-Йорка William наблюдал феномен геморрагичес­кого некроза опухоли у больного саркомой, лечение ко­торой осложнилось присоединением интеркуррентной стрептококковой инфекции. Colley вводил 160 онколо­гическим больным бактериальные препараты убитых Serratia и стрептококков, названные "токсины Коли", с це­лью индукции геморрагического синтеза опухоли.

В 1943 г. Shear с сотр. изучили этот феномен в Наци­ональном институте рака США и выделили активный агент-компонент клеточной стенки грамотрицательных бактерий, известный как липополисахарид (ЛПС). Вы­сокая токсичность ЛПС не позволяла широко использо­вать его как антинеопластический агент и стимулировала исследователей к поиску модифицированной молекулы, способной индуцировать геморрагический некроз опу­холей, не провоцируя развитие шока, коагулопатию, диф­фузное поражение паренхиматозных органов. В 1975 г. Carswell с соавт. показали, что введение мышам ЛПС ин­дуцирует фактор сыворотки, обладающий высокой про­тивоопухолевой активностью. Выделив этот фактор, Car-swell назвал его ФНО.

После выхода в свет первых публикаций многие уче­ные обратились к исследованию структуры и функций ФНО. Обнаружено, что ФНО идентичен кахектину — фактору кахексии и анорексии при злокачественных но­вообразованиях и хронических инфекциях. Длительное введение ФНО в низких дозах индуцировало аналогич­ные реакции.

Известно, что молекула ФНО — это полипептид, пред­ставляющий собой 157-аминокислотную последователь­ность. Существующий в физиологических условиях в виде прогормона как белок клеточной мембраны, он экспрессируется на поверхности моноцитов/макрофагов. В этой форме ФНО играет важную роль при межклеточном ло­кальном взаимодействии. В экстремальных условиях (шок, лихорадка, кахексия) под действием стимулирующих фак­торов в 3 раза повышается транскрипция гена ФНО-α, увеличивается число mРНК ФНО и соответственно по­вышается его продукция.

ФНО транскрибируется в ответ на различные стиму­ляторы, включая эндотоксин, энтеротоксин, грибы, ви­русы и т. д.

Активный ФНО синтезируется в течение 2 ч, далее независимо от антигенной стимуляции транскрипция прекращается. Клетки, секретирующие кахектин (in vit­ro), становятся рефрактерными, и последующая экспо­зиция ЛПС вызывает значительно ослабленный ответ. Концентрация достигает своего пика к 90 — 120-й мину­те после внутривенного введения ЛПС человеку и воз­вращается к исходному уровню через 4—6 ч. С кратко­временностью существования ФНО в плазме связано то, что при эндотоксическом шоке он определяется лишь у небольшого процента больных. Уровень ФНО повыша­ется в продромальный период и в период начальных при­знаков, а к моменту клинического разгара шока, когда проводилось большинство исследований, концентрация кахектина снижается.

Механизм действия ФНО-индуцированного систем­ного и тканеспецифического ответа обусловлен влияни­ем медиатора и других гуморальных факторов. ИЛ-1 яв­ляется основным медиатором ответа, индуцированного ФНО; кроме того, в нем участвуют простагландины (ПГ), лейкотриены, фактор активации тромбоцитов, интерфероны (ИФ), продукты активации комплемента. Ответом на антигенную стимуляцию является выработка больших доз ФНО. Кахектин играет роль медиатора-индуктора местного воспаления, направленного на локализацию инфекционного агента. Обнаружено его повышенное количество в месте травмы.

При интратрахеальном введении ЛПС синтез ФНО определяется в альвеолярных макрофагах, а в крови его уровень не изменяется. Воздействуя на гранулоцитарный росток, ФНО вызывает усиленное освобождение нейтрофилов из костного мозга, повышая их антимикробную активность путем усиления фагоцитоза, дегрануляции и освобождения лизоцима.

ФНО индуцирует освобождение ИЛ-1 из клеток эн­дотелия и макрофагов, а ИЛ-1 стимулирует синтез дру­гих цитокинов. Присутствие их увеличивает чувствитель­ность тканей к ФНО. ФНО оказывает также прямое воз­действие на эндотелий, усиливая его проницаемость, что способствует миграции лейкоцитов в ткани. В гепатоцитах и миоцитах поперечнополосатой мускулатуры повы­шается экспрессия транспортеров гексоз, что ведет к ус­корению утилизации глюкозы, потере клеточного глико­гена, повышенному синтезу лактата. В жировой ткани обнаруживается ингибирование липопротеинлипазы с усилением липолиза и замедлением синтеза жирных кис­лот. В печени повышается синтез аминокислот, но сни­жается синтез альбумина. ФНО — пирогенный фактор. После внутривенного введения он индуцирует ранний гипоталамический фебрильный ответ.

Для некоторых клеток ФНО является фактором роста и способствует скорейшему возобновлению их при кро­вотечении или формировании клеточного абсцесса. Нуж­но отметить важную роль ФНО в регуляции активности основных иммунокомпетентных клеток: медиатор оказы­вает прямое воздействие на дифференцировку Т- и В-клеток — в В-лимфоцитах в 2—8 раз усиливаются синтез ДНК и продукция иммуноглобулинов, а также ответ этих клеток на действие ИЛ-2. ФНО оказывает также непря­мое воздействие на лимфоциты путем освобождения дру­гих цитокинов: ИЛ-1α, ИЛ-1β, ИЛ-6 или ИФ-β₂ (фактор дифференцировки В-лимфоцитов). Поскольку ФНО иг­рает важную роль в изменении естественного ответа на антиген, осуществляемого иммунной системой, то дефи­цит продукции медиатора может предрасполагать к ауто­иммунным заболеваниям.

Таким образом, в физиологических условиях ФНО — основной медиатор воспаления в ответ на инфекцию и важный регулятор иммунного ответа. Нарушение его кон­тролируемой продукции ведет к гиперреакции организ­ма. Внезапная продукция большого количества ФНО или его синтез на протяжении длительного периода играют основную роль в синдроме септического шока и кахек­сии при хронических инфекциях.

Ведущую роль ФНО в развитии септического шока доказывают три группы исследований: при эндотоксическом шоке отмечается повышение уровня ФНО; вве­дение ФНО подопытным животным воспроизводит ос­новные симптомы шока; введение антител к ФНО пред­отвращает развитие шока, несмотря на последующее вве­дение смертельных доз ЛПС.

У больных с эндотоксемией можно предсказать ис­ход, определяя уровень ФНО в сыворотке крови. Те па­циенты, у которых концентрация его превышала 0,1 нг/мл, как правило, умирали. У 13 из 18 больных с высоким уровнем ФНО развился септический шок, 10 из них умерли. Повышение уровня ФНО сопровождается сни­жением кровяного давления. Лактоацидоз, вазоспазм со­четаются со снижением сердечного выброса и множест­венной органной недостаточностью. Смерть наступает от первичной остановки дыхания при отеке легких. Син­дром септического шока — не единственное клиничес­кое проявление гиперпродукции ФНО. Предполагают, что ФНО участвует в патогенезе неврологических заболева­ний человека, вызывая демиелинизацию нервных воло­кон и энцефалит. Наибольший уровень ФНО определя­ется у больных тяжелым ревматоидным артритом с боль­шим числом лейкоцитов в синовиальной жидкости, по­вышенными СОЭ и уровнем α2-глобулина. При хрони­ческих инфекционных процессах развивается кахексия, выражающаяся в анорексии, снижении массы тела, ане­мии. Скорее всего, этот эффект ФНО опосредуется через другие цитокины и гормоны. Уменьшаются перифери­ческие запасы липидов, в крови отмечается триглицеридемия.

Получение рекомбинантного ФНО дало возможность предпринять попытки лечения онкологических больных. Однако использование реФНО в качестве противоопу­холевого агента оказалось безуспешным из-за возникно­вения спровоцированной системной токсичности до до­стижения терапевтической концентрации препарата. Син­тез ФНО и ИФ дает возможность их комбинированного применения в клинике; потенцирование цитотоксичности ФНО актиномицином, митомицином С предполагает другие типы комбинированной терапии. Ингибитор циклооксигеназы ибупрофен предотвращает летальность, ацидоз, гипотермию и изменение концентрации глюко­зы при последующем введении ЛПС, блокируя синтез ПГ — прямых медиаторов клеточного ответа при септи­ческом шоке.

Таким образом, блокируя центральный, инициируе­мый медиатор, можно свести к минимуму прогрессию каскада реакций в ответ на антигенную стимуляцию. С другой стороны, блок какого-либо из медиаторов каска­да может устранить влияние на определенные органы, не снижая положительного эффекта центрального цитокина.