Внимание! Статья адресована врачам-специалистам

NasibovaS.N., HajiyevaA.S., AkhmedovG.A., PolukhovaA.A.

Research Institute of Pediatrics named after K.Yu. Farajova, Azerbaijan

Results of treatment with growth hormone

in premature preschool children with delayed physical development

Резюме. Оптимизация диагностики, возраста начала лечения гормоном роста и дозы лечения у детей, родившихся недоношенными и с задержкой физического развития дошкольного возраста. В исследование включили 108 детей. Возраст детей основной группы составил 3,9±0,20 года, возраст детей, включенных в группу сравнения, – 4,2±0,19 года. Оценили результаты теста стимуляции гормона роста, проведенного для диагностики дефицита гормона роста, начальной дозы лечения гормоном роста, продолжающей дозы, а также 6-месячных и годовых показателей роста. Тесты на стимуляцию гормона роста проводились с использованием препарата Глюкаген 1 мг в дозе 0,03 мг/кг. Соответственно, соматотропиновая реакция в крови определялась на 30-60-90-120 минуты. В результате лечения, по сравнению с показателями в другой группе (33–36-недельные), дети, рожденные с очень низкой массой тела, имели более высокий годовой темп роста, несмотря на лечение той же дозой гормона роста. Детям, рожденным с низкой массой тела при рождении, для гестационного возраста требуется более высокая начальная и продолжающаяся доза гормона роста, в то время как дети, рожденные с очень низкой массой тела при рождении, имеют меньший годовой рост.

Ключевые слова: недоношенные дети, задержка физического развития, исследование гормона роста.

Медицинские новости. – 2024. – №6. – С. 65–68.

Summary. The aim is to optimize diagnostics and the initiation age of growth hormone therapy, as well as the treatment dosage, in children identified with physical development delay from birth to school age. A total of 108 children were examined. The main group consisted of children aged 3.9±0.20 years, and the comparison group consisted of children aged 4.2±0.19 years. The results of growth hormone stimulation tests conducted for the diagnosis of growth hormone disorders, the initial dose of growth hormone therapy, maintenance dose, and indicators of growth increments over 6 months and annually were evaluated. Growth hormone stimulation tests were conducted using Glucagen 1mg preparation at a dose of 0.03 mg/kg. Somatotropin response in blood was determined at 30-60-90-120 minutes accordingly. As a result of the treatment, compared to the other group (33–36 weeks), children born with very low mass had a higher annual growth rate, despite receiving treatment with the same dose of growth hormone. Children born with lower mass at gestation age require higher initial and maintenance doses of growth hormone therapy, where as those born with very low mass experience less annual growth.

Keywords: premature babies, delayed physical development, growth hormone research.

Meditsinskie novosti. – 2024. – N6. – P. 65–68.

Рост означает увеличение объема и массы тела (Нейзи, 2010). Нормальный рост происходит под влиянием генетических, гормональных и экологических факторов. Основным показателем роста является высота. Если вовремя обнаружить задержки процесса роста по разным причинам при правильном наблюдении, можно прогнозировать, что конечная высота будет нормальной. (Лифшиц, 2004). Согласно существующим стандартам общества, дети ниже 3-го процентиля (-2 SDS) (индекс стандартного отклонения) считаются низкого роста (Ранке, 1996). Дефицит гормона роста – это нарушение синтеза и секреции гормона роста с заметными классическими симптомами при отсутствии заболевания, которое может объяснить задержку роста, задержку скорости роста, задержку костного возраста (биологического возраста). В то время, когда 80% случаев низкорослости являются нормальными, 20% считаются патологическими. 1–3% патологической низкорослости – это дефицит гормона роста. Эта проблема в большинстве случаев может быть идиопатического генеза, а также может быть связана с органическими причинами. Дети с диагнозом дефицита гормона роста уже около 60 лет получают лечение гормоном роста.

Гормон роста, полученный из гипофиза человека, впервые был назначен для роста ребенка с гипопитуитаризмом в 1958 году. В 1985 году обнаружение у одного пациента болезни Крейтцфельдта – Якоба заставило прекратить применение гормона роста, полученного из гипофизарной железы человека. Вместо него был использован биосинтетический гормон роста с полипептидной структурой из 191 аминокислоты, полученный с помощью технологии рекомбинантной ДНК.

Если мы посмотрим на международном уровне, то, хотя в разных странах в протоколах показаний и мониторинга лечения существуют разные подходы к лечению гормоном роста, в основном такое лечение используется во всем мире при дефиците гормона роста, синдроме Тернера, ХПН-I (хронической почечной недостаточности), синдрома Прадера – Вилли, мутации гена Shox, его назначают детям с низкой массой тела в связи с гестационным возрастом и детям с идиопатической низкорослостью. Поскольку в лечении гормоном роста могут быть получены результаты с индивидуальными изменениями, необходимо проведение больших научных исследований на различных группах пациентов.

Цель исследования – оптимизация диагностики, возраста начала лечения гормоном роста и дозы лечения у детей, родившихся недоношенными и с задержкой физического развития дошкольного возраста.

Материалы и методы

Исследование проводилось ретроспективно и проспективно. В исследование включили 108 детей. Возраст детей основной группы составил 3,9±0,20 года, возраст детей, включенных в группу сравнения, – 4,2±0,19 года. Существенной разницы между возрастом детей, входящих в основную группу и группу сравнения, не наблюдалось. Дети, включенные в исследование, были разделены на 3 группы. Из них в основную группу (I группу) вошли 57 детей, родившихся недоношенными на сроке 29–36 недель гестации и у которых в дошкольном возрасте была диагностирована задержка роста. При ретроспективном обследовании детей, включенных в основную группу, установлено, что гестационный возраст при рождении колебался в пределах 29–36 недель, масса тела – 950–2400 г, рост – 39–45 см. Дети, вошедшие в основную I группу, были разделены на 2 подгруппы: в подгруппу 1А вошли 45 детей, родившихся с массой тела, соответствующей гестационному возрасту, в подгруппу 1Б – 12 детей, родившихся с низкой для своего гестационного возраста массой тела. 8 детей, вошедших в группу IА, родились на сроке 29–32 недели гестации, 37 детей – на сроке 33–36 недель гестации. Из 12 детей, включенных в группу IБ, 10 родились на сроке 33–36 недель гестации и 2 ребенка – на сроке 29–31 неделя гестации.

В группу сравнения (II группу) вошли 31 ребенок, родившийся в сроке 38–40 недель гестации и с задержкой развития. Дети, вошедшие в группу сравнения, были разделены на 2 подгруппы: в подгруппу 2А вошли 26 детей, родившихся с массой тела, соответствующей гестационному возрасту, в подгруппу 2Б – 5 детей, родившихся с низкой массой тела для своего гестационного возраста. Гестационный возраст детей группы сравнения составлял 38–40 недель, а масса тела при рождении колебалась в пределах 2000–3500 г. Замедление физического развития в школьном возрасте наблюдалось также у детей этой группы.

В контрольную группу вошли 20 детей, родившихся недоношенными на сроке 29–36 недель гестации, имеющих относительно хороший антенатальный и интранатальный периоды, не имевших задержки физического развития. Антропометрические показатели детей контрольной группы при рождении не отличались от основной группы. Дети были выписаны из роддома в хорошем состоянии. В результате ретроспективных обследований установлено, что физическое развитие детей соответствует центильным таблицам.

Проведенные методы исследования включают: сбор анамнестических данных при осмотре, анкетирование ежегодного наблюдения за ростом, начиная с массы и роста ребенка при рождении до текущего календарного возраста, антропометрию: оценку полученных показателей роста и массы по процентильным кривым, а также расчет коэффициента стандартного отклонения роста и веса (standart deviation score – SDS). Общие средние значения SDS получены из таблиц, нормальное значение равно 0, при этом нижнее и верхнее значения равны -2 и +2. В зависимости от возраста и пола продолжающийся рост ниже 1 SDS считается потенциально патологией. Полученные показатели роста и веса оценивали с помощью процентильных кривых. Общие средние значения и значения SDS получены из таблиц, нормальное значение равно 0, при этом нижнее и верхнее значения равны -2 и +2. В зависимости от возраста и пола продолжающийся рост ниже 1 SDS считается потенциально патологией. Вес тела представлен показателями электронных напольных весов с точностью до 0,1 кг. Для расчета целевого роста при оценке низкорослости оценивали рост родителей пациента и определяли средний генетический потенциал роста. В целом около 20% низкорослости подтверждается патологически, окончательное подтверждение этого диагноза обязательно проводится с помощью тестов на стимуляцию гормона роста.

Согласно стандартам Европейского общества педиатрической эндокринологии, тесты на стимуляцию гормона роста можно проводить с помощью таких препаратов, как инсулин, Л-Допа, Аргинин, Клонидин и Глюкаген. В настоящем исследовании провокационные тесты на гормон роста проводились у детей основной группы и группы сравнения только с препаратом Глюкаген (0,03 мг/кг). Критерии включения: проведение обследования с согласия родителей, недоношенные дети, дети, рожденные с массой тела, соответствующей гестационному возрасту, а также дети с задержкой развития, хромосомными аномалиями.

Критерии невключения: отсутствие согласия с родителями, дети с тяжелыми психическими расстройствами, дети с отклонениями в развитии.

При статистической обработке результатов различали параметрические и непараметрические показатели с помощью t-критерия Стьюдента и критерия Манна – Уитни соответственно. Для проведения качественного анализа использовался критерий ?² (коэффициент корреляции Пирсона).

Результаты и обсуждение

Оценили результаты теста стимуляции гормона роста, проведенного для диагностики дефицита гормона роста у детей, привлеченных к исследованию, стартовой дозе лечения гормоном роста, дозе продолжения и показателям 6-месячного и годового роста. Тесты на стимуляцию гормона роста проводились с использованием препарата Глюкагена 1 мг в дозе 0,03 мг/кг. Соответственно, соматотропиновая реакция в крови определялась на 30-60-90-120 минуты.

Заметной разницы между подгруппами 1А и 1Б основной группы на момент повышения уровня сахара в крови через 30 минут после введения препарата глюкагена не выявлено. В группе сравнения соматотропиновая реакция у детей с низкой массой тела для гестационного возраста (2Б) (7,5 нг/мл) была в 3 раза выше, чем у детей с нормальной массой тела (2А) (2,6 нг/мл).

На 60-й минуте пробы, в момент основной гипогликемии, соматотропиновая реакция составила 5,2 нг/мл у детей основной группы с нормальной для гестационного возраста массой тела (1А), а в подгруппе – 1 нг/мл с низким весом для гестационного возраста (1Б), что статистически существенно отличалось, р=0,001. В группе сравнения на 60-й минуте разницы между подгруппами не было. На 90-й минуте статистически значимой разницы между ответами на соматотропин между подгруппами основной группы и подгруппами группы сравнения не обнаружено.

На 120-й минуте между подгруппами, рожденными с нормальной массой тела при рождении (1А) и родившимися с низкой массой тела при рождении (1Б) по гестационному возрасту основной группы, разницы не было, а соматотропиновые реакции подгрупп А1 и А2 не различались, причем существеная разница установлена между подгруппами В1 и В2. Так, соматотропиновая реакция В1 (родившиеся на 29–31 неделе) у детей, рожденных с малым гестационным возрастом, составила 7,6 нг/мл, а В2 (32–37 недель) на 120-й минуте различалась и составила 2,8 нг/мл.

По результатам исследования, в подгруппах 1А и 1Б основной группы, хотя базальный гормон роста был высоким у лиц с низкой массой тела для гестационного возраста, более низкий результат bh был получен у лиц с низкой массой тела для гестационного возраста (1Б) при гипогликемии после стимуляции. Показатели исследовались ретроспективно и проспективно. У детей с нормальной для гестационного возраста массой тела (1А) на меньшей неделе гестации (1-А1), в подгруппе детей, рожденных с низкой массой тела для гестационного возраста (1Б) на 32–37 неделе гестации определялся тотальный дефицит гормона роста. В группе сравнения выявлена парциальная недостаточность гормона роста у детей с низкой массой тела или нормальной массой тела в зависимости от гестационного возраста. Следовательно, преждевременные роды и более короткая неделя беременности у недоношенного ребенка считаются более высоким риском дефицита гормона общего роста.

Таблица 1. Результаты теста на стимуляцию гормона роста

У детей подгруппы 1А, вошедших в основную группу и родившихся с нормальной массой тела согласно гестационному возрасту (45 человек) и родившихся в сроке 33–36 недель (37 человек), лечение гормоном роста начиналось из расчета 0,031 мг/кг в сутки, на данный момент продолжается из расчета 0,031 мг/кг в сутки. У этих детей увеличение роста за 6 месяцев составило 5,3 см (по данным статистики, 22 человека), а за год – 10,7 см. Родившиеся в период 29–31 неделя подгруппы 1А начинали лечение гормоном роста из расчета 0,033 мг/кг в сутки, продолжали дозу 0,035 мг/кг/ в сутки. Рост у этих детей за 6 месяцев составил 5,6 см и за год – 13,7 см. Таким образом, при сравнении роста новорожденных, родившихся с нормальной массой по гестационному возрасту, и новорожденных, родившихся с малой гестационной неделей, то есть при сравнении 29–31-недельных детей и 32–37-недельных детей первая и текущая доза начала лечения гормоном роста статистически существенно не различались. Для первой дозы – р=0,4, t=0,83, для текущей дозы – р=0,8, t=0,25. Разницы в увеличении роста через 6 месяцев нет. Годовое лечение p>0,5 у детей, родившихся при малых неделях гестационного возраста, увеличивалось больше 13,7, t=3,76, p<0,05.

У родившихся с низкой массой тела при рождении по гестационному возрасту, то есть группа 1Б (12 человек) (2 человека на сроке 29–31 недели, 10 человек на сроке 33–36 недель) стартовая доза лечения гормоном роста составляет 0,035 мг/кг в сутки и 0,031 мг/кг в сутки соответственно. То есть те, кому 29–31 неделя, получали гормон роста из расчета 0,035 мг/кг в сутки, а те, кому 33–36 недель, – 0,031 мг/кг в сутки. В настоящее время 29–31-недельные дети получают гормон роста из расчета 0,038 мг/кг в сутки, а 33–36-недельные дети – 0,034 мг/кг в сутки. За 6 месяцев рост составил 6,5 см в более старшие недели и 5 см – у тех, кто родился в меньшие недели. Годовое увеличение составило 9,5 см у детей с большим сроком и 7 см с меньшим сроком. Здесь 29–31-недельным потребовалась более высокая начальная и поддерживающая доза гормона роста, но, несмотря на это, через 6 месяцев и 1 год наблюдался меньший рост. Во время лечения гормоном роста между двумя группами в дозе гормона роста между группами 1А и 1В статистически существенной разницы не было. Годовые темпы роста статистически существенно различались: годовой прирост в группе 1А составил 13,7 см, в группе 1Б – 7 см, р<0,03 во II группе, то есть в группе сравнения, 31 человек были сгруппированы в группы с нормальной массой и меньшей массе по гестационному возрасту: 2А (26 человек) и 2Б (5 человек). Начальная стартовая доза лечения гормоном роста группы 2А – 0,027 мг/кг в сутки, текущая доза составила 0,024 мг/кг в сутки. Рост за 6 месяцев составил 5,7 см, рост за 1 год – 11 см. В группе 2Б первая доза гормона роста составляла 0,024 мг/кг в сутки, а текущая доза – 0,035 мг/кг в сутки, рост за 6 месяцев – 5,8 см. У этих детей, статистически существенных различий в стартовой, продолжающей дозе и дозе роста за  6 месяцев между внутренними группами не обнаружено. В группе 2Б годовой рост не определялся. Стартовая доза лечения гормоном роста между основной группой и группой сравнения, то есть стартовая доза в I группе, была установлена как более высокая доза.

Таблица 2. Результаты лечения гормоном роста

В период продолжения лечения I группа продолжала дозу 0,035 мг/кг в сутки, II группа – 0,045 мг/кг в сутки, р=0,001.

Заключение

У детей, рожденных с нормальным по гестационному возрасту весом, группа детей, родившихся в меньшие недели (29–31-недельные) по сравнению с другой группой (33–36-недельные), несмотря на лечение той же дозой гормона роста, продемонстрировала более высокий ежегодный темп роста. Детям, рожденным с низкой массой тела при рождении для гестационного возраста, требуются более высокие начальные и поддерживающие дозы гормона роста, в то время как дети, родившиеся на сроке 29–31 неделя, показали меньший годовой рост. Экстремальные преждевременные роды и гестационный возраст при низкой массе тела отрицательно влияют на прогноз будущего роста. Это один из основных факторов. За этими детьми следует держать более строгий контроль. Дети, родившиеся в срок, имели такой же темп роста, как и дети, родившиеся раньше срока, хотя им требовалась более высокая доза гормона роста.

Л И Т Е Р А Т У Р А

1. Гекчай Г., Гюноз Г., Фурман A., Даренделилер Ф., Нейзи О., Бас Ф. // J Clin Res Pediatr Endocrinol. – 2015. – №7(4). – С.280–293.

2. Даренделилер Ф., Бундак Р., Нейзи О., Гюноз Г. Рост – развитие и нарушения / Эртугрул Т. Эдс Педиатрия (5-е издание). – Нобелевские медицинские книжные дома, 2020. – С.89–149.

3. Сойоз О., Дундар Б. // Журнал факультета медицинских наук Университета Катип Челеби. – Измир, 2016. – №1(3). – С.7–13.

4. Backeljauw P.F., Dattani M.T., Rosenfeld R.G. Disorders of growth hormone, IGF secretion and action Sperling MA editor Paediatric endocrinology 4ed. – Philadelphia Saunders, 2014. – P.291–404.

5. Binay C., et al. // Growth hormone and IGF research. – 2015. – Vol.25. – P.294–297.

6. Nurminen S., Kivela L., Taavela J., et al. // J. Clin Endocrinol Metab. – 2015. – Vol.15. – P.125.

7. Pampanini V., Pedicelli S., Gubinelli J., Scine G., Cappa M., Boscherini B., Cianfarani S. // Horm Res Paediatr. – 2015. – Vol.84, N5. – P.323–330.

8. Rogol A.D., Hayden G.F. // J. Pediatr. – 2014. – Vol.164 (Suppl.5). – P.1–14.

9. Smuel K., Kauli R., Lilos P., Lazron Z. // IGF Res. – 2015. – Vol.25. – P.182–188.

Медицинские новости. – 2024. – №6. – С. 65-68.

Внимание! Статья адресована врачам-специалистам. Перепечатка данной статьи или её фрагментов в Интернете без гиперссылки на первоисточник рассматривается как нарушение авторских прав.