Внимание! Статья адресована врачам-специалистам
Boikа A.V.1, Tarasik Zh.G.2
1Belarusian State Medical University, Minsk
25th City Clinical Hospital, Minsk, Belarus
Safety of the drug Lysinate in combination therapy of cerebral infarction
Резюме. Инфаркт мозга помимо ишемического повреждения нервной ткани характеризуется и другими патогенетически обусловленными проявлениями (отек, асептическое воспаление и др.), которые утяжеляют клиническую картину заболевания, а в ряде случаев способствуют летальному исходу. Эффективное лечение данных нарушений, помимо одновременного назначения нескольких лекарственных средств, требует применения как немедикаментозных, так и нейрохирургических методов. Комбинированная медикаментозная терапия по сравнению с монотерапией чаще сопровождается развитием нежелательных явлений. В статье представлены результаты ретроспективной оценки безопасности препарата Лизинат в лечении коморбидных пациентов с ишемическим инсультом на стационарном этапе.
Ключевые слова: ишемический инсульт, комбинированная терапия, безопасность, нежелательные явления, Лизинат.
Медицинские новости. – 2024. – N10. – С. 55–57.
Summary. In addition to ischemic damage to the nervous tissue, cerebral infarct is characterized by other pathogenetically determined manifestations (edema, aseptic inflammation, etc.), which aggravate the clinical symptoms of the disease, and in some cases contribute to a fatal outcome. Effective treatment of these disorders, in addition to the simultaneous administration of several drugs, requires the use of both non-drug and neurosurgical methods. Combined drug therapy, compared with monotherapy, is more often accompanied by the development of adverse events. The article presents the results of a retrospective safety assessment of the drug Lysinate in the treatment of comorbid patients with ischemic stroke at the inpatient stage.
Keywords: ischemic stroke, combination therapy, safety, adverse events, Lysinate.
Meditsinskie novosti. – 2024. – N10. – P. 55–57.
Во всем мире на инфаркт мозга приходится до 71% всех случаев и 51% всех смертей, связанных с инсультом, и в настоящее время он является одной из ведущих причин серьезной и длительной инвалидности [1]. Ишемическое повреждение, связанное с нарушением кровотока по артериальной и/или венозной системе, сопровождается следующими макро- и микроструктурными патоморфологическими проявлениями: дисфункцией гематоэнцефалического барьера (ГЭБ), цитотоксическим и вазогенным оте-ком, постишемическим воспалением, окислительным повреждением клеток, распространяющейся деполяризацией, которые ведут в конечном итоге к вторичной (непосредственно не связанной с первичной ишемией) гибели нейронов, глии и эндотелиальных клеток [2, 3]. Отечественные требования к терапии инфаркта мозга отражены в постановлении Министерства здравоохранения №8 от 18.01.2018 г. «Об утверждении клинического протокола «Диагностика и лечение пациентов с заболеваниями нервной системы (взрослое население)». Учитывая коморбидность пациентов, медикаментозное лечение данного состояния заключается в коррекции следующих заболеваний и состояний: артериальной гипертензии или гипотензии, паро-ксизмов нарушения сердечного ритма, коагулопатии, отека мозга, инфекций дыхательных или мочевыводящих путей, повышения уровня гемоглобина, эритроцитоза, гипергликемии, судорожного синдрома, психомоторного возбуждения, рвоты, вестибулярного синдрома, спастического или экстрапирамидного синдромов, депрессии, а также, по показаниям, антитромботические средства, нейропротекторы, парасимпатомиметические средства. Воздействие на несколько патофизиологических механизмов развития ишемии мозговой ткани, а также коррекция имеющихся патологических клинических симптомов требует одновременного назначения большого числа лекарственных средств, относящихся к разным фармакологическим группам. Однако научные публикации свидетельствуют о недостаточной эффективности консервативного лечения в ряде случаев, что требует проведения методов хирургического лечения (расширенной гемикраниэктомии, например). Безопасное комбинированное лечение, основанное на понимании молекулярных и клеточных нарушений, лежащих в основе индивидуальных клинических проявлений ишемии мозга, а также на знании о лекарственных взаимодействиях, имеет решающее значение не только в эффективной терапии этого грозного состояния, но и в профилактике развития побочных реакций [4]. Одним из перспективных направлений для решения данной задачи является расширение показаний к применению для уже существующих на рынке препаратов.
Представлены собственные данные по безопасности применения препарата Лизинат у коморбидных пациентов с инфарктом мозга на стационарном этапе.
Перспективным для применения в комбинированной терапии ишемического инсульта может быть назначение уже на ранней стадии формирования инфаркта препарата Лизинат (водорастворимая соль сапонина эсцина из плодов каштана конского и аминокислоты L-лизина). Препарат удобен для применения на стационарном этапе медицинской помощи, поскольку вводится внутривенно капельно, а максимальная суточная доза составляет 25 мл (22 мг эсцина), что позволяет назначать его несколько раз в сутки, а также комбинировать с другими препаратами. Стоит отметить, что в настоящее время препарат используется в составе комплексного лечения:
– отеков головного или спинного мозга травматического или послеоперационного происхождения;
– посттравматических и/или послеоперационных отеков мягких тканей различной локализации с вовлечением опорно-двигательного аппарата;
– нарушений периферического венозного кровообращения, сопровождающихся отечно-болевым синдромом.
Несмотря на большое количество исследований [5, 6], посвященных применению Лизината при ЧМТ, вертеброгенной патологии и др., данные о безопасности препарата для пациентов с ишемическим инсультом немногочисленны. Эта категория пациентов, как правило, уже длительно принимает большое количество лекарственных средств для лечения сопутствующих заболеваний (артериальная гипертензия (АГ), ишемическая болезнь сердца (ИБС), сахарный диабет (СД) и др.). При включении новых препаратов в схему терапии данной категории лиц следует учитывать возможное развитие нежелательных лекарственных реакций из-за негативных синергетических эффектов при одновременном приеме двух и более препаратов общепринятых/типичных для медикаментозного лечения [7].
Для изучения безопасности применения препарата Лизинат на стационарном лечении коморбидных пациентов с ишемическим инсультом нами были проанализированы истории болезни неврологического отделения №5 5-й городской клинической больницы Минска, где проходят лечение пациенты с острыми нарушениями мозгового кровообращения (ОНМК)) (ретроспективное одноцентровое поперечное исследование). Отбор проходил согласно соответствующим критериям включения и исключения в две группы: 1) лица, получившие Лизинат (минимум два дня в суточной дозе 5–10 мл); 2) пациенты, не получившие Лизинат за время стационарного лечения. Целевое значение случаев в каждой группе было выбрано 100. Комбинированная медикаментозная терапия у лиц обоих групп была представлена одинаковыми группами препаратов: антиагрегантная, антикоагулянтная терапия, противогипертонические и антиангинальные препараты, антигипоксанты, антиоксиданты и ноотропные препараты.
Критерии включения: 1) возраст от 18 до 70 лет; 2) шкала комы Глазго при поступлении от 10 баллов и выше; 3) шкала NIHSS при поступлении не выше 15 баллов; 4) АГ и/или ИБС и/или СД в сочетании с суставно-мышечным болевым синдромом.
Критерии исключения: 1) тромболитическая терапия при поступлении; 2) инфаркт мозга в течение 12 месяцев перед поступлением; 3) внутримозговое кровоизлияние в течение 12 месяцев перед поступлением; 4) тяжелые соматические (аутоиммунные) и/или инфекционные заболевания в течение месяца перед поступлением; 5) травмы головного и/или спинного мозга в течение 6 месяцев перед поступлением; 6) тяжелые неврологические заболевания в течение месяца перед поступлением.
Отбор и интерпретацию степени тяжести возможных нежелательных явлений проводили согласно общим терминологическим критериям для нежелательных явлений (Common Terminology Criteria for Adverse Events (CTCAE)) версия 5.0. Для удобства последующей статистической обработки полученных данные о возможных нежелательных явлениях были сгруппированы в местные/локальные и общие/системные. В группу местных возможных нежелательных явлений вошли следующие события: воспаление и/или боль в местах инъекций, кожные высыпания и др. Системные: лабораторные признаки нарушения функции почек, печени; нарушение работы сердца (нарушения возбудимости и проводимости по данным ЭКГ (атриовентрикулярные блокады, фибрилляции предсердий и др.); желудочно-кишечные расстройства (вздутие живота, боль и др.).
При обработке полученных данных использовали непараметрические методы биомедицинской статистики, t-критерий Манна – Уитни (Mann – Whitney test, U-тест) применяли для сравнения двух групп. Результаты представлены в виде медианы, 25-го и 75-го перцентиля (Ме, Q25–Q75). Уровень значимости р приняли равным 0,05, что является достаточным при проведении медико-биологических исследований.
Результаты и обсуждение
Возраст пациентов в группе получивших Лизинат составил 58,5 [49; 64,5] лет; мужчин было 45, женщин – 55. Во второй группе возраст пациентов был 56 [50; 63] лет; мужчин было 51, женщин – 49. Эти отличия между группами не носили статистически значимый характер (p>0,05), что свидетельствует об их однородности по данным характеристикам.
В группе пациентов, получавших Лизинат, число местных возможных нежелательных явлений было 12, во второй группе – 10. Полученные отличия не имели статистически значимый характер (U=4900, z=-0,24, p=0,81).
В группе пациентов, получавших Лизинат, число системных возможных нежелательных явлений было следующее: лабораторные отклонения – 17, нарушения со стороны сердца – 15, желудочно-кишечные расстройства – 3. Среди лиц, не получивших Лизинат, число лабораторных отклонений достигло 16, нарушений со стороны сердца – 15 и 1 случай желудочно-кишечного расстройства.
После сложения числа полученных случаев местных и системных возможных нежелательных явлений было выявлено, что в группе лиц, получавших Лизинат, число пациентов с каким-либо одним случаем составило 29 человек, с двумя – 6 и с тремя – 2. В группе лиц, не получивших Лизинат, число пациентов с каким-либо одним случаем было 25 человек, с двумя – 7 и с тремя – 1. Отличие между группами по числу всех (местных и системных) возможных нежелательных явлений не носило статистически значимый характер (U=4812, z=-0,46, p=0,64).
Среди проанализированных случаев не было выявлено серьезных нежелательных явлений в обеих группах пациентов. Также степень тяжести зарегистрированных местных и системных возможных нежелательных явлений у лиц обеих групп не превышала умеренную (Grade 2).
Полученные нами данные о преимущественной регистрации симптомов расстройств, возможных нежелательных явлений со стороны желудочно-кишечного тракта, сердечно-сосудистой системы и/или кожных реакций соответствует международным исследованиям [4]. При этом, согласно научным данным, встречаемость побочных реакций на лекарственные средства при оказании стационарной медицинской помощи варьирует от 1% до 5%, что определяется особенностью лечения и контингентом пациентов (их коморбидностью). Нами, однако, среди возможных нежелательных явлений на комбинированную лекарственную терапию не были выявлены случаи лекарственной аллергии, которая может наблюдаться у 15% пациентов в зависимости от профиля стационара [8]. Возможно, ее симптомы носили субклинический характер у наших пациентов и поэтому ее наличие не определялось при рутинном обходе и не регистрировалось в медицинской документации. Проведение исследования с другим дизайном может помочь получить дополнительную объективную информацию.
Результаты обработки полученных данных свидетельствуют о безопасном применении препарата Лизинат у коморбидных пациентов с инфарктом мозга на стационарном этапе. Учитывая, что согласно закону Республики Беларусь «Об обращении лекарственных средств», «нежелательная реакция – непреднамеренная неблагоприятная реакция организма человека, связанная с применением лекарственного препарата…. и предполагающая наличие возможной взаимосвязи с применением таких лекарственных препаратов», нами не было выявлено зарегистрированных в анализируемой медицинской документации случаев специфических неблагоприятных реакций организма пациента, связанных с введением в схему медикаментозного лечения препарата Лизинат. Разница в числе местных, системных и всех случаев возможных нежелательных явлений между группами не носила статистически значимый характер. Учитывая, что рациональное сочетание лекарственных препаратов в терапевтически эффективных дозировках является основой профилактики нежелательных реакций только типа А [9], полученные нами данные справедливы только для суточной дозы Лизинат 5–10 мл при введении от двух до 8 дней. Безопасность других суточных доз препарата у человека требует дополнительных исследований. При этом результаты экспериментальных исследований на лабораторных животных показали, что лизин даже в больших, субтоксических дозах (1,5 мг/кг, 1/5 от ЛД50) не вызывал каких-либо местных или общерезорбтивных эффектов, не оказывал отрицательного влияния на морфоструктуру внутренних органов [10]. Накопление научных знаний о втором типе нежелательных реакций (идиосинкразических реакциях) формируется только путем регулярного мониторинга за реакциями пациента на медикаментозную терапию.
Об актуальности изучения побочных эффектов, связанных с приемом лекарств при инфаркте мозга, говорят результаты научного исследования неплановой повторной госпитализации при остром ишемическом инсульте, в котором показано, что 10,7% госпитализированных лиц с острым ишемическим инсультом были повторно госпитализированы в течение 30 дней после выписки. При этом нежелательные явления, обусловленные приемом лекарств, были связаны с повторной госпитализацией по поводу состояний, не связанных с уже имевшим место острым ишемическим инсультом (AOR=1,26; 95% ДИ: 1,17–1,35), но не с повторной госпитализацией по поводу острого ишемического инсульта (AOR=0,91; 95% ДИ: 0,75–1,10) [11]. Хотя регистрация данных явлений и не была изначальной целью нашей работы, похожие случаи нами выявлены не были.
Заключение
Применение Лизината у коморбидных пациентов с инфарктом мозга характеризуется хорошей безопасностью препарата. Механизм действия препарата Лизинат позволяет рекомендовать его использование на всех этапах оказания помощи пациентам с ишемическим инсультом, начиная уже с самого дебюта заболевания, избегая при этом развития серьезных нежелательных явлений при комбинированном применении.
Л И Т Е Р А Т У Р А
1. Phipps M.S., Cronin C.A. Management of acute ischemic stroke // BMJ. – 2020. – Vol.368. – P.l6983.
2. Xing C., Arai K., Lo E.H., Hommel M. Pathophysiologic cascades in ischemic stroke // Int. J. Stroke Soc. – 2012. – Vol.7. – P.378–385.
3. Dreier J.P., Lemale C.L., Kola V., Friedman A., Schoknecht K. Spreading depolarization is not an epiphenomenon but the principal mechanism of the cytotoxic edema in various gray matter structures of the brain during stroke // Neuropharmacology. – 2018. – Vol.134. – P.189–207.
4. Irina K., Alexey D., Vladimir A. History, Epidemiology and Clinical Characteristic of Adverse Events // J Pharmacovigil. – 2018. – Vol.6. – P.268.
5. Ретроспективное исследование применения L-лизина эсцината при лечении черепно-мозговой травмы / Д.А. Кулаков, М.В. Хильманович, П.А. Герасимчик, В.А. Предко, Р.П. Климук // Неврология и нейрохирургия. Восточная Европа. – 2019. – Т.9 (3). – С.495–501.
6. Ковальчук В.В. Возможности повышения эффективности терапии пациентов с дорсалгиями // Журнал неврологии и психиатрии им. С.С. Корсакова. – 2014. – №114(6). – С.26–30.
7. Marto J.P., Strambo D., Livio F., Michel P. Drugs Associated with Ischemic Stroke: A Review for Clinicians // Stroke. – 2021. – Vol.52, N10. – e646–e659.
8. Митрофанова И.С., Столбова М.В., Овчинникова Ю.Г., Морина А.А. Неблагоприятные побочные реакции лекарственных препаратов // Национальная ассоциация ученых. – 2017. – №4 (31). – С.19–22.
9. Iasella C.J., Johnson H.J., Dunn M.A. Adverse Drug Reactions: Type A (Intrinsic) or Type B (Idiosyncratic) // Clin Liver Dis. – 2017. – Vol.21, N1. – P.73–87.
10. Спасиченко П.В. Лечение больных с тяжелой черепно-мозговой травмой с применением L-лизина эсцината // Укр. неврол. журн. – 2003. – №4 – С.33–41.
11. Crispo J.A.G., Thibault D.P., Fortin Y., Krewski D, Willis A.W. Association between medication-related adverse events and non-elective readmission in acute ischemic stroke // BMC Neurol. – 2018. – Vol.18, N1. – P.192.
Медицинские новости. – 2024. – №10. – С. 55-57.
Внимание! Статья адресована врачам-специалистам. Перепечатка данной статьи или её фрагментов в Интернете без гиперссылки на первоисточник рассматривается как нарушение авторских прав.