Легочная гипертензия (ЛГ) – повышение давления в легочной артерии (ЛА): систолического более 30 мм рт. ст., диастолического более 12 мм рт. ст. Длительная ЛГ приводит к развитию хронического легочного сердца (ХЛС) и декомпенсации правого желудочка (ПЖ) [10, 16].

В клинической практике наиболее частой причиной ЛГ является хроническая обструктивная болезнь легких (ХОБЛ). В Беларуси хронический обструктивный бронхит (ХОБ) составляет в структуре ХОБЛ 70 – 85%. По распространенности заболевание занимает 1-е место среди поражений нижних дыхательных путей и составляет 1550 чел. на 100 тыс. населения [7]. В структуре смертности ХОБЛ занимает 5-е место [14]. Летальность от ХЛС у мужчин старше 50 лет стоит на 3-м месте после ИБС и АГ. У больных ХОБЛ среднее давление в ЛА (СрДЛА) составляет 25–36 мм рт. ст.; более высокие цифры выявляются при обострении процесса [6]. Пятилетняя выживаемость больных ХОБЛ зависит от СрДЛА: 20–30 мм рт. ст. – 70–90%; 30–50 мм рт. ст. – 30%; >50 мм рт. ст. – 0% [12, 14].

Основные механизмы развития ЛГ у больных ХОБЛ:

·        артериальная гипоксемия;

·        гиперкапния;

·        ацидоз;

·        эритроцитоз;

·        гиперкоагуляция;

·        сокращение площади капиллярного русла вследствие деструкции легочной паренхимы;

·        компрессия легочных сосудов вследствие легочной гиперинфляции;

·        ремоделирование легочных сосудов (гиперплазия и гипертрофия гладкомышечных клеток (ГМК) в артериолах, миграция ГМК в интиму, фиброэластоз интимы, утолщение адвентиции) и правых отделов сердца;

·        множественные микротромбозы, возникающие в условиях хронического нарушения кровотока и повышенной агрегации тромбоцитов;

·        увеличение минутного объема (МО) сердца;

·        тахикардия.

Этапы развития легочного сердца:

·        возрастание общего легочного сосудистого сопротивления;

·        повышение давления в системе ЛА;

·        гипертрофия и дилатация ПЖ;

·        правожелудочковая недостаточность.

Считают, что клинические признаки ХЛС появляются при редукции общей площади легочных капилляров на 5–10%. Сокращение ее на 15–20% приводит к выраженной гипертрофии ПЖ. Декомпенсированному ХЛС соответствует уменьшение поверхности легочных капилляров более чем на 30% [1, 10].

По клинико-функциональным показателям больные ХОБ ранжированы на четыре функциональные класса (ФК) и представлены в табл. 1 (см. бумажную версию журнала) [7].

·       I ФК — характерны умеренные обструктивные нарушения и появление гемодинамических нарушений только при физической нагрузке. Ограничения жизнедеятельности незначительные (до 25%) и являются следствием ограничения мобильности. Реабилитационный потенциал пациентов остается высоким, способность к переобучению практически не ограничена.

·       II ФК — типичны признаки дыхательной недостаточности 1–2 ст. и появление ЛГ на фоне гиперкинетического типа гемодинамики. Ограничение жизнедеятельности определяют дыхательная и сердечная недостаточность, которые проявляются снижением мобильности и способности к физическому труду, ограничением самообслуживания. Реабилитационный потенциал для лиц физического труда среднеограниченный, при развитии ХЛС в стадии субкомпенсации – низкий.

·       III ФК — с нарастанием дыхательной недостаточности появляются признаки сердечной декомпенсации, чаще во время обострения воспалительного процесса в легких. Выраженная ЛГ на фоне повышения легочного сосудистого сопротивления и эукинетического типа гемодинамики. Ограничения жизнедеятельности значительные (ограничения мобильности даже при незначительной физической нагрузке). Профессиональный труд недоступен. Способность к социальной инте-грации значительно снижена. Реабилитационный потенциал крайне низкий.

·       IV ФК — характерна картина выраженной дыхательной и правожелудочковой недостаточности (2–3 ст.). Преобладает гипокинетический тип центральной гемодинамики.

Лечебные мероприятия для больных ХОБЛ должны быть ранними, комплексными, влиять на различные звенья патогенеза и клинические проявления заболевания – нарушения функции внешнего дыхания и сердечно-сосудистой недостаточности. Основная направленность – медицинская, трудовая и социальная реабилитация.

Важно раннее выявление заболевания. По данным Европейского респираторного общества, своевременная диагностика имеет место только в 25% случаев.

Основные направления лечения ЛГ и ХЛС у больных ХОБЛ:

·        оксигенотерапия;

·        улучшение бронхиальной проходимости, альвеолярной вентиляции;

·        улучшение морфофункциональных показателей системы ЛА;

·        профилактика и лечение ХСН;

·        профилактика и лечение гипоксической энцефалопатии.

Продолжительность оксигенотерапии зависит от тяжести состояния больного и колеблется от 60 мин 3 – 4 раза в день до 15–18 ч в сутки.

Для получения кислорода могут использоваться концентраторы, выделяющие кислород из воздуха. Они позволяют добиться содержания кислорода во вдыхаемой смеси до 40–50% и могут длительно использоваться в домашних условиях (в течение нескольких месяцев).

Уменьшение артериальной гипоксемии, гиперкапнии и ацидоза способствует снижению вазоконстрикции легочных артериол и давления в ЛА.

Для улучшения бронхиальной проходимости и альвеолярной вентиляции используют три группы препаратов:

·        β₂-агонисты через небулайзер (фенотерол, сальбутамол, беротек, тербуталин);

·        холинолитики (атровент, тровентол, ипратропиума бромид);

·        метилксантины (теофиллин, теопек, теодур и др.).

С успехом применяют комбинированные препараты: беродуал (беротек + атровент), эудур (теофиллин + тербуталин) или комбинацию β₂-агониста с ипра-тропиума бромидом.

Коррекция легочного сосудистого сопротивления. Наиболее эффективны блокаторы медленных кальциевых каналов (АК) и ингибиторы АПФ [2, 9, 13].

Основные правила назначения антагонистов кальция пациентам с ЛГ и ХЛС [13]:

·        подбирать дозу препарата с учетом уровня давления в ЛА;

·        начальная доза препарата – 25 – 50% от рекомендуемой; каждые 3–5 дней дозу увеличивают на 25% до максимально переносимой;

·        дифференцированно подходить к возникающим побочным явлениям;

·        не следует ожидать немедленного эффекта от АК.

Начальные дозы АК (мг/сут) при ЛГ до 50 мм рт. ст.: нифедипин – 40–60; дилтиазем – 120–180; исрадипин – 7,5 –10,0; Нормодипин – 2,5.

Применение Нормодипина сопровождается меньшим количеством негативных проявлений по сравнению с другими АК (табл. 2, см. бумажную версию журнала).

Фармакологические и клинические эффекты Нормодипина в лечении ЛГ и ХЛС у больных ХОБЛ:

·        снижение тока кальция через потенциалзависимые кальциевые каналы (особенно в гладких миоцитах сосудов и кардиомиоцитах);

·        периферическая вазодилатация;

·        высокая селективность по отношению к сосудам;

·        снижение ОПСС без уменьшения сердечного выброса;

·        снижение потребности миокарда в кислороде;

·        возможность связывания с рецепторами к дилтиазему;

·        антиагрегантный эффект;

·        не стимулирует симпатоадреналовую систему и РААС;

·        снижает постнагрузку на сердце без увеличения ФВ;

·        уменьшает гипоксическую вазоконстрикцию сосудов малого круга кровообращения (МКК);

·        оказывает вазопротекцию в системе ЛА;

·        уменьшает легочно-сосудистое сопротивление;

·        снижает давление в системе ЛА;

·        улучшает оксигенацию тканей;

·        оказывает сбалансированное релаксирующее действие на сосуды МКК и бронхиальный тонус;

·        уменьшает гемодинамические и вентиляционные расстройства;

·        улучшает систолическую и диастолическую функцию сердца;

·        предупреждает развитие ремоделирования миокарда;

·        улучшает толерантность к физическим нагрузкам;

·        улучшает качество жизни пациентов.

Особенно эффективно лечение Нормодипином больных ХОБЛ и системной АГ (это сочетание наблюдается в 68 – 76,3% случаев). В отличие от верапамила и дилтиазема, препарат не влияет на проводящую систему сердца; в сравнении с исрадипином, лацидипином, фелодипином ER, нифедипином SR, нифедипином GITS Нормодипин имеет более физиологичный профиль (выше биодоступность, ниже «эффект первого прохождения через печень», больше период полувыведения); наличие ХПН не влияет на дозу препарата.

Применение Нормодипина безопасно в сочетании с:

·        тиазидными диуретиками;

·        ингибиторами АПФ;

·        антибиотиками;

·        антикоагулянтами непрямого типа действия.

По нашим данным (табл. 3, см. бумажную версию журнала), включение Нормодипина в комплексное лечение больных ХОБЛ (стартовая доза 2,5 мг/сут с постепенным увеличением до 5–10 мг/сут, курс терапии – 3 недели) значимо улучшает морфофункциональные показатели сердечно-сосудистой системы и функцию внешнего дыхания.

Гипоксическая легочная вазоконстрикция. В условиях гипоксии ангиотензин II и эндотелины прямо стимулируют сокращение гладкой мускулатуры сосудистой стенки, снижают синтез простагландина PGI2, эндотелиального фактора расслабления (NО). Этим обусловлено применение ингибиторов АПФ в лечении ЛГ [4, 11, 12], которые:

·        блокируют преобразование АТI в АТII;

·        снижают степень метаболической деградации брадикинина;

·        способствуют образованию депрессорных простагландинов;

·        способствуют образованию эндогенного оксида азота (NO);

·        подавляют пролиферацию ГМК;

·        способствуют дилатации легочных сосудов.

В табл. 4 (см. бумажную версию журнала) обобщены данные о влиянии эналаприла (20 мг/сут, курс лечения – 12 месяцев) на гемодинамику и функцию внешнего дыхания пациентов с ХЛС.

По нашим данным (табл. 5, см. бумажную версию журнала), включение Эднита (суточная доза 15–20 мг, курс лечения – до 3 месяцев) в комплекс медицинской реабилитации в амбулаторных условиях позволило стабилизировать морфофункциональные показатели. Выявлено соответствие между показателями функции внешнего дыхания и морфофункциональными показателями сердечно-сосудистой системы. Улучшение инструментальных показателей, отражающих функциональные показатели легочно-сердечной деятельности, сопровождалось улучшением самочувствия больных, увеличением толерантности к физическим нагрузкам; у них улучшался сон, аппетит, настроение.

Побочный эффект (незначительный кашель) выявлен у 5,9% больных, однако отмены препарата это не потребовало.

Влияние Эднита на центральную гемодинамику, напряжение кислорода в тканях и ФВД у больных ХОБ (50 больных, 20 мг/сут, курс лечения – 3 недели) [15]:

·        уменьшение ОЛС на 256,3±45,0 дин/с·см-5*;

·        уменьшение удельного легочного сопротивления (УЛС) на 6,2±0,3 усл. ед.*;

·        уменьшение СДЛА на 17,0±0,8 мм рт. ст.*;

·        снижение напряжения СО2 в тканях предплечья с 42,2±1,3 до 36,2±1,5 мм рт. ст.;

·        увеличение напряжения О2 с 59,2±1,4 до 70,9±1,5 мм рт. ст.;

·        увеличение ЖЕЛ (%) с 75,8±2,19 до 82,2±1,8*;

·        увеличение ОФВ1(%) с 37,7±2,14 до 56,1±1,84*;

·        увеличение ОФВ1/ЖЕЛ (%) с 48,4±2,79 до 68±2,21*.

Легочная гемодинамика у больных ХОБЛ на фоне лечения эналаприлом (20 мг/сут, курс лечения – 18 дней) представлена в табл. 6 (см. бумажную версию журнала) [3].

Анализ данных литературы по эффективности Эднита (эналаприла) и наш опыт его применения позволяют считать целесообразным включать препарат в схему лечения больных ХОБЛ с ЛГ и ХЛС. Стартовая доза – 5 мг/сут с постепенным увеличением до 10–20 мг/сут.

Клинические эффекты Эднита:

·        снижает ЛГ;

·        улучшает центральную гемоциркуляцию;

·        уменьшает ОЛС;

·        уменьшает УЛС;

·        улучшает показатели ФВД;

·        улучшает толерантность к физическим нагрузкам;

·        уменьшает симптомы сердечной недостаточности;

·        улучшает качество жизни пациентов.

Особенно эффективно лечение больных ХОБЛ с ХСН и/или системной гипертензией.

Диротон (лизиноприл) – гидрофильный ингибитор АПФ с длительностью действия 24–30 ч, что позволяет применять его 1 раз в сутки. Препарат не метаболизируется в печени, не связывается с белками, не растворяется в жирах. Рекомендуется пациентам с нарушенной функцией печени, в том числе алкогольного генеза; при необходимости комбинированной терапии с препаратами, метаболизирующимися в печени или имеющими высокую связь с белками крови; больным сахарным диабетом и ожирением. Оказывает эффективное действие на легочную гемодинамику (сопоставимое с эффектом Эднита). У пациентов с ХСН II–IV ФК и ФВ 30% уменьшает комбинированный риск неблагоприятных исходов на 12%, количество госпитализаций по кардиоваскулярным причинам – на 16%, риск прогрессирования сердечной недостаточности – на 24%.

Результаты наших наблюдений по применению Диротона у больных ХОБЛ вне обострения представлены в табл. 7 (см. бумажную версию журнала). Стартовая доза препарата – 5 мг/сут с постепенным увеличением до 32,5–35 мг/сут. Длительность курса лечения – 4 недели.

Хроническая сердечная (правожелудочковая) недостаточность (ХСН) развивается по мере прогрессирования дыхательной недостаточности у больных ХОБЛ.

Лечение больных с ХСН, по рекомендации экспертов АКК/ААК (2001) и национальным рекомендациям кардиологов РФ (2003), включает:

·        ингибиторы АПФ (иАПФ);

·        диуретики;

·        β-блокаторы;

·        нтагонисты альдостерона;

·        сердечные гликозиды (дигоксин).

ИАПФ – препараты выбора при лечении ХСН. Многочисленные контролируемые исследования доказали, что эналаприл (Эднит) улучшает симптоматику, качество жизни и повышает выживаемость пациентов; уменьшает количество госпитализаций на 200 и предупреждает 50 летальных исходов на каждую 1000 больных; снижает летальность на 40% в течение первых 6 мес лечения и на 31% в течение года (CONSENSUS,1987); уменьшает риск смерти через 2 года на 28% (V-HeFT-II, 1991); снижает общую смертность на 16%, риск смерти и числа госпитализаций – на 26% (SOLVD,1991); уменьшает количество госпитализаций на 37% (SOLVD,1992).

Длительное лечение различными препаратами требует изучения стоимости курсовой терапии. Однако простой анализ цен на препараты не позволяет оценить их экономическую эффективность, так как проводится без учета клинического эффекта, качества жизни, сокращения частоты и длительности госпитализаций, летальности в ближайшие и отдаленные сроки (табл. 8, 9; см. бумажную версию журнала).

Оптимальная стоимость 6-месячного курса лечения не должна превышать 30 долларов США, при условии, что препарат соответствует международным стандартам.

По данным табл. 8, 9, по возможности минимизации затрат, коэффициенту затраты/эффективность, сокращению частоты и длительности госпитализаций, осложнений, улучшению качества жизни пациентов при их лечении и медицинской реабилитации препараты Эднит и Диротон являются оптимальными из предлагаемых ингибиторов АПФ. Добавление Верошпирона значительно повышает эффективность этих препаратов у больных с ХСН III–IV ФК. По наблюдениям британских кардиологов, сочетанное применение ингибиторов АПФ и антагонистов альдостерона у пациентов с ХСН после инфаркта миокарда на 25% уменьшает риск внезапной сердечной смерти и на 27% – риск смерти от любых причин [17].

По современным представлениям, больным с ХСН сердечные гликозиды (дигоксин) назначают в дозах до 0,025 мг в сутки. В этих дозах препарат максимально проявляет свое нейромодулирующее действие и на 6,3% снижает риск смерти больных с ХСН. С увеличением дозы дигоксина терапевтический эффект его утрачивается или ассоциируется с достоверным ростом летальности до 11,8% [8].

Диуретики рекомендуется назначать в невысоких дозах в сочетании с ингибиторами АПФ [8].

У больных ХОБЛ постепенно развивается гипоксическая (дыхательная) энцефалопатия (ГЭ). В связи с расстройством функции внешнего дыхания происходит изменение газового состава крови, кислотно-основного состояния (КОС), развивается эритроцитоз, нарушаются реологические свойства крови, возможен сладж-синдром, что является причиной развития сердечно-сосудистой недостаточности и церебральных расстройств. Дополнительные факторы – нарушения сосудистой проницаемости и отека головного мозга. Тяжесть поражения мозга нарастает соответственно изменениям функции внешнего дыхания. В процессе развития ГЭ отмечаются разнообразные неврологические симптомы – от легких функциональных изменений, не ограничивающих трудоспособность и жизнедеятельность пациента, до выраженных органических поражений со значительным ограничением жизнедеятельности и стойкой социальной дезадаптацией.

Идеальный цереброваскулярный препарат должен:

·        улучшать кровоток в зоне ишемии и перифокальной области, не вызывая синдрома «обкрадывания», и не оказывать существенного влияния на уровень системного артериального давления;

·        оптимизировать реологические свойства крови;

·        обладать церебропротективным действием и нормализовать параметры метаболизма в мозговой ткани;

·        проявлять эффективность при лечении острых и хронических форм цереброваскулярных заболеваний;

·        способствовать первичной и вторичной профилактике инсультов;

·        хорошо переноситься больными, обладать минимумом побочных эффектов.

Этим требованиям отвечают препараты Кавинтон и Кавинтон форте.

Режим дозирования. Содержимое двух ампул (20 мг) разводят в 250–500 мл раствора для инфузий и вводят медленно. На курс лечения рекомендуется 10–20 вливаний с последующим переходом на таблетированные формы препарата. Кавинтон форте принимают 3 раза в день после еды по одной таблетке (10 мг) в течение 2–4 мес. Перед отменой препарата дозу снижают постепенно, в течение 3–5 дней.

Фармакологические эффекты Кавинтона и Кавинтон форте у пациентов с ГЭ

Нейропротективное действие:

·        уменьшают выраженность повреждения клеток центральной нервной системы в условиях недостаточного кровоснабжения мозга;

·        усиливают поглощение и усвоение мозгом глюкозы и кислорода;

·        повышают переносимость гипоксии нейронами;

·        оказывают антиоксидантное действие;

·        снижают порог судорожной готовности мозга вследствие увеличения активности «анэпилептического вала».

Вазоактивное действие:

·        устраняют повышенный тонус церебральных сосудов;

·        снижают адгезивную активность стенки сосудов, предупреждая и/или устраняя кальцификацию артерий;

·        улучшают мозговое кровообращение, уменьшая сопротивление спазмированных сосудов;

·        предотвращают синдром «обкрадывания».

Гемореологическое действие:

·        уменьшают агрегацию тромбоцитов, повышенную вязкость крови;

·        способствуют деформируемости эритроцитов, препятствуют развитию сладж-синдрома.

Достоинствами препаратов являются:

·        сочетание высокой эффективности, хорошей переносимости и отсутствия взаимодействия с другими лекарственными препаратами;

·        отсутствие влияния на уровень системного артериального давления и частоту сердечных сокращений;

·        избирательное действие на центральную нервную систему при отсутствии влияния на функцию других органов;

·        безопасность для пациентов пожилого возраста при длительном применении;

·        отсутствие токсического эффекта и кумуляции.

По нашим данным, включение в комплекс лечения больных ХОБЛ Кавинтона форте (10 мг 3 раза в сутки внутрь) способствует улучшению состояния пациентов: улучшается настроение, сон, память, значительно уменьшается головная боль, утомляемость, эмоциональная лабильность, головокружение, улучшается походка, повышается собранность, контактность, работоспособность и комплайентность пациентов.

Таким образом, лечение ЛГ и ХЛС у больных ХОБЛ вне обострения должно быть комплексным: на фоне оксигенотерапии необходимо использовать бронходилататоры, ингибиторы АПФ (у больных с избыточным весом и/или диффузным поражением печени, сахарным диабетом – Диротон), антагонисты кальция (Нормодипин), Кавинтон форте.

Литература 

1.      Айсанов З.Р. и др. // Рус. мед. журнал. – 2001. – N 9. – С. 9–34.

2.      Буторов И.В. и др. // Клин. медицина. – 2003. – N 7. – С. 48–51.

3.      Василенко Г.П. и др. // Клин. медицина. – 1999. – N 10. – С. 45–47.

4.      Вечерский Г.А. и др. // Рецепт. – 2001. – N 1–2. – С. 91–97.

5.      Демихова О.В. и др. // Лечащий врач. – 2000. – N 7. – С. 24–26.

6.      Заволовская Л.И. Ремоделирование системы кровообращения и дыхания у больных хроническим обструктивным бронхитом: Автореф. дис. … д-ра мед. наук. – М., 1996.

7.      Лаптева И.М. и др. // Современные методы диагностики, лечения и профилактики заболеваний. – Т.1. – Мн., 2001. – С. 26–52.

8.      Мареев В.Ю. // Кардиология. – 2004. – N 12. – С. 4–15.

9.      Ноников В.Е. // Consilium Medicum. – 2001. – N 3. – С. 584–587.

10.     Пич М. Д. и др. // Физиология и патофизиология легочных сосудов / Под ред. Е.К. Уэйра, Дж. Т. Ринса.– Ч. 3. — М.: Медицина, 1995.

11.     Сидоренко Б.А., Преображенский Д.В. // Клиническое применение ингибиторов ангиотензинпревращающего фермента. – М., 1998.

12.     Федорова Т.А. Хроническое легочное сердце в терапевтической практике. – М., 1995. 

13.     Чазова И.Е. // Терапевт. архив. – 2000. – N 8. – С. 83–87.

14.     Чучалин А.Г. // Терапевт. архив. –1990. – N 3. – С.3–7.

15.     Школьник М.А. и др. // Клин. медицина. – 2000. – N 7. – С. 56–58.

16.     Шмелев Е.И. и др. // Терапевт. архив. – 1996. – N 8. – С. 67–71.

17.     Pitt B. et al. // New Engl. J. Med. – 2003. – V. 348. – P. 1309–1321.