Сепсис и синдром системного воспалительно­го ответа (ССВО, SIRS) являются одними из наиболее сложных патологических процессов, возникающих в  связи с неспособностью организма адекватно реагировать на воспаление и регулировать ответную реакцию. Однако этиопатогенетические причины, приводящие к развитию данной па­тологии, до конца не известны [1, 10].

Вместе с тем во всем мире отмечается постоянное увеличение численности больных сепсисом и ССВО, что, вероятно, связано не только с улучшением диагно­стики заболевания, но и с увеличением численности лиц, страдающих различными иммунными нарушениями. В США смертность от сепсиса и ССВО занимает 13-е место среди причин смерти. Количество заболевших достигает 0,5 млн человек в год, что составляет около 1,5% общего количества больных. Летальность от дан­ной патологии остается очень высокой - 50% [42]. Как в США, так и в Европе лечение сепсиса требует примерно трехнедельной госпитализации и связанных с этим финансовых затрат 70-90 тыс. долларов. Сто­имость последующей реабилитации может достигать 160-200 тыс. долларов. Суммарные затраты на лече­ние больных сепсисом в США составляют 16,7 млрд долларов [3].

Для постановки диагноза сепсис наряду с выявлени­ем роста бактериальной культуры в образцах крови необходимо наличие еще двух и более признаков. Это гипотермия (t< 36°С в острой фазе заболевания явля­ется неблагоприятным признаком) либо гипертермия (> 38°С), тахикардия (> 90 уд/мин), учащенное дыхание (> 20 дыханий в минуту), лейкопения (< 4x10⁹ кл./л) либо лейкоцитоз (> 12x10⁹ кл./л). Важным клиничес­ким признаком сепсиса можно считать полиорганный характер поражений, поэтому определение тяжести заболевания связано с оценкой количества пораженных органов и степенью нарушения их функций. Диагноз ССВО обычно ставится в тех случаях, когда не выявля­ется бактериальная инфекция в крови (50% случаев заболевания сепсисом) [5, 7, 25].

В клинической практике термин «сепсис» связывают с генерализацией инфекционного процесса, в основе которой лежит взаимодействие гиперреактивных каска­дов провоспалительных и противовоспалительных сис­тем, что подтверждается значительным ростом концен­трации цитокинов и хемокинов в сыворотке крови на ранних стадиях развития сепсиса. Особенно четко это показано в опытах на грызунах, тогда как у людей реакция со стороны провоспалительных и противовос­палительных систем менее выражена. Выделяют два варианта сепсиса. Первый соотносится с сепсисом, осложнившим тяжелую травму. В этом случае источни­ком воспалительного каскада служит травма с масси­вом некротизированной, инфицированной ткани и ишемизация тканей. Во втором варианте основным ис­точником сепсиса является генерализованный инфекци­онный процесс [1, 15].

Исследования механизмов развития сепсиса привели к определенным успехам в понимании патогенеза дан­ного заболевания. Установлено, что на начальных ста­диях развития системного воспалительного ответа эндотелиальные и эпителиальные клетки, как и клетки моноцитарно-макрофагальной системы (нейтрофилы, мак­рофаги, лимфоциты), вырабатывают мощные провоспалительные медиаторы: фактор некроза опухолей (ФНО-α), интерлейкины (ИЛ-6, ИЛ-1, ИЛ-8). Одновременно вследствие гиперпродукции провоспалительных медиа­торов усиливается выход белков острой фазы, таких как С-реактивный белок механизмов гуморальной защи­ты, С-реактивный белок системы комплемента и С5а белок системы комплемента. Белок С5а системы ком­племента увеличивает продукцию и уровень цитокинов. Одновременно происходит активация системы коагуля­ции через различные механизмы, что способствует диссеминированной внутрисосудистой коагулопатии [3, 7]. Описанные медиаторы воспаления индуцируют ран­нее начало заболевания сепсисом и отражают сверхак­тивное состояние воспалительного ответа. Ответной реакцией является выход из фагоцитирующих клеток (нейтрофилов и макрофагов) гранулированных фер­ментов (высвобождение протеаз и ряда других лизосомальных ферментов), продукция кислородных радика­лов. Образовавшиеся гидроперекиси не только играют ведущую роль в уничтожении бактериальной инфек­ции, но и вызывают нарушения проницаемости клеток организма и механизмов их регуляции, тем самым оказывая повреждающее действие на ткани различных органов [3, 25]. На более поздних стадиях развития сепсиса происходит усиленная продукция противовос­палительных медиаторов (ИЛ-10, трансформирующего ростового фактора-β,ИЛ-13) и, как следствие, снижа­ется продукция большинства провоспалительных медиа­торов. Характерным для этой фазы является подавление всех защитных функций организма и особенно функ­ции нейтрофилов. В связи с этим развивается гипореактивность большинства защитных систем организма и иммунный паралич [9].

Современная тактика лечения сепсиса сводится не только к превентивной эмпирический терапии антибак­териальными средствами широкого спектра действия, но и к активному воздействию на провоспалительные реакции организма. Такое влияние имеет теоретичес­кую базу и предполагает будущую стратегию лечения сепсиса [1, 9].

Анализ клинических данных лечения сепсиса пока­зал, что до 1963 г. для изменения состояния противо­воспалительных систем организма использовались боль­шие дозы кортикостероидов, которые не улучшали ре­зультатов лечения заболевания [7, 25]. В то же время прием низких доз кортикостероидов оказался весьма эффективным. Длительная терапия метилпреднизолоном больных дистресс-синдромом взрослых с множе­ственными органными поражениями обусловливала сни­жение летальности [5]. Лечение метилпреднизолоном снижало продукцию цитокинов в лейкоцитах перифе­рической крови, содержание активированного ядерно­го фактора каппа В (NF-kB), ФНО-α и ИЛ-6. (Эти цитокины invitroповышают бактериальный рост и снижают способность моноцитов уничтожать бакте­рии.) Эффективность глюкокортикоидной терапии во многом зависела от ответной реакции организма на стероиды. У больных с низким ответом на стероиды эффективность применения глюкокортикоидной тера­пии была высокой, в отличие от пациентов со значи­тельным ответом [5]. Это указывает на целесообразность кортикостероидной терапии в клинике лечения сепсиса, хотя она часто обусловливает развитие глюко­кортикоидной резистентности [26, 27].

При доминировании инфекционного процесса триггерную функцию в активации грамотрицательной фло­ры выполняет эндотоксин липополисахарида (ЛПС). Лечение сепсиса антисывороткой к эндотоксину ЛПС было эффективным в опытах на мышах, однако резуль­таты ее применения в клинике оказались не столь впечатляющими [13]. Не были достигнуты значительные успехи в лечении сепсиса и в тех случаях, когда к антисыворотке к эндотоксину грамотрицательных мик­роорганизмов добавлялся липид А - компонент липопо­лисахарида, полученный из человеческих моноклональных антител. Очевидно, этими антителами невозможно полностью блокировать ЛПС-индуцированную продук­цию цитокинов [11]. Данные подтверждены в опытах invitroс моноцитами человека, и, возможно, они объяс­няют большое количество неудачных исходов в клинике [4, 44]. Использование в эксперименте инъекционной формы ЛПС грамотрицательных микроорганизмов или кишечной палочки сегодня рассматривается как адек­ватная модель сепсиса в опытах на грызунах [44].

Следующим объектом активного воздействия фарма­кологическими средствами при сепсисе стал сильный провоспалительный цитокин ФНО-α. Он обнаружива­ется в сыворотке крови больных, и его содержание коррелирует с клиникой течения сепсиса [40]. При введении грызунам системного аналога ФНО-α был обнаружен ряд патофизиологических изменений, схо­жих с клиническими проявлениями сепсиса. Пассивная иммунизация животных против ФНО-α или блокада его образования защищают их от летального шока, вызван­ного инъекцией кишечной палочки или эндотоксином [28, 39]. Однако в клинике не были получены данные, доказывающие эффективность лечения сепсиса при приеме антител к ФНО-α или с помощью средств, блокирующих его продукцию [32].

Блокада выработки ИЛ-1 и других провоспалитель­ных цитокинов, способных вызывать схожий с ФНО-α патофизиологический ответ, благодаря приему рекомбинантного антагониста ИЛ-1 рецепторов приводит к уменьшению гибели животных в моделях эндотоксического шока [20]. Несмотря на столь многообещающие экспериментальные результаты, в клинике эффектив­ность применения рекомбинантного антагониста ре­цепторов ИЛ-1 не была доказана в двух фазах клини­ческих испытаний из трех [18, 30].

Были предприняты попытки использовать для лечения больных сепсисом средства, влияющие на антивоспали­тельные системы организма. Изучалось влияние ингиби­торов или антагонистов против фактора активации тромбоцитов (ФАТ) [14], средств, оказывающих воздей­ствие на метаболизм арахидоновой кислоты (простагландин Е1 и тромбоксан) [46], на образование ради­калов кислорода [36], оксида азота [6, 35] и брадикинина [17]. Исследовались средства, влияющие на актив­ность фосфодиэстеразы (пентоксифиллин) [8, 37] и C1-серинэстеразы системы комплемента [19]. Однако результаты клинических исследований не показали вы­сокой эффективности этих групп лекарственных средств при лечении сепсиса [21]. Для подавления активиро­ванной воспалительной системы присепсисе применя­лись иммунодепрессанты, действие которых было на­правлено на угнетение функции нейтрофилов. Лече­ние иммунодепрессантами, как и внутривенное введе­ние интерферона, колониестимулирующего фактора, лишь незначительно снижало летальность от сепсиса и улучшало его клиническое течение [31, 41].

Следующее направление в лечении сепсиса – ис­пользование средств, влияющих на коагуляционные систе­мы организма. Исследовались как лекарственные сред­ства ингибитор тканевого фактора (TFPI), антитромбин и активатор протеина С. Препарат тифакогин (инги­битор тканевого фактора, рекомбинантный ингибитор тканевого фактора) прошел три фазы клинических испытаний среди более чем 2000 больных. Его применение не доказало существенного повышения процента выживших. Исследование влияния антитром­бина проведено среди 2300 больных сепсисом. Как в первом случае, не было получено существенного повы­шения процента выживших [12, 43].

Наибольшие успехи достигнуты после применения активированного протеина С (АПС) в экспериментах и в меньшей степени в клинике. Считается, что АПС является кофактором протеина S и действует как протеолитический ингибитор свертывающего фактора Va и Villa, в связи с чем он и рассматривается как антикоагулянт. Кроме того, доказано, что АПС облада­ет противовоспалительной активностью, снижает про­дукцию цитокинов (ФНО-α, ИЛ-1, ИЛ-6) в моноцитах, уменьшает адгезивное взаимодействие между нейтрофилами и эндотелиальными клетками. АПС блокирует выработку ингибитора активатора плазминогена-1, что приводит к усилению фибринолитического ответа [21, 38]. При сепсисе происходит значительный расход протеина С и S, понижается уровень тромбомодулина на поверхности эндотелиальных клеток и уменьшается выработка АПС [20]. Установлено, что АПС использу­ет эндотелиально-клеточный рецептор белка С как корецептор для расщепления активированного протеазой рецептора-1 в эндотелиальных клетках и защищает передачу клеточных сигналов и трансдукцию генов. АПС избирательно активирует протеазоактивирующий рецептор-1 в эндотелиальных клетках и относительно индуцирует цитопротекторный моноцитный гемотаксический белок-1. Протеазоактивирующий рецептор-1 через систему рецепторных G-белков активирует тромбин, который связывается с тромбомодулином в эндотелиаль­ных клетках. Все эти реакции способствуют агрегации тромбоцитов. Когда белок С становится активирован­ным, АПС играет ведущую роль в борьбе за рецепторный белок С в клетке. Таким образом, основной функцией корецептора протеазоактивирующего рецептора_:1 является клеточная защита, но она в значитель­ной мере зависит от активности тромбина [15, 38].

Применение АПС в различных экспериментальных моделях сепсиса и в первой и второй фазах клиничес­ких испытаний продемонстрировало снижение леталь­ности животных и повышение процента выживших боль­ных. В 2001 г. фирмой «Lilly» (Германия) предложен для клинических испытаний рекомбинантный человечес­кий АПС (дротрекогин). Клинические исследования среди 11000 больных сепсисом показали, что дротрекогин снижает общую смертность с 19 до 6%. Детальный анализ результатов проводимого лечения продемонст­рировал, что наибольший успех достигнут в группе больных с высоким риском летальности (более 44%) и дисфункцией одного из основных органов (легкие, печень, селезенка). У таких пациентов летальность снизилась до 13%. Прием дротрекогина вызвал ослож­нения, связанные с кровоточивостью, однако в какой-то степени они обусловлены тем, что этим больным на­значался рекомбинантный гепарин [2, 5, 21]. Иссле­дования показали, что лечение больных сепсисом АПС оказалось более эффективным по сравнению с приме­нением тканевого ингибирующего фактора и анти­тромбина, и, вероятно, это можно объяснить прямой защитной реакцией клеток эндотелия. Более того, антикоагуляционная терапия АПС может применяться в клинике сепсиса, как и противовоспалительная, на­правленная на понижение уровня цитокинов   [5].

Что касается будущих подходов к лечению сепсиса, то перспективными могут стать направления, связанные с блокадой больших мобильных групп в белке 1 (HMGB1); влияние на макрофагальный ингибитор миг­рирующего фактора (МИМФ), на белок С5а и его рецепторы системы комплемента.

Большие мобильные группы белка В1 в клетках были описаны почти 30 лет назад как ядерно-связывающие белки, облегчающие генную транскрипцию и стабили­зирующие образование нуклеосом. В последующем было обнаружено, что HMGB1 активирует рекомбинацию ДНК, ее восстановление, репликацию и генную транс­крипцию, облегчая внутреннее повторение записи доме­на на N-окончаниях. Связывание с клеточным рецепто­ром HMGB1 повышает продукцию гликанов, активирует NF-kB и митогенную протеинкиназу [3, 45].

HMGB1, как медиатор в человеческих моноцитах, стимулирует продукцию ФНО-α,ИЛ-1, ИЛ-1, ИЛ-6 и макрофагального провоспалительного белка, и, воз­можно, он функционально является конечным медиато­ром в токсическом действии липополисахарида грамотрицательных бактерий. HMGB1 вырабатывается макро­фагами и появляется в плазме крови спустя 8-32 часа после инъекции ЛПС мышам [41]. Введение рекомбинантного HMGB1 вызывает гибель мышей, что подтвер­ждает его ведущую роль в патогенезе сепсиса. Приме­нение HMGB1 в эксперименте, по-видимому, можно рассматривать как перспективную модель в изучении сепсиса, особенно его начальной и ранней стадий [16, 38]. HMGB1 в эндотелиальных клетках вызывает экспрессию адгезивной молекулы-1 сосудистых клеток (VCAM-1), внутриклеточной адгезивной молекулы-1 (ICAM-1) и RAGE так же активно, как и секрецию ФНО-α , ИЛ-8, моноцитарного гемотаксического белка-1, плаз­менного ингибитора активации, тканевого активатора плазминогена [38]. Исследования указывают на то, что HMGB1 принимает участие в регуляции свертывающих систем крови и особенно в активации выхода провоспалительных медиаторов. HMGB1 является ускоряющим промотором внутриклеточной продукции оксида азота и увеличивает проницаемость энтероцитного моно­слоя. В лимфоидных узлах мышей резко повышается гибель бактерий invivo[16, 35]. Этилпируват, инги­битор продукции HMGB1, повышает выживаемость животных при сепсисе даже через 24 часа от начала заболевания, что дает возможность предположить прин­ципиально новый подход к его лечению [16, 38].

Макрофагальный ингибитор мигрирующего факто­ра является нормальным цитокином, вырабатываемым Т-клетками. Он продуцируется клетками вилочковой же­лезы, макрофагами и моноцитами. МИМФ активирует Т-клетки и выработку провоспалительных цитокинов макрофагами, снижает уровень глюкокортикоидов и блокирует глюкокортидиндуцированное угнетение моноцитарных провоспалительных цитокинов. В какой-то степени он является антагонистом глюкокортикоидов, что объясняет его противовоспалительную активность. В плазме крови больных сепсисом и септическим шоком обнаружено высокое содержание МИМФ, которое коррелирует с тяжелым состоянием пациентов [21]. Однако концентрация МИМФ может возрастать не только у больных сепсисом, но и у тех, которым оказывается интенсивная хирургическая помощь. Это позволяет предположить, что повышенное содержание в плазме МИМФ не всегда является дифференциаль­ным признаком между бактериальным и небактериаль­ным воспалением или индикатором тяжести болезни. Блокирование продукции МИМФ более 8 часов до введения ЛПС или эндотоксина повышает гибель живот­ных, при этом обнаруживается значительное увеличе­ние количества ФИО в плазме крови [21].

В противоположность этим данным лечение мышей, зараженных лейшманией или сальмонеллой, введением МИМФ приводит к гибели микроорганизмов и к акти­вации функции макрофагов. Считается, что грамположительный эндотоксин индуцирует секрецию МИМФ в макрофагах и что антитела против МИМФ защищают организм мышей от летальных доз грампозитивного эндотоксина. Одновременно МИМФ защищает мышей от Р53-индуцированного макрофагального апоптоза, что еще раз указывает на существование взаимосвязи между активностью макрофагов и продукцией МИМФ. Считается, что МИМФ регулирует рецептор-4 экспрес­сии в макрофагах, а выработка МИМФ является ответ­ной реакцией на грамотрицательную инфекцию [23]. Таким образом, активное воздействие на продукцию МИМФ также может стать новым направлением фар­макотерапии сепсиса человека.

Система комплемента использует большое количе­ство белков сыворотки крови для активации ряда меха­низмов защиты организма. Классический путь активации - образование комплекса антиген-антитело, для которо­го требуется участие всех 9 белков комплемента. Аль­тернативный путь комплемента концентрируется на уров­не С3. Активируется он благодаря поверхностным бак­териальным сахарам (маннозе), входящим в состав ЛПС, и маннозосвязывающему белку лектину. При их взаимо­действии образуется маннозосвязанный лектин, который в дальнейшем связывается с сериновой протеазой, а затем этот путь функционирует аналогично классичес­кому [38]. От цепи белка С3 отщепляются фрагменты С3а и С5а и мембраноатакующий комплекс С5-9. Эти фрагменты белков и комплекс способны образовывать поры не только в мембранах бактерий, но и в клетках организма, приводя к их лизису. Фрагмент С5а содер­жит 74 аминокислоты, является анафилатоксином и сильным гемоаттарактантом. Фрагмент С5а влияет на функции практически всех циркулирующих клеток. В течение сепсиса фрагмент С5а высвобождает грануляр­ные ферменты из фагоцитирующих клеток, увеличивает вазодилатацию, повышает сосудистую проницаемость, продукцию нейтрофилами супероксиданиона, вызывает гибель тимоцитов и тем самым оказывает выраженное провоспалительное действие [38].

Экстенсивная продукция С5а активируется системой комплемента на ранних этапах сепсиса и может зани­мать лидирующее положение в разрегулировании провоспалительного ответа. В конечном итоге разрегулирова­ние провоспалительного ответа является одной из при­чин мультиоргаиных повреждений. Было показано, что блокада С5а или C5aR антителами заметно повышает выживаемость мышей и крыс с сепсисом [38]. К суще­ствующим врожденным иммунным функциям нейтрофи­лов (хемотаксис, фагоцитоз и продукция перекисей) добавляется интенсивная генерация С5а invivoв пери­од сепсиса. Фрагмент C5dR связан с родопсиновым типом рецептора, является мощным индуктором клеток легких, печени, почки и сердца во время заболевания. Блокада C5aR поликлональными антителами заметно повышает выживаемость мышей с сепсисом [38].

Таким образом, терапевтическое использование блокаторов образования фрагментов С5а и C5aR при сепсисе может оказаться весьма эффективным спосо­бом его лечения.

Запрограммированная смерть клетки (апоптоз) явля­ется биологическим процессом и характеризуется фраг­ментацией ДНК в клетках, уплотнением хроматина, пузырчатостью мембраны, клеточным уплотнением и гибелью клетки. Известны индукторы апоптоза. Это глюкокортикоиды, ФНО-α , лиганд (FasL), гранзимы и цитотоксические Т-клетки (CD8+), некоторые цитокины (ИЛ-1, ИЛ-6 и G-CSF). Частично ингибируют апоптоз белки каспазы, которые подавляют внутриклеточные проэнзимы, включая механизмы апоптоза. Известно и описано 11 каспаз, каждая из которых может активи­ровать различные пути, сводящиеся к активации поли-(АДФ-рибоза)-полимеразы и к расщеплению белков ламина В и актина. Кроме капсаз известны и другие проапоптозные белки (бакс, бад, бик, бид, цитохром С, апоптоз-индицирующий фактор, апоптоз-протеазо-активирующий фактор-1). В физиологических условиях апоптоз контролируется белками - ингибиторами апо­птоза, такими как белок В-клетки лимфомы-2, или белками семейства Всl-х [23].

Установлено, что лимфоциты и лимфоидные ткани при сепсисе подвергаются быстрому апоптозу, в то время как в нейтрофилах апоптоз замедляется. В бо­лее поздние сроки развития сепсиса поврежденные ткани пропитываются нейтрофилами, которые быстро редуцируют образование иммунокомпетентных лимфо­цитов, что, вероятно, является основной причиной иммуносупрессии, и, как следствие, увеличивается восприим­чивость таких больных к развитию сепсиса. Одновремен­но у этих пациентов отмечается быстрое истощение В-клеток и CD4+ Т-хелперов, в то время как количество CD8+ Т-клеток и натуральных клеток-киллеров не снижа­ется. В эксперименте на моделях сепсиса и воспаления подавление антиапоптического белка (Всl-2 блокирует активность каспаз) приводит к редукции апоптоза лим­фоцитов и повышению выживаемости животных [22]. Данные результаты, по-видимому, предполагают буду­щую стратегию лечения сепсиса, направленную на за­держку запрограммированной смерти клеток.

Наибольшие успехи в лечении сепсиса достигнуты в эксперименте, в меньшей степени - в клинике. В то же время полученные экспериментальные данные могут стать методическими подходами к разработке новых приемов лечения сепсиса и синдрома системного воспалительно­го ответа в клинике. Анализ литературных публикаций о результатах лечения сепсиса и синдрома системного воспалительного ответа убедительно свидетельствует о том, что противовоспалительная терапия статистически достоверно снижает летальность от сепсиса и значитель­но улучшает клиническое течение этого заболевания. Применение лекарственных средств, действие которых направлено на большие мобильные группы белка В1, макрофагальный ингибитор мигрирующего фактора, компоненты системы комплемента С5а и C5aR, возмож­но, откроет новые подходы к лечению сепсиса и синд­рома системного воспалительного ответа.

Литература 

1. Стручков В.И., Гостищев В.П., Стручков Ю.В. Хирургичес­кая инфекция: Руководство для врачей. - 2-е изд. - М.: Меди­цина,   1991.

2.  Andersson U. et al. // J. Ехр.Мес!. - 2000. - V. 192. -Р. 565-570.

3.  Angus D.C., Linde-Zwirble W.T., Lidcker et al. //Crit. Care Med. - 2001. - V. 29. - P. 1303-1310.

4. Angus D.C., Birmingham M.C., Balk R.A. et al. // JAMA. - 2000. - V. 283. - P. 1723-1730.

5. Annane D. et al. //JAMA. - 2002. - V. 288. - P. 862-871.

6. Avontuur J.A., Tutein Nolthenius R.P., Van Bodegom J.W. et al. // Crit. Care Med. - 1998. - V. 26. - P. 660-667.

7. Bennett I.L, Kass EH, Lepper M. et al. // JAMA. - 1963. - V. 183. - P. 462-465.

8. Bevilacqua M.P., Pober J.S., Mayeau C.R. et al. // Proc. Natl. Acad. Sci. USA. - 1986. - V. 12. - P. 4533-4537.

9. Bone R.C, Grodzin С J., Balk R.A. // Chest. - 1997. -V. 112. - P. 235-243.

10. Carionu A., Vinsonneau C., Dhainaunt J.F. //Crit. Care Med. - 2004. - V. 32, Supp. 11. - P. S562-570.

11. Cohen J. //Brit. Med. Bull. - 1999. - V. 55. - P. 212-225.

12. Crouser E.D. // Crit. Care Med. - 2005. - V. 33. - P. 670-672.

13. Davis C.E., Brown K.R., Douglas H. et al. // J. Immunol. -1969. - V. 102. - P. 563-572.

14.  Dhainaut J.F., Claessens Y.E. et al. // Crit. Care Med. -1998. - V. 26. - P. 1963-1971.

15. Dhainaut J.F., Jon S.B., Claessens Y.E. // Crit. Care Med. - 2004. - V. 32, Suppl. 5. - P. S. 194-201.

16. Eriksson M. // Crit. Care Med. - 2005. - V. 33. - P. 682-693.

17. Fein A.M. et al. // JAMA. - 1997. - V. 277. - P. 482-487.

18.Z.Fisher C.J., Dhainaut J.F., Opal S.M. et al. // JAMA. -1994. - V. 271. - PI 836-1843.

19. Fronhoffs S. et al. //Intensive Care Med. - 2000. - V. 26. - P. 1566-1570.

20 Hartman D.L., Bernard G.R., Helterbrand J.D. et al. // Crit. Care Med. - 1998. - V. 24, Suppl. 1. - P. 77-78.

21.Healy DP. // Ann. Pharmacother.- 2002. - V.36. - P. 648-654.

22. Hotchkiss R.S., Swanson P.E., Cobb J.P. et al. // Crit. Care Med. - 1999. - V. 27. - P. 1230-1251.

23. HotchkissR.S., TinsleyK.W., HuiJ.J. etal. //J. Immunol. -2000. - V. 164. - P. 3675-3680.

24. Lancel S.P, Petillot P., Stebach N. et al. // Crit. Care Med. - 2005. - V. 33. - P. 492-496.

25. Lefering R., Neugebauer ЕЛ. // Crit. Care Med. - 1995. - V. 23. - P. 1294-1303.

26. Meduri G.U., Kanangat S., Stefan J. et al // Amer. J. Respir. Crit. Care Med. - 1999. - V. 160. - P. 961-967.

27.Meduri G.U., Tolley Е.А., Chrousos G.P., Stentz F. // Amer. J. Respir. Crit. Care Med. - 2002. - V. 165. - P. 983-991.

28. Michie K.J. et al. //Surgery. - 1988. - V. 104. - P. 280-286.

29. Ohlsson K., Bjork P., Bergefeldt M. et al. // Nature. -1990. - V. 348. - P. 550-55Z.

30. Opal S.M., Fisher C.J., Dhainaut J.F. et al. // Crit. Care Med. - 1997. - V. 27. - P. 1115-1124.

31. Rangel-Frausto M.S., Pittet D._f Costigan M. et al. // JAMA. -1995. - V. 273. - P. 117-123.

32. Reinhart K., Karzai W. //Crit. Care Med. - 2001. - V.29. - P. S121-S125.

33. Ren-Feng Guo, Ward P.A. //Ann. Rev. Immunol. - 2005. – V. 23. - P. 821-852.

34. Riewald M., Petrovan R.J., Donner A. et al. // Science. -2002. - V. 296. - P. 180-188.

35. Schilling J., Cakmakci M._f Battig U., Geroulanos S. // Intensive Care Med. - 1993.- V. 19. - P. 227-231.

36. Spies CD. et al. // Crit. Care Med. - 1994. - V. 22.-P.   1738-1746.

37. Staubach K.H., Schroder J., Stuber F. et al. //Arch. Curg. -  1998. - V. 133. - P. 94-100.

38. Sunden-Cullberg J., Norrby-Teglund A., Rouhiainen A. et al. //Crit. Care Med. - 2005. - V. 33. - P. 564-573.

39. Tracey K.J.,Wang H., Zhang M. et al. // Chest. - 2003. - V. 124. - P. 495-457.

40. Van Leeuwen H.J., Van Der Tol M., Van Striiip J.A. et al. //Clin. Exp. Immunol. - 2005. - V. 140. - P. 65-72.

41. Vincent J.L., Sun Q., Dubois M.J. //Clin. Infect. Dis. -2002.- V. 34. - P. 1084-1093.

42. Vincent S.L., Abraham E., Annone D. et al. // Crit. Care Med. - 2002. - V. 6, Suppl. 13. - P. Sl-18.

43. Warren B.L., Eid A., Singer R. et al. //JAMA. - V. 286. - P.   1869-1878.

44. Warren H.S., Vaughan H.A., Bolin D. et al. //J. Exp. Med. - 1993. -V. 177. - P. 89-97.

45. Wog H.R, Yang H., Czura CJ et al. // Amer. J. Respir. Crit. Care Med. - 2001. -V. 164. - P. 1768-1773.

46. Yu M.D., Black E, Kenneth ES et al. // Crit. Care Med. - 2003. - V. 7. - P. R 24- R 34.