Нитраты — наиболее известная группа лекарственных препаратов, свыше 100 лет сохраняющих свое лидирующее положение в кардиологической практике. Кроме того, с каждым годом открываются новые, ранее неизвестные эффекты их действия, синтезируются новые представители этого класса соединений, совершенствуются схемы их применения и сферы использования. Нитраты открывают список основных антиангинальных препаратов.
В настоящее время группа нитратов представлена тремя основными органическими соединениями: тринитрат глицерола – нигроглицерин, изосорбида динитрат и его «дочерняя» форма — однонитратный метаболит — изосорбид-5-мононитрат. Другие органические нитраты, такие как эринитил тетранитрат, пентаэритрол тетранитрат (эринит), из-за своей низкой эффективности в тех дозах, в которых они сейчас выпускаются, широкого распространения пока не получили.
Органические нитраты, а именно о них пойдет речь, являются полиольными эфирами азотной кислоты. Нитроглицерин был впервые синтезирован Sobrero в 1846 г. в виде маслянистой жидкости. История его применения при стенокардии начинается с 1879 г., когда доктор Murrell в журнале «Lancet» опубликовал результаты изучения действия нитроглицерина сначала на себе, а затем среди больных стенокардией в виде 1%-го спиртового раствора.
В 1925 г. введены в практику капсулы с нитроглицерином, затем жидкий спиртовой раствор и таблетки для сублингвального применения.
В конце 60-х гг. появились формы нитроглицерина пролонгированного действия, в 70-х гг. — мазь с нитроглицерином, а позже с изосорбида динитратом.
В конце 70-х гг. стали применять растворы нитроглицерина для внутривенного введения, а в 1979 г. в СССР создана принципиально новая лекарственная форма в виде сополимерных пластинок — тринитролонг.
В 1981—1982 гг. начинают использоваться первые трансдермальные формы нитратов, а в 1983 г. — аэрозольные формы для купирования приступов стенокардии.
Прогресс в развитии лекарственных форм органических нитратов был обусловлен необходимостью поиска более совершенных препаратов для лечения ИБС и стремлением «обойти» печеночный барьер, где нитроглицерин метаболизируется на 60—80%. Потом действие его реализуется за счет метаболитов, в частности, мононитратов. Интересно, что ни одна из форм до настоящего времени не утратила своего значения, и теперь кардиологи используют все шесть форм нитратов, а именно: таблетки (или гранулы) для сублингвального приема, таблетки для приема внутрь (как правило, пролонгированного действия), инфузионная форма нитроглицерина специально для внутривенного введения, буккальные пластинки (или таблетки), аэрозольная и транедермальная (пластыри и диски) формы. Этими формами представлены препараты как нитроглицерина, так и изосорбида динитрата.
Основной механизм действия нитратов — вазодилатация. Их еще называют прямыми дилататорами, так как расслабление гладкомышечных клеток вен и артерий они вызывают непосредственно, а не через нейроэндокринную систему. Действие их подобно эндотелийрелаксирующему фактору, открытому и изученному в последние 10 лет. В химическом отношении это окись азота, которая образуется из L-аргинина, реализует релаксацию клеток гладкой мышцы сосудов через активацию гуаниловой циклазы и действует только местно, обеспечивая помимо релаксации торможение агрегации и адгезии тромбоцитов. В случае атеросклероза отсутствием этого фактора в сосудистой стенке пытаются объяснить спазм сосудов. Биологическое действие окиси азота заканчивается после окисления его в NО2 и NО3. Период полураспада окиси азота составляет 3—5 с.
Нитроглицерин и другие органические нитраты вызывают независимую от приведенного механизма релаксацию сосудов после входа в клетку гладких мышц, где они подлежат превращению в неорганические нитраты и окись азота. Эта реакция превращения требует обязательного наличия сульфгидрильных групп, являющихся нитратными рецепторами на клеточных мембранах. В дальнейшем окись азота запускает тот же механизм: активация гуаниловой циклазы — образование циклического гуанозинмонофосфата. Последний вызывает релаксацию гладких мышц путем ускорения освобождения Са++ из клеток.
Следовательно, окись азота — вещество, объединяющее эндогенный фактор и фактор, образованный из метаболизма экзогенных нитратов.
В результате релаксации сосудов, преимущественно венозных, возникают следующие эффекты:
1) расширение периферических вен приводит к уменьшению венозного кровотока и, как следствие, к снижению конечного диастолического давления и объема желудочков, т.е. уменьшается сердечная преднагрузка. В результате понижается напряжение стенки желудочков, увеличивается давление наполнения субэндокардиальных коронарных сосудов и улучшается коронарное кровообращение;
2) расширение периферических артерий приводит к уменьшению периферического сопротивления и снижению сердечной постнагрузки;
3) расширяются крупные коронарные сосуды, увеличивается коллатеральное кровообращение и улучшается снабжение кислородом ишемических участков сердечной мышцы.
Суммарный эффект (из-за уменьшения пред- и постнагрузки) выражается в уменьшении потребности сердечной мышцы в кислороде и в воздействии на основной патогенетический механизм ИБС.
Перечисленные эффекты нитратов позволяют использовать их не только при ИБС (стенокардии), но и для лечения сердечной недостаточности, особенно на ранних стадиях ее развития. Однако имеются данные, что у больных с тяжелой недостаточностью кровообращения, значительно повышенным давлением в правом предсердии и периферическими отеками нитраты часто не дают хорошего эффекта.
Нитраты нашли применение и при лечении легочной гипертонии, особенно в острых состояниях. В то же время о пригодности их для длительного лечения легочной гипертензии однозначного мнения нет. Отмечается, что при длительном лечении эффект постепенно снижается, и это, по мнению многих исследователей, в основном связано с развитием толерантности к действию нитратов.
Характеристика лекарственных форм нитроглицерина. Таблетки, капсулы и ингаляционные формы для сублингвального приема относятся к короткодействующим препаратам нитроглицерина и используются только для купирования приступов стенокардии. При применении гранул нитроглицерина, особенно отечественного производства, следует помнить о быстрой (через 60—70 дней) потере их эффективности в открывавшихся флакончиках. Больным рекомендуется периодически менять тюбики нитроглицерина или иметь запасной нераспечатанный.
Аэрозольные препараты (изомак спрей, изокет, нитроминт и др.) не имеют особых преимуществ перед сублингвальными таблетками, и их распространение в настоящее время сдерживается из-за содержания в баллончиках фреона как экологически вредного вещества. Действие нитроглицерина наступает через 1—2 мин и достигает максимума через 4—6 мин. Через 20—30 мин нитроглицерин в крови уже не определяется, поэтому при отсутствии купирующего эффекта после первой таблетки повторный прием рекомендуется через 3—5 мин.
Инфузионные формы — в настоящее время основное средство для лечения больных острым инфарктом миокарда и нестабильной стенокардией. Внутривенную инфузию, как правило, начинают со скоростью 5—25 мкг/мин и далее титруют дозу, увеличивая скорость введения до снижения систолического давления на 10—20% (но не ниже 90 мм рт.ст.) или давления заклинивания в легочных капиллярах на 20—30%. Антиангинальный эффект обычно наступает быстро — через 2—5 мин, но поддерживающую инфузию у больных с острым инфарктом проводят, как правило, в течение приблизительно 10 ч. Наиболее известные препараты – перлинганит (концентрированный водный раствор нитроглицерина в ампуле по 10 мг в 10 мл раствора либо во флаконе по 50 мг в 50 мл раствора) и изокет. Перед внутривенным введением его растворяют в изотоническом растворе хлорида натрия либо в растворе глюкозы. Флаконы с растворами нитроглицерина следует защищать от света.
Таблетки для приема внутрь (оральные) — препараты пролонгированного действия — изготавливаются таким образом, что часть нитроглицерина быстро абсорбируется в желудочно-кишечном тракте и начинает действовать через 10 мин, а часть всасывается медленнее и обеспечивает эффект в течение 4—6 ч. Предназначаются только (!) для предупреждения, но не купирования приступов стенокардии. Как правило, выпускаются в двух дозировках — мите и форте (тринитраты), простых и ретардных (динитраты и мононитраты). Дозировка простых форм 2,5 — 20 мг, причем таблетки, содержащие 2,5—10 мг изосорбида динитрата, могут использоваться для сублингвального приема. Таблетки пролонгированного действия (ретардные) выпускаются в дозах по 20, 40, 60 и 120 мг. Все имеющиеся препараты нитроглицерина, изосорбида динитрата, изосорбида-5-мононитрата в достаточных дозировках обладают примерно одинаковой антиангинальной эффективностью. Для тринитратов (нитроглицерина) разовая доза должна быть не менее 6,5 мг (эффект мите доз не отличается от эффекта плацебо — это доказано с помощью специальных фармакодинамических исследований). При первом прохождении через печень мите формы практически полностью разрушаются. Разовые дозы препаратов изосорбида динитрата и изосорбида-5-мононитрата составляют 10—30 мг. Преимущество мононитратов заключается в том, что они мало разрушаются в печени и к ним практически не развивается толерантность (мономак, моникор, пентакард, опикард, имдур и др.). Ретардные формы можно принимать один раз в день. Кратность приема простых форм определяется степенью тяжести стенокардии: чем выше функциональный класс коронарной недостаточности, тем с большей частотой они должны применяться.
Имеются и комбинированные препараты из группы нитратов, например нитродурат (Германия), содержащий 0,5 мг глицеролтринитрата + 5 мг изосорбида динитрата.
Максимум действия нитратов при приеме внутрь начинается через 60—90 мин.
Буккалъные пластинки или таблетки для аппликации на слизистую верхней десны выпускаются в дозах 1, 2 и 4 мг, они способны купировать приступ стенокардии в те же сроки, что и таблетки для сублингвального приема, и предупреждать его в течение 3—5 ч. Обладают высокой биодоступностью. Отечественные препараты — тринитролонг и динитросорбилонг. Последний выпускается в пластинках по 40 мг и обеспечивает длительность действия более 10 ч. Импортные препараты аналогичной формы: сусадрин, сустабукал, нитробукал (Югославия), нитрогард, сускард.
Трансдермальные формы (пластыри, диски, мази) применяются для предупреждения приступов стенокардии. Длительность действия 12—24 ч, начало действия — через 30—60 мин. Эта лекарственная форма уже прошла пик своей невероятной популярности. Ее недостатками являются нестабильная биодоступность, местное раздражающее действие, дороговизна, отсутствие стабильного эффекта в течение суток и способность вызывать не только толерантность, но и тахифилаксию (быстрое привыкание) к нитратам. Патентованные названия: нитро-дерм, нитро-лор, минитрон, нитродур, диафузор, нитромазь и др.
Нитраты являются препаратами выбора больным, у которых ангинальный синдром быстро купируется сублингвальным приемом нитроглицерина, при сочетании стенокардии с недостаточностью кровообращения, легочной гипертензией, при исходной брадикардии. Необходимо учитывать, что с увеличением дозы нитратов достоверно увеличивается продолжительность их действия.
Существенный момент в лечении нитратами — выявленный в последнее время факт снижения антиангинальной эффективности нитратов при длительном их применении из-за развития толерантности к нитроглицерину, т.е. состояния, при котором для достижения того же антиангинального или гемодинамического эффекта требуется постоянное увеличение дозы препарата.
Чаще всего толерантность развивается к трансдермальным формам нитратов. Считается, что развитие толерантности обусловливается возникновением дефицита сульфгидрильных групп и изменением синтеза ЦГМФ, поэтому для устранения или ослабления выраженности толерантности к нитратам предлагается использовать донаторы сульфгидрильных групп, например унитиол, метионин, дибунол и даже капотен. Существует также мнение, что ослабление действия нитратов наблюдается вследствие системного падения артериального давления, в ответ на которое возникает нейрогуморальная реакция: повышается тонус симпатической нервной системы и увеличивается синтез ренин-альдостерона с последующей ретенцией воды. Это приводит к возврату давления наполнения левого и правого желудочков до исходных или высших значений. В связи с этим через каждые 1,5—2 мес курсового приема нитратов необходимо делать перерыв на 1—2 нед. За это время эффективность действия нитратов восстанавливается. Если нет возможности полностью отменить нитраты, то на время перерыва можно назначать корватон (сиднофарм) или коринфар.
По этой же причине оправдан прием нитратов перед предстоящей физической нагрузкой или перед ожидаемыми приступами стенокардии — так называемые прерывистые схемы назначения нитратов, при которых в течение суток остаются промежутки, свободные от действия препаратов (8—12 ч и более).
Следует учитывать, что время появления и выраженность ослабления действия нитратов неодинаковы для каждого больного и разных сосудистых зон. По нашим данным, быстрее всего уменьшается действие нитратов на малый круг кровообращения, затем на объемы желудочков и в последнюю очередь на периферические артериальные сосуды и коронарное кровообращение, поэтому, оценивая развитие толерантности, надо пользоваться комплексными данными. Для предотвращения толерантности можно менять пути введения нитратов в организм, используя разные лекарственные формы, например пероральный прием заменить сублингвальным, тринитраты — динитратами, а еще лучше мононитратами.
Противопоказания: гиперчувствительность к нитратам (сильная головная боль, гипотония, тахикардия), острое нарушение мозгового кровообращения, повышенное внутричерепное давление, состояние шока или коллапса, острый инфаркт миокарда, протекающий с гипотонией, коллапсом. Необходима осторожность при выраженном атеросклерозе сосудов мозга и беременности.
В заключение следует отметить, что показания к употреблению нитратов в будущем безусловно будут расширяться, а лекарственные средства этой группы — успешно применяться в терапии многих заболеваний сердечно-сосудистой системы.
Медицинские новости. – 1995. – №3. – С. 2-7.
Внимание! Статья адресована врачам-специалистам. Перепечатка данной статьи или её фрагментов в Интернете без гиперссылки на первоисточник рассматривается как нарушение авторских прав.