• Поиск:

издатель: ЮпокомИнфоМед

Смирнова Л.А., Марцев С.П.

Ферритин и его клиническое значение

Белорусский институт усовершенствования врачей, Институт биоорганической химии АН РБ

Ферритин — водорастворимый белок с мол. массой 440000 кД, способный присоединить до 4500 атомов железа на молекулу, что связано с его биологической функцией. Эта функция заключается в депонировании железа, токсичного для организма, в растворимой, нетоксичной и физиологически доступной форме. Впервые ферритин был выделен Granik[30] из селезенки лошади и с тех пор установлено его присутствие не только у высших животных, но и в растениях и микроорганизмах [28].

Молекула ферритина состоит из двух компонентов: белковой "раковины" — апоферритина и кристаллической "сердцевины" в виде коллоидного гидроксида железа. Полностью насыщенная железом молекула ферритина содержит железа до 27% своей молекулярной массы [14, 22]. Для захвата железа необходим молекулярный кислород, причем ферритин выполняет ферроксидазную функ­цию, т. е. способен переносить электрон (по не известному пока механизму) с восстановленного железа Fe2+ на кислород, образуя окисленное железо Fe3+. Вторым продуктом этой реакции являются радикалы, закономерно возникающие в результате одноэлектронного восстановления кислорода. Различные радикалы кислорода — цитотоксические агенты, поэтому ферритин считается белком с выраженной цитотоксической и цитотропной функциями.

Белковая оболочка ферритина — апоферритин — состоит из 24 субъединиц двух видов: Н (heavy) и L(light). Синтез Н- и L-субъединиц детерминируется разными генами. Субъединицы имеют неодинаковую молекулярную массу, антигенную и изоэлектрическую характеристики. Различные количественные сочетания Н- и L-субъединиц создают большую гетерогенность изоферритинов, поэтому каждый орган имеет свою композицию Н- и L-субъединиц, т.е. "свой изоферритин" [12, 50]. Так, ферритин печени и селезенки содержит 80 — 90% L-и 10 — 20% Н-субъединиц [50]. Сердце, плацента, фетальные ткани, злокачест­венные опухоли в своих изоферритинах, наоборот, содержат преимущественно Н-форму [23, 35], которую называют фетоплацентарной, онкофетальной, кис­лой.

Назначение этих органоспецифических ферритинов до конца не ясно. Однако известно, что ферритин печени является депо железа для всего организма. Ферритин в слизистой оболочке тонкой кишки служит для перенос железа из просвета кишечника к трансферрину сыворотки; плацентарный ферритин пере­носит железо от материнского трансферрина к фетальному, ферритин ретикуло-эндотелиальной системы адсорбирует железо, освобожденное при деструкции эритроцитов, с тем, чтобы реутилизировать железо для синтеза гемоглобина. В физиологических условиях биосинтез апоферритина стимулируется железом. При гемохроматозе и гемосидерозе, т.е. в ситуациях, связанных с перегрузкой организма железом, количество ферритина растет, а при дефиците железа происходит супрессия синтеза апоферритина и его количество снижается.

Ферритин синтезируется клетками различных тканей: печени, селезенки, костного мозга, сердечной мышцы, легких, почек, щитовидной железы, плацен­ты, тонкого кишечника, поджелудочной железы, а также лейкоцитами [35, 50].

Наиболее хорошо изучена железодепонирующая роль ферритина, которая позволяет организму сохранять железо в нетоксичной, растворимой, легкодо­ступной форме, из которой оно может быть мобилизовано для синтеза гемогло­бина и негемовых железосодержащих белков. Синтезируемый в различных органах и тканях ферритин в незначительных количествах выделяется в сыворотку, причем в физиологических условиях уровень сыворо­точного ферритина (СФ) коррелирует с запасами железа в организме: 1 мкг/л СФ в норме соответствует 8 мг депонированного железа [23, 61].

Методы определения ферритина. К настоящему време­ни разработано большое количество иммунохимических систем для определения концентрации ферритина на основе трех принципов анализа: радиоиммунного (РИА), иммуноферментного (ИФА) и флуоресцентного (ФИА).

Большинство иммунохимических методов использует поливалентность ферритина в его реакции с антителами и основано на принципе двухцентрового иммунометрического анализа. В таком варианте каждая молекула фер­ритина связывается двумя антигенными центрами (детер­минантами) с двумя молекулами антител: с антителом, содержащим метку ( изотопную, ферментную либо флю­оресцентную), и с антителом, присоединенным к поли­мерному носителю. Большая часть коммерческих диагностикумов использует в качестве системы разделения сформированные твердофазные носители, такие как про­бирки, шарики, звездочки или бумажные диски, покры­тые антителами. Эти носители более удоб­ны в работе, хотя несформированные полимерные микро­частицы латексов либо целлюлозы мо­гут обеспечивать луч­шие аналитические параметры [4]. Начи­ная с конца 80-х го­дов подавляющее большинство коммер­ческих диагностикумов использует моноклональные анти­тела.

Радиоиммунологические методы. Первая радиоиммунологическая система для определения ферритина была описана в 1972 г. [9]. Принцип анализа состоит в следу­ющем: ферритин калибровочной пробы или определяе­мого образца реагирует с антителами, иммобилизован­ными на твердофазном носителе, а затем связывается с меченными йодом-125 антителами. Непрореагировавшие с ферритином меченые антитела остаются в растворе и удаляются. На гамма-счетчике измеряется радиоактив­ность комплекса "меченое антитело — ферритин — иммо­билизованное антитело". В этом случае измеренная ра­диоактивность пропорциональна количеству ферритина в образце.

Иммуноферментные методы. Попытки разработать ИФА для сывороточного ферритина с чувствительнос­тью, сравнимой с РИА, изначально не имели успеха [27, 66]. Лишь в 1979 — 1981гг. была разработана тест-система с чувствительностью, сравнимой с чувствительностью РИА [44,47]. Корреляция результатов РИА и ИФА может быть очень высокой и даже превышать корреляцию двух различных систем РИА [10, 20, 36, 39, 68]. Это связано с тем, что результат измерения ферритина зависит в первую очередь не от принципа детекции, а от иммунохимичес­кой конструкции аналитической системы, и прежде всего от изоформы ферритина, использованной в качестве иммуногена для получения антител [2]. Сравнение результа­тов определения ферритина методами ИФА и РИА, про­веденное в работе [59] на 48 образцах сывороток, показало высокий уровень корреляции с коэффициентом 0,988.

Таким образом, ИФА не уступает РИА по чувстви­тельности, но при этом лишен недостатков, присущих радиоиммунным методам: короткий срок хранения мече­ных реагентов, необходимость специальных условий для безопасной работы.

Иммунофлюоресцентные и хемилюминесцентные мето­ды. ФИА основан на детекции молекул, меченных флю­оресцентной меткой, и представляет собой комплементарный радиоизотопным и ферментным методам под­ход к иммуноанализу. Флюоресцентные метки характе­ризуются высокой способностью к генерации сигнала, обеспечивая высокий потенциал чувствительности, экви­валентный РИА [6,7,59]. Нашел применение метод, полу­чивший название DELFIA (dissociationenhancedlantha-nidefluoroimmunoassay— усиленный за счет диссоциации лантанидный ФИА) [26,59,62], лежащий в основе диагности­кумов фирмы "Wal-lac" [48,49]. Опреде­ление ферритина методом DELFIAза­нимает 2,5 — 3,5 ч. Диапазон измеряе­мых концентраций ферритина состав­ляет 5 — 450 мкг/л, чувствительность — 2,0 мкг/л [7, 53]. Наиболее перспективным считается вариант метода ФИА, использующий в качестве метки порфирины [6,53] либо полимакроциклические соедине­ния [11,24,40,58]. В работе [40] на основе такого подхода описана иммунофлюоресцентная система определения ферритина с аналитической чувствительностью 0,5 мкг/л и диапазоном определяемых его концентраций 0,5 — 500 мкг/л.

Важной вехой в разработке диагностических тест-систем стали диагностикумы фирмы "Amersham", осно­ванные на принципе усиленной хемилюминесценции [67,69]. Быстрый хемилюминесцентный анализ феррити­на позволяет измерять этот антиген в сыворотке и плазме крови двухстадийной одночасовой процедурой с чувстви­тельностью 1 мкг/л и диапазоном измеряемых концентра­ций до 2000 мкг/л.

Нормальные величины. У здоровых взрослых людей уровень СФ зависит от пола и в меньшей степени от возраста. Так, у мужчин большая часть коммерческих тест-систем определяет концентрацию СФ в диапазоне 30 — 200 мкг/л (в среднем 98,2±4,8 мкг/л). У женщин фертильного возраста СФ составляет 10 — 90 мкг/л (в среднем 42,5±5,1 мкг/л), в постменопаузе (обычно 48 — 50 лет) достигает средних величин, характерных для мужчин. У детей отмечается резкое возрастание уровня

СФ в течение первых трех месяцев жизни, что связано с процессом развития органов и тканей, а далее, начиная с 6 мес и до полового созревания, концентрация СФ оста­ется неизменной, варьируя в диапазоне 34,4±4,1 мкг/л.

Клиническое значение. В клинической практике СФ стали использовать для оценки запасов железа в организ­ме [38, 65]. Общеизвестно, что показатель СФ наиболее ранний и достоверный признак тканевого дефицита же­леза, предшествующий развитию собственно железодефицитной анемии [60^1]. При тканевом дефиците железа и железодефицитной анемии уровень СФ резко снижа­ется: у женщин и детей ниже 10, у мужчин ниже 30 мкг/ л. При купировании анемии и восполнении депо железа уровень СФ восстанавливается до нормы, поэтому его используют в качестве метода объективной оценки доста­точности ферротерапии. Уровень СФ резко возрастает при посттрансфузионном гемосидерозе и гемохроматозе (наследственном заболевании, характеризующемся по­вышенным всасыванием железа из желудочно-кишечно­го тракта и усиленным его отложением в органах и тканях). В отдельных случаях показатель СФ достига­ет 20 ООО мкг/л и более [5, 27].

В последние годы обнаружены другие физиологичес­кие функции ферритина, не связанные непосредственно с обменом железа. Оказалось, что Н-изоформы феррити­на могут играть роль супрессоров в пролиферации клеток крови. Процессы миелосупрессии (подавления пролифе­рации миелоидных клеток) жестко скоррелированы с активацией синтеза Н-субъединиц на уровне генома [15-17]. Корреляция эта не случайна, поскольку вскоре было показано, что Н-ферритин способен ингибировать пролиферацию миелоидных и лимфоидных клеток, при­чем активация его синтеза может быть связана с попыткой организма подавить их злокачественный рост [17 — 19]. Установлено, что механизм подавления пролиферации клеток прямо связан с ферроксидазной функцией ферри­тина, которая приводит к формированию цитотоксических радикалов кислорода. По-видимому, цитотоксический эффект ферритина распространяется на многие типы клеток, но зарегистрирован пока лишь на некоторых из них, в частности на миелоидных клетках, предшественни­ках гранулоцитов, и моноцитах. Ингибирование осу­ществляется на уровне S-фазы клеточного цикла. Н-ферритин супрессирует нормальные миелоидные клетки-предшественники, но не супрессирует клетки-предшест­венники больных лейкемией [54]. Эта супрессорная способность присуща лишь Н-формам ферритина [45]. L-субъединицы ферритина не обладают ферроксидазной и миелосупрессорной активностью и служат для стабили­зации структуры ферритина [18, 21].

Н-изоформа ферритина ингибирует Т-розеткообразование, миграцию лимфоцитов, бласттрансформацию лим­фоцитов, стимулированную фитогемагглютинином и конканавалином А. Предполагают, что все вышеперечислен­ные эффекты реализуются через поверхностные клеточ­ные рецепторы лимфоцитов, направленные к ферритину [52, 57]. Уровень ферритина растет при инфицировании вирусом приобретенного иммунодефицита. Подъем уров­ня суммарного ферритина отмечается и при остром вос­палении, что позволяет рассматривать ферритин как острофазный белок [40].

Имеются работы, свидетельствующие о цитопротекторных свойствах ферритина. Установлено, что поджелу­дочная железа содержит большое количество ферритина, а глюкоза индуцирует синтез апоферритина в бета-клетках островков Лангерганса. Физиологический смысл яв­ления до конца не ясен, так как в этом панкреатическом изоферритине очень мало железа, однако он может быть использован для удержания другого микроэлемента — цинка, которого много в инсулярных клетках [51]. Цинк может конкурировать с железом за места связывания в ферритине, как и в другом металлопротеине — трансферрине [1]. Ферритин обладает антиоксидантными свойст­вами, а бета-клетки особенно чувствительны к свободным кислородным радикалам. Ферритин ингибирует цитолиз бета-клеток, обусловленный кислородными радикалами. Следовательно, в этом случае ферритин выполняет фи­зиологическую защитную роль.

Ферритин связан с фактория некроза опухолей (ФНО) [64], который выделяется определенными клетками в результате действия разнообразных стимулов: вирусов, ультрафиолетового облучения, интерлейкинов, окисли­тельного стресса. ФНО индуцирует синтез Н-субъединиц ферритина в клетках, что может быть расценено как цитопротекторный ответ, призванный погасить реакции окислительного стресса. ФНО вызывает увеличение син­теза Н-субъединиц ферритина в фибробластах [43, 64].

Приведенные данные позволяют предположить, что ферритин в силу своих уникальных биохимических свойств находится в центре нескольких регуляторных механизмов "нижнего уровня", вовлеченных в широкий спектр мета­болических процессов.

В последние годы много работ посвящено исследова­нию СФ при разнообразных опухолях [24, 46]. При раке яичников у женщин обнаружено значительное увеличе­ние уровня СФ — 730+64,2 мкг/л, в то время как при доброкачественных опухолях яичников — 253,2+17,2, а при фибромиоме матки —102+9,3 мкг/л [3].

Высокий уровень СФ выявлен при раке молочной железы [55], причем он коррелирует со стадией заболева­ния (объемом опухоли). Рост СФ происходит за счет Н-изоформы, ассоциированной с онкопроцессом [32, 33]. Количественное исследование этой онкофетальной фор­мы может быть использовано для скрининга, поскольку существенный подъем Н-изоформы наблюдается до кли­нических проявлений опухоли.

При гепатоцеллюлярном раке также обнаружен зна­чительный уровень СФ [29,34,63]. И хотя СФ не является специфическим опухолевым маркером, его диагности­ческая ценность может быть значительно повышена пу­тем комбинации и сравнения с таким общепринятым специфическим маркером гепатоцеллюлярного рака, как альфа-фетопротеином [63]. Причину возрастания СФпри различных видах патологии печени (рак, тяжелый гепа­тит, цирроз) можно связать с процессом освобождения ферритина из самих гепатоцитов при их деструкции. Однако не исключено, что изоформа ферритина при раке печени может отличаться от таковой при гепатите, например по содержанию онкофетального Н-ферритина.

Значительное увеличение СФ, коррелирующее со ста­дией процесса, отмечено при раке простаты [25], лимфо­гранулематозе [42], неходжкинских лимфомах [31], раке яичка [37] и раке поджелудочной железы [51]. В послед­ние годы появились работы, указывающие на значи­тельное повышение уровня СФ при заболеваниях крови: острых лейкозах, хроническом миелолейкозе, остром эритромиелозе [13, 54, 56]. Так, при острых нелимфобластных лейкозах взрослых уровень СФ состав­ляет 1983 ±343 мкг/л, при бластном кризе хронического миелолейкоза — 1524+416, при миелодиспластическом синдроме — 3210+134 мкг/л. Эти величины в 6 — 7 раз пре­вышают верхнюю границу нормы для мужчин и женщин [8].

При достижении полной ремиссии СФ возвращается к норме [2]. Имеются единичные публикации, отмечаю­щие увеличение СФ при множественной миеломе [25]. Интересно, что СФ растет параллельно уровню патологи­ческого иммуноглобулина, который, как известно, пря­мо отражает объем опухоли. Данные литературы неодно­значны и не всегда учитывают фазу развития онкопроцесса, сопутствующие заболевания и терапевтические воз­действия, неизбежно отражающиеся на результатах опре­деления СФ. В связи с этим требуется дальнейшее накоп­ление информации об изменении ферритина при заболе­ваниях крови.

В исследованиях ферритина при онкопроцессах обыч­но используют два подхода: определение СФ (более ста­рый) и количественный учет ферритин-связывающих лимфоцитов (FBL). Основой для разработки второго под­хода стали работы С. Moroz[55 — 57], в которых показано существование субпопуляции Т-лимфоцитов, способных связывать именно онкофетальный Н-ферритин. Исполь­зуя этот подход, удалось показать прямое соответствие между FBL-тестом и стадией рака молочной железы, ходжкинской и неходжкинской лимфомой, раком легких.

Корреляция уровня СФ или ферритина, связанного лимфоцитами периферической крови (FBL- тест), с объ­емом опухоли и стадией процесса — основа для использо­вания ферритина сыворотки в качестве опухолевого мар­кера.

Как известно, онкомаркер должен отвечать следую­щим требованиям:

1)иметь выраженную связь с опухолевым процессом;

2)коррелировать с массой опухоли и стадией процесса;

3)обеспечивать информацию о типе и локализации опухоли;

4)отражать связь со специфической противоопухоле­вой терапией.

Ферритин как опухолевый маркер полностью отвечает первым двум и частично третьему и четвертому требова­ниям. Ценность ферритина как опухолевого маркера может быть повышена, если удастся дифференциально определять уровни онкофетального Н-ферритина и "нор­мального" L-ферритина с помощью специфических моноклональных антител. Такие попытки сделаны, но не получили достаточного клинического обоснования [21].

Таким образом, в настоящее время идет накопление сведений о биологической и клинической значимости ферритина, и, возможно, ферритин и особенно его Н-изоформа займут свое место среди ценных опухолевых маркеров из класса "тумор-ассоциированных продуктов синтеза", которые принято использовать для мониторин­га при лечении онкологических заболеваний.

 

Литература 

1.Авцин А.П., Жаворонков А.А. Микроэлементы человека. — М.: Наука, 1991.

2.Воробьев В.Г., Трунова Е.М. // Гематология и трансфузиология. - 1991. - N12. — С. 14 — 16.

3.Грязнова И.М., Борисенко С.А., Макаров О.В. // Вопр. онкологии. - 1990. - Т. 36, N9. — С. 181 — 186.

4.Жоров О.В., Прейгерзон В.А., Лукин Ю.В. и др. // Биоорг. химия. - 1995. - Т. 21. - С. 261 - 267.

5.Митерев Ю.Г., Назаретян М.К., Андреева А.П., Замчий А.А. //Гематология и трансфузиология. — 1983. — N6. — С. 38 — 43.

6.Савицкий А. П. //Успехи соврем, биологии. — 1990. — Т. 31. - С. 209 - 240.

7.Савицкий А.П., Панковский Д.Б., Березин И.В. //Докл. АН СССР. - 1987. - Т. 293. - С. 744 - 748.

8.Смирнова Л.А., Марцев С.П., Козарезова Т.П., Кравчук З.И. Сывороточный ферритин при миелопролиферативных заболе­ваниях крови // Здравоохранение. — 1996 (в печати).

9. Addison G.M., Beamish M.R., Hales C.N. et al. // J.Clin.Pathol. - 1972. - V. 25. - P. 326 - 329.

10. Albertini A., Iacobello C., Belloli S. et al. Standartization of serum ferritin determination // Ferritins and isoferritins as biochem­ical markers. — Amsterdam: Elsevier, 1984. — P. 131 — 142.

11.Alpha В., Lehn J.-M., Mathis G. // Angewandte Chemie. — 1987. - V. 26. - P. 266 - 267.

12.Arosio P., Albertini A. // Ital. J. Biochem. — 1984. — V. 33. — P. 275 - 277.

13.Aulbert E., Schmidt C.G. // Cancer Detect, and Prevent. — 1985. - V. 8. - P. 234 - 240.

14. Bando Y., Aki K. // Biochem.Biophys.Res.Commun. — 1990. - V. 186. - P. 389 - 395.

15. Broxmeyer H.E., Gentle P., Cooper S. // Blood Cells. — 1984. - V. 10. - P. 397 - 400.

16. Broxmeyer H.E., Levi S., Arosio P. // Blood. — 1986. - V. 68. - P. 1257 - 1259.

17.Broxmeyer H.E., Cooper S., Levi S., Arosio P. // Proc. Natl. Acad. Sci. USA. - 1991. - V. 88. - P. 770 - 774.

18.Broxmeyer H.E., Williams D.E., Geissler K. et al. // Blood. — 1989. - V. 73. - P. 74 - 79.

19.Coccia E.M. // Blood. - 1995. - V. 86. - P. 1570 - 1578.

20.Cowan S.I., Stagg B.H., Niemann E. The effects of variations in the specificity of the antibody components on a two-site immuno-radiometric assay for ferritin // Radioimmunoassay and related procedures in medicine. — Vienna: Intern. Atomic Energy Agency, 1978. -V. 1. - P. 347 - 359.

21.Cozzi A., Levi S., Bazzagaluppi E. et al. // Clin.Chim.Acta. — 1989. - V. 184. - P. 197 - 206.

22.Crichton R.R., Mareschal J.-C. // Jnorg.Biochem. — 1992. — V. 3. - P. 78 - 125.

23.Crichton R.R., Charloteaux - Wauters M. // Eur.J.Biochem. — 1987. - V. 161. - P. 485 - 506.

24.Diamandis E.P.//Clin.Biochem.- 1988.-V.21.-P. 130- 150.

25.Drysdale J.W. // J.Clin.Immunoassay. - 1983. - V. 6. - P. 234 - 240.

26.  Ekins R.P., Dacubu S. // Anal.Biochem. - 1985. - V. 144. - P. 20 - 26.

27.  Fallas D.H. // N.Z.J. Med.Lab.Technol. - 1985. - V. 39. -P. 9 - 10.

28.  Frolow F., Kalb A. J., Yariv J. // Nature Struct.Biol. - 1994. -V. 1. - P. 453 - 460.

29.Giannonlis E., Armanitakis C., Nikoupuolos A. // Digestion. —1984. -V. 30. - P. 236 - 241.

30.Granik S. //J.Biol.Chem. - 1942. - V. 146. - P. 451 - 562.

31. Hancock А.В., Harrison W. // J.Clin.Pathol. - 1982. - V. 32. - P. 1204 - 1212.

32.Hann H.W. //Cancer. - 1988. - V. 62. - P. 1179 - 1182.

33. Hann H. W., Stabihut M. W., Hersko С. F. // Nature. - 1984. - V. 265. - P. 755 - 756.

34.Hann H.W., Kim C.J., London W.T. // Intern.J.Cancer. —1989. - V.43. - P. 376 - 279.

35.Harrison P.M., Ford G.C., Rice D.W. et al. //Biochem.Soc.Transact. - 1987. - V. 15. - P. 744 - 748.

36. Imagawa H., Yoshitake S., Ishikawa E. et al. // Clin.Chlm.Acta. - 1982. - V. 121. - P. 277 - 289.

37.Jacobsen M., Ciansen P.P. // Lancet. — 1980. — V. 1. — P. 533 - 534.

38.Joshi J.G., Clauberg M. // Biofactors. — 1988. — V. 1. — P. 207 - 212.

39.Kaltwasser J.P., Werner E. Assay of serum ferritin by two different immunoradiometric methods and its clinical significance // Radioimmunoassay and related procedures in medicine. — Vienna: Intern. Atomic Energy Agency, 1978. — V. 1. — P. 361 — 370.

40.Khosravi M.J., Chan M.A., Bellem A.C., Diamandis Е.Р.//Clin.Chim.Acta. - 1988. - V. 175. - P. 267 - 276.

41.Konijn A.M., Hershko C. // Brit. J. Haematol. - 1977. — V. 37. - P. 7 - 16.

42.Koprivova H, HermanskaZ., Novak F. //Neoplasma. — 1986. -V. 33. — P. 63 — 65.

43. Kwak E.L., Larochelle D.A., Beamont C. et al. // J.Biol.Chem. - 1995. - V. 270. - P. 15282 - 15293.

44. Lee M., Burgett M. W. // Clin.Chim.Acta. - 1981. - V. 112. - P. 241 - 246.

45. LeviS., Santambrogio P.,Arosio P. // FEBS Letters. — 1993. - V. 336. - P. 309 - 312.

46.Liau G., Chan L.M., Feng P. // J.Biol.Chem. - 1991. - V. 266. - P. 18819 - 18826.

47.Linpisarn S., Kricka L.J., Kennedy J.N., Whitehead T.P. // Ann.Clin.Biochem. - 1981. - V. 18. - P. 48 - 53.

48. Lovgren Т., Hemmila I., Petterson K. et al. // Talanta. — 1984. -V. 31.-P. 909 - 916.

49.Lovgren Т., Hemmila I., Petterson K., Hallonen P. Time-resolved fluorometry in immunoassay // Alternative immunoassay. — Chichester; New York: John Wiley and Sons, 1985. - P. 203 — 217.

50. LuzzagoA., Arosio P., Iacobello C. et al. // Biochem.Biophys.Acta. - 1986. - V. 872. - P. 61 - 71.

51. Macdonald M.J., CookJ.D., Epstein M.L. // FASEB J. - 1994. - V. 8. - P. 777 - 781.

52.Matzner G., Konijn A. M., Schlomai Z. // Brit.J.Haematol. —1985. - V. 59. - P. 443 - 446.

53.Martsev S.P., Preygerzon V.A., Mel’nikova Ya.I. et al. // J.Immunol.Meth. - 1995. - V. 186. - P. 293 - 304.

54.Matzner J., Konijn A.M., Hershko S. // Amer.J.Hematol. — 1980. - V. 9. - P. 13 - 22.

55. Moroz С., Kan M., Chamol C. // Cancer. - 1984. - V. 54. - P. 84 - 89.

56.Moroz C., Besier H., Lurie Y. // Exper.Haematol. — 1987. —V. 15. - P. 258 - 262.

57.Moroz C., Shterman N., Kupfer В., Ginzburg I. //Proc.Natl.Acad.Sci. USA. - 1989. - V. 86. - P. 3282 - 3285.

58.Reichstein E., Shami Y., Ramjeesingh M., Diamandis E.P. // Anal.Chem. - 1988. - V. 60. - P. 1069 - 1074.

59.  Revenant M.C. // Clin.Chem. - 1983. - V. 29. - P. 681 - 683.

60.Skikne B.S., Cooke A.D. // Lab.Management. — 1981. - V. 19. - P. 31 - 35.

61.  Skikne B.S., Cooke A.D. // Brit.J.Haematol. — 1995. — V. 90. -P. 681 - 687.

62. Soini E., Hemmila I.// Clin.Chem. - 1979. - V. 25. - P. 353 -361.

63.Tatsuta M., Yamamura H., Okuda S. // Oncology. — 1986. — V. 43. - P. 306 - 310.

64.  Torti S. V., Kwak E.L., Miller S.C. et al. //J.Biol.Chem. - 1988. - V. 263. - P. 12638 - 12644.

65.Walters G.O., Miller F.M., Worwood M. // J.Clin.Pathol. — 1973. - V. 26. - P. 770 - 772.

66.Watanabe N., Niitsu Y., Ohtsuka S. // Clin.Chem. — 1979. -V. 25. - P. 80 - 82.

67.  Whitehead T.P., Thorpe G.H.G., Carter T.J.N., et al. // Nature. - 1983. - V. 35. - P. 158 - 159.

68. Wood W.G. //J.Clin.Chem.Clin.Biochem. - 1981. - V. 19. - P. 947 - 952.

69.Woodhead J.S., Weeks I. // Pure and Appl.Chem. — 1985. -V. 57. - P. 523 - 529.

Медицинские новости. – 1996. – №7. – С. 11-15. 

Внимание! Статья адресована врачам-специалистам. Перепечатка данной статьи или её фрагментов в Интернете без гиперссылки на первоисточник рассматривается как нарушение авторских прав.

Содержание » Архив »

Разработка сайта: Softconveyer