• Поиск:

издатель: ЮпокомИнфоМед

Савченко М.А.

Фосфолипиды и их роль в патогенезе системной красной волчанки: новый взгляд на проблему

Минский медицинский институт

Аутоиммунный процесс, имеющий место при системной красной волчанке (СКВ), поражает большинство органов и систем организма, вызывая деструкцию клеток, нарушение их метаболизма и функционирования. Один из наиболее важных компонентов клетки — ее мембрана, представляющая собой бислойную белково-липидную структуру. Поэтому понятен интерес, проявляе­мый к изучению липидов [9].

Обмен липидов в организме человека — сложнейший, далеко не полностью изученный процесс, который невозможен без тесного взаимодействия со всеми регуляторными системами организма, в том числе ферментной, эндокринной и т. п. Не вызывает сомнения положение, что в строении и функциональных свойствах биологических мембран липиды играют не менее важную роль, чем белки. Основные функции мембран — регуляция проницаемости, контактные свойства клеточных поверхностей, возможность образования важнейших биоло­гических комплексов, рецепторная и др. — существенно зависят от состава, структуры, физико-химических свойств липидов мембран [2].

Липиды имеют важное, а иногда и определяющее значение в мембранных процессах, включая такие центральные биологические явления, как межклеточ­ное взаимодействие и сигнализация, биоэнергетические превращения, биологи­ческий транспорт, регуляция мембраносвязанных ферментов, формирование иммунного ответа и т. д. [8].

В последние годы накапливаются сведения о связи между определенными изменениями в структуре мембран с конкретными патологическими процессами в клетке и организме. К числу факторов, изменяющих физическую структуру мембраны и вследствие этого барьерную или матричную ее функцию, можно отнести изменения липидного состава мембран или модификации липидов в мембране, осмотическое растяжение мембран, адсорбцию на них экзогенных белков, пептидов, гормонов, лекарств и других биологически активных соедине­ний [5]. В реакции клетки на действие гормонов посредниками служат не только циклические нуклеотиды, но и мембранная система клеток вообще и мембранные липиды в частности. Высказано предположение о ключевой роли нарушений свойств именно липидного слоя мембран в развитии тяжелейших заболеваний печени, сердечно-сосудистой и нервной систем, нарушений функции клеток крови, эпителия и др. Нарушение барьерных свойств, т. е. резкое увеличение проницаемости мембраны, равно как и нарушение вязкости и свойств поверхнос­ти липидной пленки (матричных свойств бислоя), приводит к нарушениям работы мембранных структур, дезорганизации жизнедеятельности клетки и к различным заболеваниям [3].

Путем изменения состава липидов мембран, их окисленности и структуры липидной фазы мы можем не только повлиять на чувствительность клеток к гормональной регуляции, но и изменить их иммунную реакцию, поскольку известна зависимость скорости реакции антиген — антитело от состояния ли­пидной фазы мембраны [2, 11].

Существует несколько классов мембранных липидов. В наибольшем количе­стве в мембране присутствуют фосфолипиды (ФЛ), являющиеся структурными ее компонентами. Основные представители класса фосфолипидов — фосфатидилэтаноламин (ФЭА), фосфатидилхолин (ФХ), фосфатидилинозитол, фосфатидилсерин и кардиолипин, локализующийся главным образом во внутренней мембране митохондрий. Второй важный класс мембранных ли­пидов — сфинголипиды. Различают три их подкласса — сфингомиелины (СФМ), цереброзиды и ганглиозиды. В отличие от двух последних СФМ содержат в своем составе фосфор, что дает основание отнести их вместе с фосфоглицеридами к фосфолипидам. СФМ присутствуют в большинстве мембран клеток, особенно много их в миелиновых оболочках нервных клеток [7].

Представления о биологических мембранах как жид­ких кристаллических бислойных фосфолипидных струк­турах, в которые встроены молекулы глобулярных белков, наделенные ферментной активностью, придают перво­степенное значение изучению функциональной роли фосфолипидных компонентов мембран и возможности изменения их строения под влиянием внешних факторов. ФЛ принадле­жит главная роль в фор­мировании и определе­нии параметров прони­цаемости мембран, это важный регулятор конформации встроенных в них белков, от которых в существенной степени зависит их ферментатив­ная активность [12].

Внутриклеточный об­мен ФЛ — сложный био­логический процесс, нор­мальный ход которого может существенно на­рушаться при различных патологических состоя­ниях [15].

Известно, что ФЛ вли­яют на чувствительность белков и к различным по­вреждающим агентам [1]. На фоне изменения от­носительного содержа­ния некоторых фракций ФЛ происходит дефор­мация клеточных мем­бран, повышается их проницаемость и, как следствие, утечка митохондриальных, лизосомальных, ядерных и цитоплазматических ферментов в кровь. Это обусловли­вает нарушение внутриклеточного метаболизма [14].

Одно из интегральных проявлений гибели клетки в результате действия различных токсических агентов — нарушение структурной и функциональной организации клеточных мембран, причем первостепенное значение в этом процессе имеет нарушение метаболизма мембран­ных ФЛ [6].

Развитие иммунного процесса при СКВ характеризу­ется гиперпродукцией широкого спектра органонеспецифических аутоантител, реагирующих с различными ядер­ными, цитоплазматическими и мембранными антигена­ми, определение которых имеет существенное диагности­ческое и прогностическое значение. В рамках проблемы серологических нарушений при СКВ в последние годы повышенное внимание уделяется изучению антител, об­ладающих способностью связываться с антигенными де­терминантами ФЛ [10]. Антитела этих групп обнаружива­ются у здоровых доноров [47, 55], у пациентов с острыми и хроническими вирусными и бактериальными инфек­циями, злокачественными новообразованиями, лимфопролиферативными синдромами, при некоторых заболе­ваниях ЦНС, акушерской патологии, у людей преклонно­го возраста. Однако наиболее часто (до 70%) в больших титрах эти антитела обнаруживаются при СКВ.

Симптомокомплекс, возникающий в организме чело­века вследствие появления антител к ФЛ, получил назва­ние антифосфолипид­ного синдрома (АФЛС).

Впервые АФЛС был описан в 1986 г. [52]. По мнению некоторых ав­торов, 2/3 всех извест­ных из литературы слу­чаев АФЛС — это опи­сание больных СКВ. Клинические проявле­ния АФЛС достаточно хорошо изучены [26,27]: это венозные и артери­альные тромбозы раз­личной локализации, тромбоцитопения, аку­шерская патология, нев­рологические синдромы [45, 53].

Обнаружена активи­рующая роль антифосфолипидных антител в фосфолипидзависимой активации тромбоци­тов, что является одной из возможных причин усиленного тромбообразования у больных АФЛС [46]. Показано, что присутствие анти-фосфолипидных антител не связано с наличием антител к ДНК и что именно антифосфолипидные антитела явля­ются маркерами анти-ДНК-негативного подтипа СКВ [44]. В то же время обсуждается вопрос о возможном перекрестном реагировании этих двух субтипов антител [49], а также об участии антифосфолипидных антител в патогенезе СКВ [16, 54].

Интересным, на наш взгляд, является мнение О. Meyer [42] о том, что СКВ — клинический синдром при некото­рых клинико-иммунологических вариантах различных патологий, морфологическим субстратом которых счита­ется появление антител к таким структурам, как ДНК, ФЛ, гистоны, митохондрии, рибосомы. Каждая из этих патологий имеет некоторые клинические особенности, объединенные в понятие СКВ.

В группе пациентов с СКВ, у которых были обнару­жены антифосфолипидные антитела, достоверно чаще отмечаются ложноположительная реакция Вассермана, вовлечение в патологический процесс ЦНС [50], в част­ности развитие хореи [19], а также различные кожные поражения, не характерные для классической СКВ (тро­фические язвы, livedo, пиодермоподобные образования и др.) [28, 30].

При изучении корреляции наличия антифосфолипидных антител с клинико-лабораторными критериями СКВ выявлена достоверная связь их присутствия с тромбоцитопенией и гипокомплементемией, что объясняется учас­тием комплемента в качестве ко-фактора в усилении активности антифосфолипидных антител [31].

J. L. Vianna с соавт. [52] сообщили, что у больных СКВ с обнаруженными фосфолипидными антителами в 98% случаев встречаются тромбозы и в 92% — акушерская патология (в форме привычного невынашивания бере­менности либо мертворождения).

При исследовании двух групп больных СКВ — с нефритом и без патологии почек — была отмечена высо­кодостоверная корреляция развития люпус-нефрита с присутствием антифосфолипидных антител, что объясня­ется высокой частотой встречаемости тромбоза при анти-фосфолипидном синдроме, причем развитие в данной ситуации нефропатии связывают именно с малоизучен­ным тромбозом почечных вен [56]. Другие авторы [17, 29] наблюдали преимущественно артериальную васкулопатию при АФЛС. P. L. Meroni с соавт. [41] считают основным местом реализации тромботического процесса как проявления АФЛС микроциркуляторное русло любо­го анатомического бассейна, что, по мнению этих иссле­дователей, и является основной причиной различных клинических манифестаций СКВ (поражения почек, лег­ких, ЦНС, кожи и др.). A. A. Long с соавт. [39] считают, что обнаружение у пациентов с СКВ тромбозов либо тромбоэмболии — достоверный признак наличия у них АФЛС.

Присутствие антифосфолипидных антител диагности­руется радиоиммунологическими методами, а также по наличию тромбоцитопении, ложноположительной реакции Вассермана, выявлению удлиненного парциального тромбопластинового времени свертывания в бедной тромбоци­тами плазме [55].

В последние годы (преимущественно в иностранной литературе) появились сведения о том, что антифосфоли­пидные антитела взаимодействуют с различными компо­нентами мембраны. Рядом авторов выделены антитела к отдельным фракциям ФЛ, как правило, положительно заряженным [26, 35]. Так, М. Karmochkine с соавт. [33] изучали антитела к ФЭА, присутствие которых в организ­ме больных высокодостоверно коррелировало с клини­ческими проявлениями АФЛС (тромбозом, акушерской патологией, заболеваниями клапанного аппарата сердца и ЦНС). Антитела к ФЭА обнаруживают у пациентов с СКВ, когда другие антифосфолипидные антитела отсут­ствуют, однако имеются клинические признаки АФЛС [18, 34]. В работе [22] рассматривается роль антител к фосфатидилсерину как основной причины тромбообра­зования при СКВ и других ревматических заболеваниях, в том числе ревматоидном артрите. Авторы работы [40] обнаружили антитела абсолютно ко всем мембранным ФЛ у больных СКВ.

Значительный интерес представляют последние рабо­ты американских авторов [36], посвященные изучению корреляций биохимических показателей крови больных СКВ с обнаружением у них антифосфолипидных антител. Авторы не выявили взаимосвязь уровня общего холесте­рина и титров антифосфолипидных антител либо актив­ности процесса, однако обнаружили высокодостоверную корреляцию между присутствием этих антител и низким уровнем общего холестерина у данных больных, не полу­чающих глюкокортикостероидные препараты (ГКС).

Вызывают интерес и наблюдения, касающиеся воз­можности терапии пациентов с СКВ, у которых обнару­жены антифосфолипидные антитела. Некоторые авторы [45, 51] отмечали отсутствие выраженного эффекта обыч­ной гипокоагуляционной терапии, применения ацетил­салициловой кислоты и назначения преднизолона в отно­шении тромбоза и акушерской патологии у больных с АФЛС, а М. D. Lockshin с соавт. [38] наблюдали даже статистически достоверную прямую связь между приемом преднизолона и фетальной гибелью плода у этих больных. Возможно, данные наблюдения позволят по-новому оце­нить встречающиеся случаи неадекватной реакции волчаночного процесса на проводимую терапию ГКС, резис­тентность и даже прогрессирование заболевания при назначении максимальных доз кортикостероидов в соче­тании с общепринятой антикоагулянтной терапией, что часто определяется как острый вариант течения СКВ. В то же время О. Meyer с соавт. [43] отметили возможность исчезновения этих антител в период формирования тром­боза вследствие фиксации их к тромбоцитам или клеточ­ным мембранам сосудистой стенки либо вследствие ак­тивной кортикостероидной терапии.

В связи с этим интересны экспериментальные работы R. Cariou с соавт. [20], в которых авторы наблюдали нейтрализацию активности антифосфолипидных антител при добавлении смеси экзогенных ФЛ. J. Rauch с соавт. [48] обнаружили подобные свойства у синтетического экзогенного ФЭА и отсутствие способности нейтрализо­вать антифосфолипидные антитела у ФХ.

В последние годы появился ряд работ, в которых отмечается возможность коррекции нарушений гомеостаза алиментарным путем [23, 37]. Во многих исследованиях было показано значительное снижение степени активности и тяжести течения СКВ при введении в комплекс лечебных мероприятий полиненасыщенных жирных кислот семейст­ва омега-3, что связывают со стабилизацией клеточных мембран вследствие нормализации обмена ФЛ и холесте­рина, а также жирных кислот. Подавляющее большинство авторов склоняются к необходимости коррекции выявляе­мых при СКВ дислипидемий при помощи включения в диету рыбьего жира [4, 13, 27, 32], содержащего значительное количество полиненасыщенных жирных кислот семейства омега-3, причем установлено протективное влияние такой диеты на развитие и прогрессирование люпус-нефрита [21].

Подводя итог вышеизложенному, подчеркнем, что доказана взаимосвязь нарушений фосфолипидного ком­понента мембран клеток с развитием патологического процесса при СКВ, крайним выражением которого явля­ется формирование у больных АФЛС. Терапия данного состояния, проводимая эмпирически, оказывается не всег­да адекватной и часто не приводит к желаемым результа­там, что требует дальнейшего изучения причинно-следст­венных отношений, возникающих в рамках данного пато­логического состояния, для оптимизации лечебных меро­приятий и улучшения прогноза жизни больных.

 

Со списком литературы можно ознакомиться в бумажной версии журнала

Медицинские новости. – 1996. – №11. – С. 12-15.

Внимание! Статья адресована врачам-специалистам. Перепечатка данной статьи или её фрагментов в Интернете без гиперссылки на первоисточник рассматривается как нарушение авторских прав.

Содержание » Архив »

Разработка сайта: Softconveyer