Рак щитовидной железы представляет собой группу злокачественных новообразований различных гистологических типов с различным клини­ческим течением и прогнозом и составляет в среднем 1—1,5% в структуре общей заболеваемости раком [8]. Особенно актуально это заболевание для Беларуси. За десять лет, прошедших после чернобыльской катастрофы, резко увеличилась за­болеваемость раком щитовидной железы, особенно среди детей [10, 45]. До 1986 г. показатель заболеваемости среди взрослых в Беларуси (в среднем 1,25 на 100 тыс. населения [7]) был значительно ниже, чем в Европе (до 3,8) и США (в среднем 4,0—4,5) [62], а среди детей оставался на уровне других стран (0,3 на 100 тыс.) [6, 55]. После аварии на ЧАЭС отмечается неуклонный рост этого заболе­вания. Так, в 1990 г. стандартизированный показатель заболеваемости раком щитовидной железы детского населения составил 1,2, в 1992 г. — 2,8, а в 1994 г. — 3,5 на 100 тыс. населения, достигнув самого высокого уровня в мире [25]. Среди взрослого населения этот показатель в 1992 г. поднялся до 4,0, в 1993 г. достиг 5,4 [7]. В первые месяцы после аварии основное радиационное воздейст­вие на организм оказали относительно высокие дозы І-131 [1], которые благода­ря высокой поглотительной способности щитовидной железы привели к значи­тельному ее облучению [3]. Это позволяет считать причиной роста рака щито­видной железы воздействие радиоактивного йода, поступившего в организм ингаляционным путем или с пищей [7].

На современном этапе основным средством лечения всех форм тиреоидного рака является своевременное хирургическое вмешательство [63]. Как правило, производится радикальная операция: полное удаление железы или ее значитель­ной части [6,26].

При распространенных и проросших в другие органы и ткани шеи фор­мах рака, наличии множественных регионарных и отдаленных метаста­зов в легкие и кости успешное хирургическое лечение становится невоз­можным. Поэтому важное значение приобретают методы консерватив­ной терапии пациентов [4]. Часто при таких формах болезни применяется наружное облучение [50]. Однако ряд авторов обращает внимание на воз­можность развития после воздействия ионизирующего излучения побоч­ных эффектов, главные из которых — появление вторичных опухолей и рецидивов рака щитовидной железы [79], особенно часто у детей [36, 82]. Сообщается об увеличении в 53 раза риска развития рака щитовидной железы после лучевой терапии опухолей в детском возрасте [88].

В случаях дифференцированных форм рака щитовидной железы, когда опу­холь и ее метастазы способны поглощать І-131, назначается радиоактивный йод [27,70]. Однако его применение также имеет ряд серьезных побочных эффектов: повышается риск развития вторичных опухолей [71], особенно лейкозов [67,69], реже — рака мочевого пузыря и молочной железы [31]. Лечение І-131 может вызывать гематологические расстройства в виде супрессии костного мозга вплоть до панцитопении [46], а при метастазировании рака в легкие — нарушение нормальной структуры последних с развитием пневмофиброза [56], риск развития которого возрастает при при­менении интенсивных доз радиоактивного йода и осо­бенно велик у детей [69]. Описано также дозозависимое повреждение І-131 сперматогенного эпителия яичек с раз­витием олиго- и аспермии [37].

Проблема химиотерапии рака щитовидной железы в настоящее время еще не решена. Это связано с несколь­кими причинами. Главнейшая из них — относительно небольшой клинический опыт применения химиотера­пии при этом заболевании, что в свою очередь определя­ется небольшой распространенностью опухоли и срав­нительно благоприятным прогнозом заболевания. При­водятся сведения о единичных, реже — десятках больных [25, 53, 68]. Так, почти за 20 лет E. Talrothetal. [87] нако­пили опыт применения химиотерапии в комплексном лечении рака щитовидной железы лишь у 53 больных. Данными о 84 пациентах располагает Восточная Коопе­ративная Онкологическая Группа — ECJG [81]. Другая группа исследователей за 1974—1984 гг. провела химио­терапию у 49 пациентов [29].

Фактором, затрудняющим широкое применение и оценку химиотерапии рака щитовидной железы, являет­ся, как правило, возраст пациентов старше 40 лет [12]. Такие больные часто имеют ряд сопутствующих заболе­ваний, которые могут ограничивать применение некото­рых агрессивных, но потенциально эффективных химиопрепаратов [78] в необходимых дозах, что отражается на результатах лечения [17]. Химиотерапия более молодых пациентов (особенно детского возраста), по данным ли­тературы, более обнадеживающая [5]. Известно, что дет­ский организм лучше переносит действие цитостатиков. Это позволяет применять детям более массивную химио­терапию, например при лечении острых лейкозов [9,32].

Существует мнение, что химиотерапия относится к "третьей линии" в тактике лечения тиреоидного рака — после хирургического удаления опухоли, наружного ее облучения или применения радиоактивного йода [66]. Нередко курс химиотерапии назначается в последнюю очередь либо из-за рефрактерности опухоли к остальным методам лечения, либо при невозможности их примене­ния, например при развитии отдаленных метастазов, не накапливающих радиоактивный йод [29]. Не исключено, что изменяющиеся в процессе опухолевой прогрессии и лечения биологические свойства первичной опухоли и ее метастазов в сторону большей злокачественности снижа­ют результативность химиотерапии. В связи с этим от­дельные авторы относят таких пациентов к группе высо­кого риска [30].

На протяжении 20 с лишним лет в химиотерапии рака щитовидной железы применялось более 20 противоопу­холевых препаратов следующих групп: антрациклиновые антибиотики, алкалоиды, препараты платины, алкилирующие соединения, антиметаболиты, а также некоторые ингибиторы образования гормонов, для которых описан цитостатический эффект. Влияние их на опухолевые клет­ки осуществляется по-разному и на разных фазах кле­точного цикла, однако чаще — путем нарушения синтеза и функций ДНК и РНК [65]. Так, механизм действия антрациклинов связан с ингибированием ДНК- и РНК-полимераз [57], образованием разрывов цепей ДНК [74] и свободных радикалов [28], формированием алкилирующих метаболитов из молекулы антрациклина [48, 84]. Алкилирующие препараты способны взаимодействовать с нуклеофильными центрами белковых молекул, нару­шая синтез ДНК и в меньшей степени РНК и таким об­разом блокируя митотическое деление клеток [2]. Анти­метаболиты, являясь структурными аналогами азотистых оснований и фолиевой кислоты, включаются в строящую­ся цепь нуклеиновых кислот и нарушают последующий обмен веществ опухолевых клеток [15,52]. Ингибирующее действие антигормональных препаратов реализуется за счет блокады соответствующих рецепторов [90].

В доступной нам литературе по химиотерапии рака щитовидной железы практически отсутствуют четкие све­дения об эффективности действия отдельных цитостати­ков и их комбинаций, оптимальных дозах и режиме ле­чения при этом заболевании. Исключением является адриамицин (доксорубицин), которому посвящено больше всего исследований. Это, пожалуй, единственный химиопрепарат, для которого выяснена эффективность при раз­личных гистологических вариантах рака щитовидной железы и разработаны дозы и режим введения. Положи­тельные результаты были получены в 70-х годах при те­рапии дийодбензотэфом. Из 24 пролеченных этим пре­паратом больных положительный эффект отмечен у 14, что оказалось выше, чем для астирона, йодбензотэфа, тиофосфамида и метотрексата [11]. Это позволило авто­рам рекомендовать его для широкого практического при­менения при данном заболевании. Однако новых сооб­щений об использовании дийодбензотэфа в химиотера­пии рака щитовидной железы обнаружить не удалось.

Объективный анализ данных различных авторов, ка­сающихся химиотерапии рака щитовидной железы, су­щественно затрудняют значительные расхождения в кри­териях оценки эффективности действия химиопрепаратов. Так, согласно ВОЗ, "полная ремиссия" определена как полное исчезновение опухоли и вызванных ею по­вреждений сроком более 1 мес; "парциальной ремиссии" должно соответствовать уменьшение размера опухоли на 50% и более, а также отсутствие прогрессирования бо­лезни в течение 1 мес. В работах J. Gottlieb результат лечения оценивается как "парциальный ответ", эквива­лентный понятию "парциальная ремиссия", однако от­сутствует критерий "полной ремиссии" [33]. В других ис­точниках "полная ремиссия" определяется как отсутст­вие рецидива опухоли и метастазов в течение более 6 мес или полное исчезновение опухоли и метастазов, а "час­тичная ремиссия" — как уменьшение опухоли или от­сутствие рецидива на протяжении более 3 мес [51]. Встречается также термин "ответ", который характери­зуется как более чем 50%-ное уменьшение размеров опу­холи [41]. Иногда результат лечения оценивали по трех­балльной шкале, по которой к "выраженному клиничес­кому эффекту" относят уменьшение опухоли не менее чем на 25% [11]. В работах G. Benker уменьшение разме­ров опухоли более чем на 25% расценивается как "пар­циальная ремиссия" [17]. В исследованиях по изучению химиотерапии медуллярного рака щитовидной железы в качестве критерия эффективности химиотерапевтического воздействия предлагается степень снижения уровня кальцитонина в плазме [35]. Исходя из сказанного, а также из различий в исходном статусе пациентов, разных дози­ровок, препаратов и режимов их введения на протяжении более 20 лет, выразить результаты химиотерапии в ка­ких-либо единых значениях не представляется возмож­ным.

В лечении рака щитовидной железы химиотерапия при­меняется либо как самостоятельный метод, либо в виде комбинации с другими способами воздействия на новооб­разование. Наиболее часто химиотерапия сочетается с хирургическим удалением опухолевой ткани с целью унич­тожения ее остатков в послеоперационном периоде либо для преоперативного уменьшения конгломератов до опе­рабельных размеров [78, 85]. Иногда эта комбинация до­полнялась наружным облучением [73]. При лечении местнораспространенного рака щитовидной железы некоторы­ми авторами применялось сочетание цитостатиков и фрак­ционной радиотерапии [50, 87]. Сообщается также о ком­бинировании химиотерапии с применением иммунопрепаратов. У многих пациентов, подвергшихся такому лече­нию, на протяжении длительного периода после оконча­ния терапии отсутствовали симптомы заболевания [23, 30]. Как самостоятельный метод химиотерапия используется в виде моно (назначение одного цитостатика)- и полихи­миотерапии (одновременный прием двух и более химиопрепаратов). К химиотерапии чаще прибегают при недиф­ференцированном и медуллярном раке щитовидной желе­зы.

Монохимиотерапия в лечении рака щитовидной же­лезы использовалась в основном в 60—70-е годы, когда начались испытания различных новых противоопухоле­вых химиопрепаратов в целях уточнения их эффектив­ности, подбора оптимальных доз и режимов применения при различных видах болезни [33, 38, 72]. Многие авто­ры отмечали при этом низкую эффективность примене­ния одного химиопрепарата и рекомендовали поиск но­вых, более эффективных, либо комбинирование различ­ных цитостатиков для усиления их действия на опухоль [41, 81]. Более поздние работы являются откликом на такого рода рекомендации [25, 64].

В большинстве работ по химиотерапии тиреоидного рака имеются сведения о гистологической характеристи­ке опухоли, однако в некоторых источниках фолликуляр­ный, папиллярный, фолликуло-папиллярный и Хёртле-клеточный рак объединены [33, 81]. В части подобных исследований авторы выделяют лишь недифференциро­ванную, дифференцированную и медуллярную формы [33]. Различий в тактике химиотерапии этих форм не об­наружено. Крайне мало сведений об избирательности дей­ствия цитостатиков на различные гистологические вари­анты рака щитовидной железы. Исходя из этого мы соч­ли возможным при анализе данных литературы исполь­зовать термин "дифференцированный рак щитовидной железы", выделив в отдельные группы недифференциро­ванную и медуллярную формы как имеющие существен­ные различия в морфоструктуре, особенностях клиничес­кого течения, прогностической оценки, чувствительнос­ти к химиопрепаратам.

Крайне скудны сведения об экспериментальных раз­работках проблемы химиотерапии рака щитовидной же­лезы. Показана чувствительность полученных от челове­ка и животных опухолевых клеток к цитостатикам [96]. Выявлен различный терапевтический эффект химиопре­паратов на одной клеточной линии для медуллярной и анапластической карцином [54, 61]. Данных о многосто­ронних исследованиях влияния химиопрепаратов на раз­личные клеточные линии тиреоидного рака, содержащих комплексную оценку их эффективности, в доступной литературе обнаружить не удалось.

Есть сведения о проведении экспериментальных ис­следований по изучению действия химиопрепаратов на трансплантаты опухолей щитовидной железы человека [97], выполненных лишь на недифференцированном раке [92]. Однако главной целью таких исследований был по­иск факторов (например, лазеротермия), усиливающих эффект действия цитостатиков [59].

Химиотерапия недифференцированных форм рака щи­товидной железы. Недифференцированный рак щитовид­ной железы — одна из наиболее агрессивных опухолей, встречающихся у человека [13, 77]. Среди всех первич­ных злокачественных опухолей щитовидной железы на эту форму приходится 5—20% [76, 95]. В литературных источниках она описана под различными названиями: анапластический [14], гигантоклеточный [25, 89], веретеноклеточный [50], круглоклеточный [49], сквамозный [22] рак, однако, согласно Международной классификации ВОЗ 1988 г., все эти гистологические подварианты объ­единены термином "недифференцированный рак щито­видной железы" [39].

Клиническое течение болезни очень бурное и тяже­лое, с быстрой инфильтрацией опухолевыми клетками окружающих тканей, ранним и обширным метастазированием, чаще всего в легкие [8]. Прогноз заболевания неблагоприятный. Выживаемость больных обычно со­ставляет менее 1 года после установления диагноза [13, 83].

Вследствие резкой анаплазии недифференцированный рак щитовидной железы функционально неактивен. Он не накапливает радиоактивный йод [44, 50], поэтому прин­ципы его терапии значительно отличаются от применяе­мых при дифференцированных формах [78, 80]. Во мно­гих случаях эта опухоль неоперабельна [85, 87]. Часто радикальная тиреоидэктомия не приводит к излечению [47]. Эффект от лучевой терапии не всегда положитель­ный [91]. Описаны случаи стимуляции роста опухоли во время курса облучения [16].

Для выяснения состояния вопроса о химиотерапии недифференцированного рака щитовидной железы мы проанализировали доступную литературу за последние 25 лет, включающую 42 источника.

В отличие от других форм рака щитовидной железы показания к химиотерапевтическому воздействию на не­дифференцированную опухоль гораздо шире, и право­мерность применения цитостатиков не вызывает сомне­ний. По мнению ряда исследователей, в лечении этой формы заболевания химиотерапия имеет даже первосте­пенное значение [17, 19, 34].

Монотерапия рака щитовидной железы изучена в 15 работах, сообщающих о 101 пациенте в. возрасте от 40 до 87 лет. В лечении использовались 9 препаратов из раз­ных химических групп соединений.

Наиболее исследованными являются противоопухо­левые антибиотики. Применяя блеомицин в дозах 15—30 мг/день, Haradaetal. [38] наблюдали размягчение опухо­ли, уменьшение ее размеров, улучшение рентгенологи­ческой картины метастазов у 3 из 4 больных. Больше все­го работ посвящено адриамицину, который применяли у 65 пациентов в дозах 15—90 мг/м² и в большинстве слу­чаев 1 раз в 3 недели [17, 21, 33, 58, 81]. Положительный эффект в виде полной или частичной ремиссии просле­жен у 12 чел. (18,5%), причем корреляции между дозой препарата и результатом не отмечено. Акларубицин (25— 30 мг/м²) по эффекту оказался схожим с адриамицином (ремиссии у 2 из 8 пациентов) и менее токсичным [53,75]. Не было выявлено положительного результата при при­менении у двух пациентов рубидазона (150—200 мг/м² 1 раз в 3 недели) [21].

В исследовании Hoskin и Harmer пациенты получали различные цитостатики (этопозид, карбоплатин, метотрексат и цисплатин). Лечение начинали этопозидом 100 мг/м² в течение 3 дней (положительный эффект в виде умень­шения размеров опухоли более чем на 50% отмечен у одного больного из 8), и в случае прогрессирования за­болевания после первого курса терапии производили за­мену цитостатика. Наилучшие результаты (у половины пациентов) отмечались при использовании цисплатина (100 мг/м²) [41]. Применение его в тех же дозировках в исследовании [40] позволило достигнуть полного выздо­ровления у одной пациентки, рефрактерной к адриами­цину. Другой платиновый препарат — карбоплатин (400 мг/м²) был неэффективным у принимавших его трех пациентов [41].

Есть сведения о положительном действии 5-фторурацила (15 мг/кг в день до проявления токсичности) у 2 из 4 пациентов [72]. Применение у 2 больных малых доз другого антиметаболита — метотрексата peros (100 мг 1 раз в 2 недели) не вызвало терапевтического эффекта [41]. Однако внутри артериальное введение этого цитостатика (22—30 мг на курс) позволило локально создать доста­точные концентрации препарата в ткани железы и полу­чить уменьшение размеров опухоли у одного пациента [11].

Анализ данных литературы по монохимиотерапии недифференцированного тиреоидного рака показал, что:

—почти все работы выполнены зарубежными иссле­дователями, в отечественной литературе встретилась лишь одна разработка по этому вопросу [11];

—наиболее полно изучено влияние адриамицина (6 групп авторов, 65 больных). Эффективность его состав­ляет 18,5%;

—наилучшие результаты получены при применении 5-фторурацила (из 4 больных у одного отмечена длитель­ная ремиссия и одно полное выздоровление) и циспла­тина (у 3 из 5 — полная ремиссия). Неэффективными оказались карбоплатин и рубидазон;

—сравнительная оценка эффективности различных химиопрепаратов затруднительна из-за разнородности подвергшихся лечению больных (различные стадии за­болевания, наличие или отсутствие метастазов, на фоне или без предварительного лечения), как правило, неболь­шого (1—6) количества пациентов и кратковременности их наблюдения;

—в целом монохимиотерапия как самостоятельный вид лечения при недифференцированном раке щитовидной же­лезы малоэффективна.

В доступной нам литературе обнаружено 11 работ за 1971—1992 гг. по применению полихимиотерапии не­дифференцированного рака щитовидной железы, в кото­рых анализируется лечение 73 больных в возрасте 21—89 лет. Большинство исследований выполнено на основе уже известных данных по действию отдельных химиопрепа­ратов, из которых позднее составлялись комбинации. Ис­пользовано 9 схем химиотерапии. Наиболее часто при­менялся цитостатик адриамицин, который назначался в дозах 30—75 мг/м² преимущественно 1 раз в 3 недели (J. Gottlieb, 1972). Следующий по частоте использования препарат — блеомицин (30 мг в день) был применен пя­тью группами авторов. Другие препараты — цисплатин, винкристин, эндоксан, метотрексат и 5-фторурацил — ис­пользовались реже.

Два наиболее ранних сообщения, содержащих сведе­ния о лечении двух пациентов с недифференцирован­ным раком щитовидной железы, по сути представляют собой доказательства эффективности массивной химио­терапии солидных опухолей [42, 60]. Лечение произво­дили последовательным назначением следующих препара­тов: 5-фторурацил_у циклофосфамид, метотрексат, винкрис­тин, тиотэфа, бис-хаор-этил-нитрозомочевина и хлорэтил-амин. В обоих сообщениях шла речь о полной ремиссии. Терапия, включающая пять препаратов (5-фторурацил, метотрексат, винкристин, тиотэфа, преднизолон), ока­залась высокоэффективной у одной пациентки с гигантоклеточной карциномой щитовидной железы, рефрак­терной к наружному облучению [91]. В этих работах не указаны общепринятые обозначения доз препаратов и режим терапии, однако публикации представляют инте­рес с точки зрения результативности сочетанного приме­нения химиопрепаратов с разными механизмами дейст­вия.

Терапия адриамицином (75 мг/м² 1 раз в 3 недели) и блеомицином (30 мг 1 раз в неделю) была проведена у 10 больных, из которых лишь у одного отмечена парциаль­ная ремиссия [17]. Такой результат авторы объясняют тяжелым исходным состоянием пациентов. Применение трех курсов этого же лечения другими исследователями позволило добиться полной ремиссии у одного пациента с метастазами в легкие [12]. Таким образом, положитель­ный эффект получен у 2 из 11 больных.

Обнадеживающий результат дало применение комби­нации адриамицин (60 мг/м²) + цисплатин (40 мг/м²) 1 раз в 3 недели: положительный эффект отмечен у 6 из 18 больных [81]. В этом исследовании все пациенты с пол­ной ремиссией прошли как минимум 3 курса полихими­отерапии. Однако применение той же схемы с повы­шенными дозами цисплатина (60 мг/м²) и увеличенным до 1 мес интервалом между введениями препаратов дало ремиссию у одного из 7 пациентов [94].

Прогрессирование заболевания на фоне применения адриабластина (30 мг/м²) и эндоксана (150 мг/м²) 1 раз в 3 недели отмечено у одной пациентки [12].

Сочетанием трех цитостатиков — адриамицин (75 мг/ м² 1 раз в 3 недели) + блеомицин (30 мг 1 раз в неделю) + цисплатин (60 мг/м²) — были пролечены 5 больных с ме­тастазами в легкие, у 4 наблюдалась ремиссия [25]. Эф­фективной оказалась схема адриамицин (60 мг/м²) в соче­тании с эндоксаном (800 мг/м²) и винкристином (1,4 мг/м²) 1 раз в 3 недели [64]. Применением ее у 21 больного было получено 13 ремиссий (4 полных и 9 парциальных). Без­результатность лечения двух больных комбинацией адриамицина (60 мг/м²), блеомицина (30 мг) и винкристина (2 мг), предложенной в 1978 г. Sokal и Harmer и из­вестной как АБС-схема, отмечена в сообщении [41]. Созданная на ее основе схема адриамицин (30—40 мг/м²) + блеомицин (15 мг) + винкристин (2 мг) + мелфалан (4 мг/м²) оказалась более эффективной: положительный результат наблюдали у 3 из 5 больных [20].

Анализ литературы по применению полихимиотера­пии для лечения недифференцированного рака щитовид­ной железы показал, что:

—наиболее часто терапевтические комбинации со­здаются на основе хорошо изученных в отношении про­тивоопухолевой активности адриамицина и блеомицина;

—полихимиотерапия используется реже, чем моно­химиотерапия;

—в работах авторов до 1983 г. комбинирование пре­паратов носит эмпирический характер, а более поздние работы являются попытками усилить действие адриами­цина путем оптимального подбора к нему других цито­статиков;

—сравнение эффективности схем химиотерапии про­вести невозможно из-за малого количества случаев забо­левания в каждой группе, различий подвергшихся тера­пии пациентов и их исходного состояния. Наилучшей представляется комбинация адриамицин + блеомицин + цисплатин, при которой положительный результат наблю­дался в 4 из 5 случаев;

—все работы, касающиеся полихимиотерапии недиф­ференцированного рака щитовидной железы, выполне­ны зарубежными исследователями; ссылок на разработ­ки этого метода лечения в Беларуси и других странах СНГ обнаружить не удалось;

—результаты полихимиотерапии в целом лучше, чем при лечении одним химиопрепаратом: по суммарным данным анализируемой литературы, положительные сдви­ги зарегистрированы в 43,8% случаев (32 из 73 пациен­тов);

—во многих наблюдениях химиотерапия оказалась единственным доступным методом лечения больных [91].

В отличие от применения химиотерапии как самосто­ятельного метода ее комбинирование с хирургическим и радиационным воздействием затрудняет оценку эффек­тивности самих химиопрепаратов, поскольку значитель­ный вклад в результат лечения вносит оперативное уда­ление опухоли и уничтожение значительной части зло­качественных клеток ионизирующей радиацией, назна­чаемой, как и химиотерапия, в до- либо постоперацион­ный период. Цель химиотерапии в предоперационном периоде — редукция опухоли до операбельных размеров [85]. В этих случаях, так же как и при предоперационном проведении лучевой терапии, показателем эффективнос­ти является уменьшение размеров первичного очага [18]. В послеоперационном периоде химиотерапия назначает­ся для уничтожения регионарных и отдаленных метаста­зов и с целью профилактики рецидива [13]. Результаты комплексного лечения учитываются по достижении ре­миссии и ее длительности по окончании всего цикла ле­чебных мероприятий [73].

Наши суждения об эффективности комплексной те­рапии недифференцированного рака щитовидной желе­зы вытекают из анализа 16 работ за 1973—1991 гг., отра­жающих результаты лечения 171 пациента в возрасте 24— 94 лет. Сюда же включены 2 работы по лечению папил­лярно-анапластической формы рака, так как целью хи­миотерапии в этом случае являлось воздействие на не­дифференцированный компонент опухоли.

Имеются сведения о предоперативном применении следующей схемы химиотерапии у пациента 24 лет: блео­мицин 30 ЕД/день в течение 3 дней и спустя 2 дня адриа­мицин + цисплатин по 60 мг/м². После двух таких курсов лечения опухоль уменьшилась на 50% [85]. Результат ком­бинации химио- и иммунотерапии (также до операции) прослежен у одной больной с местнораспространенным неоперабельным раком щитовидной железы, которой был назначен адриамицин (суммарная доза 167 мг) + иммуно-адъювант П-40, выделенный из стенок Corynebacteriumgranulosum, в виде 9 инъекций по 0,1 мл в течение 3 не­дель. Это позволило добиться отчетливой редукции опу­холи, сделав возможным почти полное ее удаление. В дальнейшем эта лекарственная комбинация способство­вала излечению рецидива опухоли в пищеводе, развив­шегося у той же больной спустя 12 мес [18].

В послеоперационном периоде у одной пациентки сочетанием актиномицина D(по 0,5 мг 2 раза в неделю) с метаноловым экстрактом БЦЖ (0,2 мг под кожу) и на­ружным облучением опухоли была достигнута длитель­ная ремиссия [22]. Применение подобной схемы, за ис­ключением иммунопрепарата, оказалось результативным у 7 из 20 подвергшихся лечению пациентов [13, 73]. В исследовании Rogers [73] положительный эффект отме­чен у половины больных, получивших химиотерапию, среди не получавших ее — у 1 из 12. Показан положи­тельный эффект комбинации 5-фторурацил 500 мг/день и циклофосфамид 200 мг/день в сочетании с наружным облучением у 70-летней женщины [89].

Результаты пред- и послеоперационной химиотера­пии в сочетании с радиотерапией прослежены у 48 па­циентов. Были использованы блеомицин (5 мг за 1—2 ч до облучения), циклофосфамид 200 мг/день и 5-фторурацил 500 мг перед каждым вторым сеансом лучевой терапии. Положительный результат зарегистрирован у 25 больных, отмечена зависимость эффективности лечения от стадии заболевания [87, 93]. Хороший эффект от применения трехкомпонентной схемы цисплатин (100 мг/м²) + митоксантрон (20 мг/м²)+винкристин (1,5 мг/м²) до и после операции отмечен у 10 из 15 пациентов [51]. Положи­тельный результат удалось получить применением следу­ющих схем в комбинированном лечении: актиномицин D + адриамицин (1 больной) и циклофосфамид + адриамицин + цисплатин (1 больной). В обоих случаях достигнута длительная ремиссия [86].

Химиотерапию и радиотерапевтический режим воз­действия на опухоль применяли пять групп авторов. Ме­тотрексат (5 мг/день) совместно с фракционным на­ружным облучением был эффективным у 11 из 13 паци­ентов, однако после отмены препарата быстро наступал рецидив [43, 87]. Адриамицин (10—20 мг/м²в неделю) по той же схеме лечения получили 35 больных. Положитель­ный ответ (регрессия опухоли и достижение ремиссии) отмечен у половины из них [50, 87]. Указывается на без­успешность применения актиномицина Dв сочетании с внешним облучением [86] и на эффект умеренных доз митоксантрона — 14 мг/м² раз в месяц, который назна­чался 8 пациентам старше 65 лет перед последующим сеансом радиотерапии. У трех из них была достигнута ремиссия. Адриамицин (60 мг/м²) + цисплатин (90 мг/м²) один раз в месяц использовали в лечении 12 пациентов до 65 лет, положительные сдвиги отмечены у 9 [78].

Имеются сведения о комплексном лечении 13 боль­ных с папиллярно-анапластической формой рака щито­видной железы. В постоперационном периоде для дейст­вия на папиллярный компонент опухоли назначался ра­диоактивный йод, а на анапластические участки — химиоиммунотерапия: адриамицин 40 мг/м² (в 1-й день) + алкеран 6 мг/м² (на 1 —4-й день) + винкристин 1 мг и блеомицин 15 мг (на 14-й день) (курс повторяли каждые 28 дней) + БЦЖ2 раза в месяц в течение года. Среди 12 больных, прошедших в среднем по 10 курсов комплекс­ной терапии, были достигнуты 10 полных и 2 парциаль­ные ремиссии [24, 30].

Таким образом, наиболее часто химиотерапия исполь­зовалась в сочетании с хирургическим удалением опухо­ли (в 59,7% анализируемых случаев): в предоперацион­ном периоде — в 0,58%, в послеоперационном — в 12,3%, пред- и постоперационное назначение химио- и радио­терапии составило 38%, химиоиммунотерапии — в 8,8% случаев. Сочетание химиотерапии с наружным облуче­нием применялось в 40,3% случаев. Из 20 использован­ных для лечения недифференцированных форм тирео­идного рака химиопрепаратов чаще всего применялись адриамицин, цисплатин и блеомицин. Наиболее перспек­тивным представляется сочетание оперативного вмеша­тельства, химио- и иммунотерапии, при котором у 13 из 14 больных была достигнута полная и длительная ремис­сия.

Для получения объективной сравнительной оценки эффективности конкретных химиопрепаратов требуются целенаправленные углубленные экспериментальные ис­следования по изучению их влияния на состояние и "по­ведение" опухолевых клеток различных вариантов рака щитовидной железы в культуре ткани.

Со списком литературы можно ознакомиться в бумажной версии журнала

Медицинские новости. – 1997. – №1. – С. 3-9.

Внимание! Статья адресована врачам-специалистам. Перепечатка данной статьи или её фрагментов в Интернете без гиперссылки на первоисточник рассматривается как нарушение авторских прав.