Как известно, опухолевая болезнь развивается в тех случаях, когда в организме появляется неопластически трансформированная клет­ка. Этой уникальной, сперва единственной клетке присуща способность к бесконечному делению. Речь идет о так называемой иммортализованной (бес­смертной) клетке. Она утратила генетическую программу физиологической гибели клеток данного класса — способность к апоптозу. Второй уникальный биологический признак неопластически трансформированной клетки — ос­лабление взаимодействия с другими гомологичными клетками в тканевом пласте. Вследствие таких изменений биологических свойств у потомков зло­качественной клетки появляется способность к метастазированию — к отде­лению от себе подобных в опухолевом зачатке или в первичном опухолевом узле и к распространению по лимфатическим и кровеносным сосудам. Пролиферируя, отделившиеся опухолевые клетки формируют в отдаленном от места возникновения опухоли органе новые очаги роста — метастазы.

Таким образом, "этиологическим фактором" опухолевой болезни являет­ся возникшая в организме злокачественная, неопластически трансформиро­ванная клетка. В то же время возникшие или оставшиеся в организме опухо­левые клетки могут достаточно длительное время находиться в латентном состоянии, начиная формировать опухоль лишь при определенных условиях, основным из которых является достаточный уровень кровоснабжения опухо­левого зачатка.

Итак, возникнув в организме, трансформированная клетка при наличии определенных условий обеспечения ее метаболических потребностей делится посредством митоза и формирует опухолевый зачаток, который после начала васкуляризации быстро увеличи­вается в размерах и формирует первичный узел злокаче­ственного новообразования [20].

Привлечение методов молекулярной биологии и био­технологии позволило прояснить многие аспекты пато­генеза опухолевой болезни на молекулярно-генетическом и субклеточном уровнях. В настоящее время эксперимен­тально обосновано положение о том, что причина появ­ления уникальной неопластически трансформированной клетки — поломки наследственного аппарата нормаль­ной клетки — хромосом. Изменения биологических пара­метров, которые позволяют рассматривать ее как злока­чественную клетку, наследуются ее потомками.

С позиций молекулярной онкологии неопластически трансформированная клетка возникает в тех случаях, когда в нормальных клетках оказывается нарушенной регуля­ция деятельности протоонкогенов. Протоонкогены — это гены, полученные каждой клеткой организма от родите­лей. Их физиологическое значение заключается в обес­печении пролиферации нормальных клеток в процессе развития организма, начиная со стадии зиготы. Актив­ность этих генов возрастает при необходимости клеточ­ного деления во время физиологического восстановле­ния тканей или ликвидации возникающих в них дефек­тов. Примером сказанного может служить развитие пло­да в утробе матери и восстановление эндометрия после менструации.

Принципиальное отличие биологического характера протоонкогенов от онкогенов состоит в том, что деятель­ность первых регулируется на основе законов киберне­тики, принципа обратной связи. Так, после того как нор­мальные клетки восполнят тканевой дефект, пролифера­ция их прекращается. Клетки злокачественной опухоли делятся непрерывно. Они не реагируют на поступающие в них сигналы к прекращению деления. Утратившие вследствие действия тех или иных причин способность к регулированию протоонкогены получили название онко­генов.

Был обнаружен класс еще одних генов, имеющих от­ношение к появлению в клетке онкогенов, к удлинению времени жизни соматической клетки. Они получили на­звание антионкогенов. Кодируемые этими генами белки в свою очередь последовательно регулируют деятельность протоонкогенов, прежде всего выключая их функциональ­ную активность, обеспечивая наступление апоптоза. Изу­чение структуры и деятельности антионкогенов — одно из наиболее интенсивно развивающихся направлений молекулярной онкологии.

Утрата соматической клеткой антионкогенов делает нерегулируемой работу многих протоонкогенов, обуслов­ливая функциональное превращение их в онкогены. На принципе восполнения в злокачественных клетках утра­ченных ими антионкогенов базируется новейшее направ­ление в лечении злокачественных новообразований — молекулярная терапия опухолей.

Большим достижением экспериментальной и теоре­тической онкологии явилось выяснение действительной роли системы иммунитета в патогенезе злокачественных новообразований как особого класса заболеваний. Им­мунная система, основная функция которой состоит в освобождении организма от проникшего в него или воз­никшего в нем носителя чужеродной генетической ин­формации, уничтожает все появляющиеся в организме под действием экзогенных или эндогенных факторов клетки, несущие новые антигены — незнакомые орга­низму хозяина. Именно благодаря цензорной функции системы иммунитета клетки "спонтанных" опухолей яв­ляются фенотипически своими для организма-носителя. Другими словами, функционирование иммунной систе­мы организма-хозяина "позволяет" появиться и пролиферировать в его тканях только таким клеткам, измене­ния в хромосомах которых затрагивают лишь фрагмен­ты, имеющие отношение к регуляции активности генов. Таким образом, хотя клетки возникшей в организме опу­холи и являются генетически чужеродными, фенотипи­чески они остаются для организма "своими" [6, 8].

В настоящее время окончательно установлено, что степень злокачественности опухоли не определяется со­стоянием недостаточности иммунной системы организ­ма-носителя, а отражает изменения в наследственном аппарате опухолевых клеток, в частности такие, как амп­лификация (увеличение количества) онкогенов. Появля­ются все новые свидетельства тому, что чем больше в клетках опухолей амплифицированных онкогенов, тем более агрессивно протекает опухолевая болезнь, тем ско­рее погибает больной вследствие увеличения массы опу­холи, развития рецидива или метастазов.

В последние годы внимание онкологов привлекают опухоли, развивающиеся у детей, и так называемые "се­мейные" опухоли, поражающие нескольких членов од­ной семьи, нередко из поколения в поколение. Оказа­лось, что опухоли в раннем возрасте, у близнецов и близ­ких родственников часто возникают тогда, когда измене­ния произошли в генетическом аппарате половых клеток — гаметах, а неблагоприятные факторы, продолжающие действовать на развивающийся организм носителя такой мутации, вызывают еще одну мутацию, значимую для неопластической трансформации соматической клетки, дополняя таким образом ту поломку хромосом, которая возникла еще в период эмбрионального развития орга­низма или в гаметах родителей.

Все сказанное было обнаружено и нашло полное под­тверждение при изучении тонких молекулярно-структурных нарушений в генетическом аппарате, приводящих к неопластической трансформации клетки. Неопластичес­кая трансформация оказалась многоэтапным процессом, как и повышение степени злокачественности уже суще­ствующих в организме опухолевых клеток (опухолевая прогрессия).

Выяснено, что подавляющее число происходящих на уровне наследственного аппарата молекулярно-структурных событий касается регуляторных фрагментов генома, а не тех, которые программируют структуру белков клет­ки. Таким образом, неопластическая трансформация клет­ки в подавляющем большинстве случаев связана с по­ломкой регуляторных фрагментов генов.

Рассмотрим патогенез опухолевой болезни на ткане­вом уровне. Важный аспект этого вопроса состоит в том, что интенсивное деление опухолевых клеток не позволя­ет им дифференцироваться. Они сохраняют черты эмб­риональных, незрелых клеток. Отражением такого состо­яния является синтез в них эмбриональных белков, на­пример раково-эмбрионального антигена (РЭА) или альфафетопротеина (АФП) и др. Вследствие распада опухо­левых клеток в крови увеличивается содержание веществ, участвующих в запуске и поддержании клеточного деле­ния. Большое практическое значение для ранней диагнос­тики злокачественных опухолей приобрело определение в крови таких из них, как протеазы, например катепсины В или L, полиамины и др., концентрация которых в кро­ви за многие месяцы и даже годы возрастает до клини­ческого проявления опухоли. Эти субстанции, независи­мо от их природы, получили название опухолевых мар­керов. Позже было обнаружено, что их содержание в био­логических жидкостях увеличивается и при появлении в организме очага интенсивно пролиферирующих нормаль­ных клеток. Теперь эти соединения больше известны под названием биомаркеров.

Гинекологи чаще всего имеют дело с такими из них, как РЭА, СА-125, АФП. Особенно значимо определение в крови СА-125, концентрация которого закономерно повышается при раке яичников. После радикального уда­ления опухоли уровень его снижается до нормального и вновь возрастает при развитии рецидива или метастаза. Описанные изменения настолько характерны для опухо­ли этой локализации, что повышение в крови уровня СА-125 после радикального лечения является показанием к проведению "secondloocoperation".

Большим достижением в понимании патогенеза зло­качественных новообразований стало выяснение взаимо­отношений между паренхимой и стромой опухоли, а имен­но того обстоятельства, что вследствие отставания фор­мирования капилляров от массы опухолевых клеток пос­ледние во многих участках опухоли находятся в состоя­нии постоянной трофической недостаточности и гипок­сии. В силу действия этих причин не может быть пол­ностью реализован потенциал роста клеток опухоли. Бо­лее того, если опухолевый зачаток получает недостаточ­но кислорода и питательных веществ (глюкоза, амино­кислоты, жирные кислоты, витамины и др.), то темпы деления составляющих его клеток снижаются. Клетки опухоли в нем переходят в "дремлющее" состояние, в котором они могут оставаться многие годы и даже деся­тилетия. В этот период в опухолевом зачатке устанавли­вается тонкое динамическое равновесие между числом отмирающих и пролиферирующих клеток опухоли. Воз­можно, в таких условиях отмирание клеток опухоли по­стоянно идет через апоптоз.

Если в силу существующей в клетках опухоли неста­бильности генома гибель их начинает осуществляться посредством некроза (вследствие амплификации онкоге­нов появился клон клеток, интенсивно пролиферирующий, из-за чего нарушается равновесие между скоростью пролиферации и гибели клеток), то выделившиеся из некротизированных клеток протеазы лизосом индуцируют развитие в опухолевом зачатке первичного асептическо­го воспаления. Как и любое воспаление, оно стимулиру­ет образование denovo и врастание в опухолевый зачаток появившихся капилляров. Осуществлявшиеся в опухоле­вом зачатке за счет диффузии процессы обмена начина­ют происходить транскапиллярно. Тем самым создаются условия для начала бурной пролиферации клеток опухо­левого зачатка. Однако вследствие значительного отста­вания скорости деления клеток эндотелия от скорости деления клеток опухоли, несоответствия между показа­телями транскапиллярной проницаемости и проницае­мости мембран клеток опухоли последние, особенно да­леко расположенные от капилляров, гибнут в большом количестве через некроз. Наряду с описанными явления­ми идут процессы пролиферации и метастазирования тех клеток опухоли, которые располагаются вблизи капилля­ров и поэтому находятся в условиях "трофического бла­гополучия".

Появление в паренхиме опухоли очагов микронекро­за, если возникший дефект в ткани опухоли не заполня­ется пролиферирующими опухолевыми клетками, вновь индуцирует развитие реакции воспаления.

Из сказанного можно заключить, что в последние годы было сделано важное научное открытие, значение кото­рого еще, пожалуй, до конца не оценено. Суть его состо­ит в том, что рост злокачественной опухоли сопровожда­ется закономерным развитием в ней реакции воспаления, индуцируемой погибшими вследствие некроза группами кле­ток опухоли при одновременно идущей пролиферации и метастазировании. Такие процессы в опухолевом зачатке воз­никают тогда, когда размер опухоли достигает всего 2 мм.

До сих пор было известно, что неопластически транс­формированная клетка нередко возникает на фоне дли­тельно протекающего воспаления и что реакция воспа­ления часто развивается вокруг опухоли (перифокально). Недавно установлено, что воспалительная реакция появ­ляется как бы внутри опухоли, что она — неотъемлемая (имманентная) часть роста злокачественной опухоли. Воспалительная реакция внутренне неразрывно связана с ростом сперва опухолевого зачатка, а затем и опухоле­вого узла. Воспаление в опухоли поддерживается непре­рывно протекающей пролиферацией ее клеток, опреде­ляемой постоянной экспрессией онкогенов и гибелью групп клеток опухоли посредством некроза.

Возникнув в очаге роста опухоли, реакция асептичес­кого воспаления усиливается за счет тромбирования ка­пилляров опухолевого узла. Есть все основания полагать, что истинная защитная реакция организма от опухоли осуществляется через воспалительную реакцию, обуслов­ленную некрозом части клеток опухоли и вторичным тромбозом микроциркуляторного ее русла. Известны спо­собы лечения больных со злокачественными опухолями, основанные на индукции в них воспаления микробной этиологии. В процессе развившегося воспаления клетки опухоли гибнут, паренхима ее расплавляется и замеща­ется соединительной тканью. Отметим, что и "фактор некроза опухоли" вызывает гибель клеток опухоли через тромбоз ее капилляров десквамированным эндотелием.

Все больше данных свидетельствуют о том, что имею­щийся в первичном опухолевом узле или в его метастазах очаг сперва первичного, а затем вторичного асептичес­кого воспаления оказывает системное действие на орга­низм. Разумеется, оно носит неспецифический для опу­холи характер. С точки зрения объяснения возможности ранней диагностики злокачественных опухолей важное значение приобрело открытие того факта, что местный очаг пролиферации, некроза и воспаления, каким явля­ется первичный опухолевый узел, как бы вторично ин­дуцирует развитие в организме носителя опухоли "сероз­ного воспаления 2-го типа" (по И. И. Мечникову). Раз­виваются изменения в циркуляторном русле крови, ко­торые определяют термином "внутрисосудистое воспа­ление".

Выявление при лабораторном обследовании здоровых людей сдвигов физико-химических параметров в крови, которые указывают на развитие этого типа воспалитель­ной реакции, дает основание заподозрить еще не про­явивший себя клинически очаг опухолевого роста [8, 20].

Выясняются механизмы системного действия опухо­ли на организм. Суть его состоит в том, что обмен ве­ществ в тканях органов, отдаленных от опухоли, стано­вится сходным с характером обмена веществ в самой опу­холи. В качестве переносчика сигналов, модифицирую­щих обменные процессы в отдаленных от очага непора­женных тканях, выступают различной структуры низко­молекулярные соединения — продукты синтеза или де­градации нуклеиновых кислот и белков, т. е. олигонуклеотиды и полипептиды.

Появление очага интенсивно пролиферирующих кле­ток, тканевого некроза и индуцируемого им воспаления оказывает влияние на деятельность всех физиологичес­ких систем организма. Сравнительно-анатомические и патофизиологические исследования показали, что подоб­ные эффекты не являются специфическими для злокаче­ственных новообразований. Вместе с тем такие взаимо­отношения устанавливаются и вполне специфично ха­рактеризуют любые системы "очаг пролиферации, некроза и воспаления — организм", независимо от того, в силу действия каких этиологических факторов они возника­ют.

Важно помнить о влиянии такого очага на систему гемостаза. Развитие инфаркта, особенно у лиц молодого возраста, возникновение тромбофлебита может быть обу­словлено воздействием на эту систему продуктов первич­ной опухоли, хотя она себя еще не проявила.

Известны так называемые паранеопластические син­дромы, появляющиеся за месяцы и годы до клинической манифестации злокачественного новообразования. Так, требует тщательного гинекологического обследования больная в случае возникновения у нее немотивирован­ного зуда вульвы или влагалища, которые рассматривают [1-3, 11, 12, 16, 21] как паранеопластический для рака матки синдром. Возникает вопрос о патогенезе указан­ных клинических проявлений опухолей гениталий и о том, каково происхождение клинических жалоб, которые заставляют пациентку обратиться за медицинской помо­щью.

Всесторонний анализ этого вопроса позволяет сделать вывод, что в основе развития клинических симптомов опухолей гениталий и жалоб женщин лежат воспалитель­ные процессы.

Если речь идет об опухолях наружных гениталий, то чаще всего жалобы больных связаны с процессами дале­ко зашедшего воспаления, поддерживаемого и усиливае­мого контаминирующей опухоль микрофлорой. В осно­ве другой большой группы клинических жалоб, предъяв­ляемых женщинами, — ликвореи, белей и кровотечений — также лежат процессы некроза плохо снабжаемой кро­вью ткани опухоли, распад ее некротизированной ткани, усиления воспаления за счет инфицирования омертвев­ших участков. Отек и "закисление" ткани, развитие в ней некроза и воспаления — причины появления ведущих клинических симптомов растущей опухоли: болей и кро­вотечений.

Из вышеизложенного был сделан вывод о том, что не только ранняя, но и своевременная диагностика злока­чественных новообразований гениталий не может бази­роваться на учете клинических жалоб больных, так как они появляются у пациенток только тогда, когда опухоль достигает достаточно больших размеров.

В основу современных подходов к скринингу злока­чественных новообразований гениталий сегодня должны быть положены методы оценки физико-химических пара­метров крови, ее химического состава, поскольку вызы­ваемые развитием опухоли изменения гомеостаза могут быть выявлены, когда размеры ее едва начинают превы­шать 2 мм [5, 8, 20]. Пример — микроинвазивная карци­нома шейки матки. Возникающее в очаге опухолевого роста первичное асептическое воспаление усиливается через включение механизмов серозного и внутрисосудистого воспаления. По данным работы [19], повышение уровня биомаркеров в крови выявляется у 75% женщин, страдающих микроинвазивной карциномой шейки мат­ки. Такой же процент правильных диагностических за­ключений у этой группы больных дает и кольпоскопическое исследование.

Примером новой технологии скрининга злокачествен­ных новообразований и предопухолевых заболеваний (не только гениталий, но и других локализаций, и прежде всего наиболее распространенных опухолей внутренних органов — легкого, желудка, почек и др.) может служить разработанная в Республике Беларусь вычислительная лабораторно-клиническая система "Прогноз". Результа­ты лабораторного исследования анализируются компью­терной программой, и в соответствии с принимаемым машиной решением каждый пациент может быть отне­сен к классу практически здоровых или к классу лиц с большей или меньшей степенью вероятности опухоле­вой болезни [9, 10, 20].

Следующая задача скрининга состоит в том, чтобы выявить местонахождение в организме очага интенсив­ной клеточной пролиферации, некроза и воспаления. Решение ее базируется на основе методологии синдромной диагностики [18]. Были разработаны клинические синдромы ранних стадий злокачественных новообразо­ваний и наиболее часто встречающихся среди населения республики предопухолевых заболеваний. Их оказалось 72 [7, 9]. При разработке клинических синдромов первых проявлений злокачественных новообразований женской половой сферы использован клинический опыт ведущих отечественных онкогинекологов [1-3, 11, 12, 16, 17, 21, 22, 24].

Намечающиеся успехи в области ранней диагностики опухолей сопровождаются значительными достижения­ми и в их лекарственной профилактике [4, 13, 23, 25, 28, 29, 31]. В первую очередь они касаются предупреждения развития злокачественных опухолей молочной железы, эндометрия и яичников [32-35, 37, 43].

Следует отметить, что достижениям в изучении при­роды опухолевого роста предшествовали успехи в позна­нии субмикроскопического и биохимического строения клеток органов-мишеней, открытие различного класса рецепторов, через которые гормоны взаимодействуют с чувствительными к ним клетками.

Существует мнение, что до сих пор ничего не извест­но об этиологии опухолей у человека и что если бы про­бел в этих знаниях был устранен, то легко было бы пред­упредить их возникновение и лечить. Такое мнение оши­бочно.

В 1993 г. Комитет экспертов ВОЗ сделал заключение, что 33% опухолей человека обусловлено действием на него продуктов курения. Продукты сгорания табака, прежде всего бензпирен, являются причиной развития не только рака легкого, но и поджелудочной железы, мочевого пу­зыря и шейки матки. У курящих женщин предопухолевые заболевания шейки матки — разной степени дисплазии сквамозного эпителия экзоцервикса, как и фоновые заболевания (псевдоэрозии, эндоцервициты),— возника­ют чаще и достигают больших размеров, чем у некуря­щих.

Еще 33% злокачественных новообразований человека обусловлено различными нарушениями пищевого рациона, прежде всего недостаточным содержанием в нем продук­тов растительного происхождения и повышенным потреб­лением животных белков и жиров [38, 42, 43]. К этой же группе этиологических факторов следует отнести и вред­ную привычку употреблять пищу и напитки не теплыми, а настолько горячими, что они обжигают слизистую пи­щевода и желудка. Международные исследования проде­монстрировали прямую зависимость между привычкой населения употреблять очень горячую пищу, сильно по­соленные блюда и заболеваемостью раком пищевода и желудка, а частота рака ободочной и прямой кишки в популяции возрастает пропорционально количеству по­требляемого мяса. Подобная зависимость существует и между количеством в рационе животных жиров и часто­той в популяции рака молочной и предстательной желе­зы [42].

Эпидемиологические наблюдения последних лет убе­дительно демонстрируют, что основные биологические вещества, снижающие вероятность развития опухолей или отодвигающие сроки их появления, содержатся в расте­ниях. К ним относятся водорастворимые витамины, в том числе аскорбиновая кислота, провитамин А — каротин, полифенольные соединения. Для всей этой группы ве­ществ характерно прежде всего антиоксидантное дейст­вие. Несколько лет назад было установлено, что основ­ную роль природного антиоксиданта в организме млеко­питающих играют не столько токоферолы, как считают и сейчас, а мочевая кислота — конечный продукт метабо­лизма пуриновых оснований. Источник пуринов для ор­ганизма — растительные продукты, чай и кофе, содержа­щие кофеин.

Хотя к настоящему времени известно более тысячи химических соединений, применяемых в промышленнос­ти и в сельском хозяйстве, благодаря мерам первичной (санитарной) профилактики на долю рака, обусловленно­го производственной деятельностью, приходится только около 4% регистрируемых онкологических заболеваний.

Несмотря на проводившиеся ранее в атмосфере ис­пытания атомного оружия, имевшие место радиацион­ные катастрофы, широкое использование в медицине разных видов радиоактивного излучения, на долю злока­чественных новообразований, вызванных воздействиями физической природы — радиационной и актинической (ультрафиолетовой), приходится только 8% злокачествен­ных опухолей.

В 22% случаев возникновения злокачественных ново­образований у человека этиологический фактор имеет био­логическую природу. По существу речь идет об эндоген­ных бластомогенных агентах (впервые этот термин был введен еще в 30-х годах Л. М. Шабадом). Среди них ве­дущая роль в организме женщины принадлежит эстроге­нам. В случаях "спонтанных" опухолей у женщин этио­логическое значение имеет не столько количественное повышение содержания эстрогенов крови, сколько дли­тельность воздействия последних на клетки-мишени. При персистенции фолликула, при ановуляторном цикле, т.е. в тех случаях, когда страдает процесс формирования и функционирования желтого тела и имеет место недоста­точная выработка прогестерона, ткани-мишени подвер­гаются действию эстрадиола до момента физиологичес­кого выключения его образования в 1,5—2 раза дольше, чем у женщин с нормальным менструальным циклом. Из­вестно, что чем выше митотическая активность сомати­ческих клеток (в данном случае эпителиальных), тем боль­ше вероятность дестабилизации и повреждения их на­следственного аппарата.

Оказывается, что чем более интенсивна пролифера­ция соматических клеток, тем больше возможность воз­никновения в геноме условий, которые приведут к пере­ходу протоонкогенов в онкогены, т. е. выше вероятность появления в организме уникальной неопластически транс­формированной клетки, которая в дальнейшем может дать начало развитию опухолевого зачатка опухоли и, следо­вательно, опухолевой болезни.

В таком аспекте этиологическим фактором для рака молочной железы оказалось поддержание пролиферативной активности эпителия млечных протоков как эстро­генами, так и комплексами эстроген-гестагенов. В слу­чае недостаточности лютеиновой фазы менструального цикла этот эпителий подвергается длительной стимуля­ции к пролиферации под влиянием одних эстрогенов [30, 35, 37].

Рассматривая причины возникновения рака молочной железы, нельзя не остановиться на интересном открытии в области биологии. Оказалось, что эпителий, выстилаю­щий млечные пути, и молочные железы в целом стано­вятся устойчивыми к возникновению в них злокачест­венной опухоли, если в ближайший после завершения полового созревания период наступает беременность, во время которой образующие этот орган ткани последова­тельно подвергнутся гормональным воздействиям (эст­рогенов, эстроген-гестагенных комплексов и тропных гормонов), сопровождающим беременность и лактацию. Эти два физиологические события завершают формиро­вание молочных желез в онтогенезе, прежде всего опре­деленных количественных взаимоотношений между эле­ментами их паренхимы и стромы. Но, поскольку ранняя беременность нежелательна и по социальным мотивам, в США рассматриваются проекты профилактики рака мо­лочной железы, основанные на временном выключении менструального цикла агонистами рилизинг-гормонов и модификации в организме молодой женщины гормональ­ной ситуации, аналогичной той, в которую он попадает во время беременности и лактации. В целях профилак­тики предполагается вводить эстрогены, гестагены и хориогонический гормон в концентрациях и на время, со­ответствующие таковым при естественной беременности [36]. Пока трудно сказать, какое место займет этот про­ект в реальной жизни. Однако установлено, что заболе­ваемость злокачественными новообразованиями генита­лий снижается наполовину среди тех женщин, которые на протяжении хотя бы пяти лет регулярно принимали комбинированные оральные контрацептивы (КОК).

В настоящее время разработаны высокоэффективные способы лечения заболеваний молочной железы дисгормональной природы — диффузной и очаговой мастопа­тии. От этих заболеваний страдают многие женщины. Прием ингибитора образования пролактина — парлодела, антиэстрогенных препаратов типа тамоксифена (зитазониума) совместно или отдельно уже через 3, реже через 6 мес стойко избавляет женщин от этих заболеваний. Назначение антиэстрогенов, в частности тамоксифена, в предменопаузе и менопаузе по 10 мг ежедневно в тече­ние 3-5 лет оказалось одним из наиболее эффективных методов лекарственной профилактики рака молочной железы. Удивляет, что пропагандистами таких современ­ных методов предупреждения рака молочной железы стали акушеры-гинекологи, а не онкологи.

Значительные успехи достигнуты и в познании при­роды рака эндометрия. В основе его появления — дли­тельно протекающая пролиферация клеток слизистой матки. Удлинение времени пролиферации оказалось свя­занным с недостаточной выработкой в организме жен­щины прогестерона по отношению к количеству образу­ющегося эстрадиола. Многолетнее применение женщи­нами с такого рода нарушениями эстроген-гестагенных КОК, а после 35 лет — гестагенсодержащих препаратов сокращает время действия эстрогенов на клетки-мише­ни до физиологической длительности. Использование гор­мональных контрацептивов последнего поколения сни­жает заболеваемость раком эндометрия не менее, чем на 50%.

Известно, что рак яичников продолжительное время протекает бессимптомно и выявляется, как правило, в далеко зашедшей стадии. Поэтому большое внимание привлекли сообщения о снижении примерно на 80% час­тоты его возникновения в популяции женщин, в течение 10—15 лет принимающих ОК. Дело в том, что фоном, на котором возникает неопластически трансформированная клетка в покрывающем яичник эпителии, является дли­тельная его пролиферация после каждой овуляции. Вы­ключая на длительный срок овуляцию, гормональные контрацептивы обусловливают развитие продолжитель­ного состояния покоя клеток белковой оболочки яични­ков, сокращают число митотических делений этих кле­ток на протяжении достаточно большого отрезка време­ни жизни женщины, т.е. времени, в течение которого периодически происходит дестабилизация молекулярной структуры их генетического аппарата. Под влиянием гор­мональных контрацептивов интенсивно пролиферирующая ткань эпителия функционально уподобляется митотически неактивным нейронам, которые, не обладая спо­собностью к митозу, не подвергаются неопластической трансформации.

Что касается рака шейки матки, то, хотя эстрогены и участвуют в регуляции пролиферации и дифференцировки многослойного (сквамозного) эпителия экзоцервикса, опухоли этой локализации вряд ли можно рассматривать как гормонозависимые. Это, скорее, "рак грязи". Накап­ливаются все новые и новые материалы, свидетельствую­щие о роли нестерильности, бактериальной загрязнен­ности спермы, сапрофитирующей в этой анатомической области вирусной инфекции в детерминации цитопатических процессов с последующим восстановлением воз­никших дефектов в эпителиальном пласте экто- и эндоцервикса [27, 31, 34]. Известно, что вероятность заболеть раком шейки матки пропорциональна числу имевшихся у женщины родов и количеству ее половых партнеров. Фон для возникновения рака этой локализации — реге­нерирующий многослойный плоский эпителий экзоцер­викса или призматический эпителий эндоцервикса. Сти­мулятором к его пролиферации являются возникающие под действием различных причин дефекты структуры эпи­телиальных комплексов. Постоянное попадание в цервикальный канал в ряде случаев содержащей бактерии спермы вызывает хронический воспалительный процесс — эндоцервицит. Обильное выделение из канала шейки матки лейкоцитов (гноя) обусловливает развитие сперва истинной эрозии, а затем тех последовательных ткане­вых перемещений цилиндрического и плоского эпите­лия, которые составляют морфологический субстрат псев­доэрозий, вплоть до образования наботиевых телец.

Благодаря использованию в гинекологии методов мо­лекулярной биологии стало ясно, что фрагменты генети­ческого аппарата papilloma-вирусов, проникнув в клетки экзоцервикса, способны нарушить координацию деятель­ности их генетического аппарата, прежде всего повреж­дая структуру антионкогена р53 и вызывая появление в клетке онкогенов, что и приводит к неопластической трансформации [34].

В свете теории возникновения и развития рака шейки матки один из компонентов реального пути предупреж­дения опухолей этой локализации — наряду с тщатель­ным устранением возникающих при родах и абортах нарушений целостности анатомической структуры шей­ки матки применение по инициативе женщины ее поло­выми партнерами средств барьерной контрацепции, что должно защитить гениталии от микробного и, вполне ве­роятно, вирусного инфицирования.

Будет уместным отметить, что, по расчетам экономис­тов, женщине для поддержания здоровья в детородном воз­расте следует выделять из своего бюджета около мини­мальной заработной платы ежемесячно. Эти средства долж­ны расходоваться на приобретение витаминов-антиоксидантов, гормональных контрацептивов и презервативов.

Важен вопрос о том, какие ОК рекомендовать жен­щине для длительного применения с учетом возраста, бытовых условий, состояния здоровья. Научный подход к ответу на этот вопрос заключается, с одной стороны, в знании медицинским работником всех тонкостей гормо­нальной контрацепции, типов и особенностей примене­ния существующих и новых ОК, а с другой стороны — в обязательном учете состояния гормонального (эстроген-гестагенного) статуса пациентки, изменений его во вре­мени в связи с перенесенными заболеваниями, переме­нами в жизни. Наиболее изучены такие ОК, как марвелон, фемоден, триквилар, тризистон. С учетом медицин­ских показаний может быть рекомендован диане-35. В перспективе доминирующее место, вероятно, будут за­нимать трехфазные препараты этой группы. Всегда сле­дует помнить и о противовоспалительном эффекте ОК применительно к страдающим воспалительными процес­сами в малом тазу [14, 39]. Хорошо известно, что рак очень часто возникает на фоне хронического воспали­тельного процесса.

К сожалению, и до настоящего времени многие вра­чи-гинекологи не имеют достаточной информации об ОК и отрицательно настроены к их назначению. Красноре­чивая статистика: 50% женщин детородного возраста при­бегают к средствам гормональной контрацепции за рубе­жом и только 0,5 % — в России. Данных по Беларуси нет. Противозачаточная функция — всего лишь одна из функ­ций этой группы лекарственных средств. Две другие — снижение выраженности и длительности воспалительных процессов гениталий и высокий противоопухолевый эф­фект.

Конечно, ОК не должны назначаться тем женщинам, которым они противопоказаны: страдающим хроничес­кими заболеваниями печени и желчевыводящих путей, нарушениями гемостаза. Самостоятельный научный ин­терес представляет проблема разработки методов лекар­ственной защиты и стимуляции функций гепатобилиарной и гемостатической систем на фоне приема ОК.

Было бы несправедливо не рассмотреть возможность гепатоканцерогенного действия гормональных контрацеп­тивов. По данным ВОЗ, применение ОК без специаль­ных мер защиты клеток печени и стимуляции функций желчевыделительной системы приводит к тому, что забо­леваемость раком печени среди женщин, применявших ОК предыдущих поколений, оказалась на 27% выше, чем в контрольной группе.

В 1995 г. в республике было зарегистрировано 116 слу­чаев первичного рака печени у женщин. Можно ожи­дать, что через 5 лет после начала широкого использова­ния ОК количество женщин с первичной неоплазмой этой локализации увеличится на 30. В том же 1995 г. было зарегистрировано 2249 больных раком молочной железы. Через 5 лет после начала широкого применения женщи­нами республики гормональных контрацептивов число заболевших опухолью этой локализации должно снизиться до 1425. Количество впервые выявленных заболеваний раком эндометрия к этому времени должно уменьшиться с 879 до 440, впервые поставленных на учет по поводу рака яичников — с 694 до 139. Иначе говоря, за счет внед­рения методов лекарственной профилактики рака гени­талий путем использования гормональных контрацепти­вов последнего поколения можно ожидать, что появле­ние опухолей этой локализации будет предупреждено у 2081 женщины.

В этой весьма радужной картине смущает лишь то, что если опухоли гениталий можно лечить, и тем успеш­ней, чем раньше они диагностированы, то первичный рак печени даже через 5 лет вряд ли станет излечимым. И все же, вероятно, нет иного пути, кроме принятого сегодня во всем мире пути снижения заболеваемости злокачест­венными опухолями гениталий за счет широкого внедре­ния профилактических противоопухолевых средств, ка­ковыми являются ОК.

Реальный путь улучшения клинического диагности­ческого процесса в женских консультациях — использо­вание всего комплекса методов выявления опухолей ге­ниталий [40]. К сожалению, почти повсеместно переста­ли применять йодную пробу Шиллера. Можно понять, что наше бедственное экономическое положение не по­зволяет ставить ее в том классическом варианте, кото­рый был предложен автором, — в виде влагалищной ван­ночки. Однако во многих консультациях, смотровых ка­бинетах отказались от ее проведения даже путем смазы­вания шейки тампоном, смоченным раствором Люголя. Положительная проба Шиллера не специфична для рака. Если же она отрицательная, это значит, что исследуемый экзоцервикс не поражен ни предопухолевым, ни раковым заболеванием [41]. И наоборот, положительная про­ба, йоднегативные участки на экзоцервиксе выделяют те места, в которых может начаться неопластический про­цесс. Из этих участков дискератоза должен браться мате­риал для мазков и производиться прицельная биопсия [21, 41]. Не стало стереотипом проведение пробы Сидерея, полезной для выявления рака цервикального кана­ла. После йодной пробы по Шиллеру не проводят из­вестной пробы Хробака или ее модификаций [21, 22]. По­лучаемая с помощью этих простых клинических приемов диагностическая информация может помочь врачу опре­делить наличие или отсутствие поражения шейки матки злокачественной опухолью.

Должны использоваться и диагностические возмож­ности, которые дает исследование по Отту. Предложен­ный им прием позволяет изучить состояние боковых сво­дов влагалища, тазовой клетчатки, анатомических струк­тур подвздошных ямок, яичников. Наконец, влагалищ­но-ректальное и ректобрюшное обследование — это не только способ оценки состояния прямой кишки, но и возможность получить информацию о маточно-крестцовых связках [21].

Несомненно, важное место в системе ранней диагнос­тики злокачественных опухолей вульвы и шейки матки занимает кольпоскопия. Практически все женские кон­сультации оснащены кольпоскопами. В идеале каждая женщина, посетившая гинеколога впервые, должна быть обследована этим методом.

В ближайшие годы следует ожидать усовершенство­вания методов хромоскопии многослойного плоского эпителия, выстилающего вульву, экзоцервикс. Имеющий­ся опыт свидетельствует о том, что характерные для тка­ни опухоли (точнее — для митотически активной ткани) черты обмена веществ, протекающих в ней окислитель­но-восстановительных процессов, особенности накопле­ния некоторых химических соединений и природных пиг­ментов, прежде всего порфиринов, а также других флуо­ресцирующих соединений позволяют визуально обнару­жить очаг опухолевого поражения [15, 26]. Разработаны варианты приборов, оснащенных миниатюрными датчи­ками, с помощью которых стало возможным быстро оп­ределять локальную температуру, значение окислитель­но-восстановительного потенциала ткани.

Важное дифференциально-диагностическое значение для разделения доброкачественных и злокачественных опухолей молочных желез имеет пальпация их не только в вертикальном, но и в горизонтальном положении жен­щины, с руками, отведенными за голову или положен­ными под лопатки. В отличие от злокачественных добро­качественные новообразования молочных желез в гори­зонтальном положении не пальпируются.

Дальнейшее совершенствование и внедрение совре­менных методов эхолокации, например трансвагиналь­ного ультразвукового исследования, оснащение такими приборами, да еще в нескольких экземплярах, каждой женской консультации приведет к тому, что диагности­рованный на поздних стадиях рак внутренних гениталий и молочных желез перейдет в ранг чрезвычайного собы­тия.

Как и во всей клинической медицине, происходит переход от нозологической к синдромной диагностике онкологических заболеваний женской половой сферы. Описание нами первых клинических синдромов злока­чественных новообразований базируется на анализе как капитальных трудов, так и отдельных клинических сооб­щений, в которых обобщен богатый опыт в области кли­нической онкогинекологии нескольких поколений веду­щих отечественных ученых.

Синдром диффузной (более правильно — фиброзно-кистозной) мастопатии: нарастание болезнен­ности и нагрубание обеих молочных желез накануне мен­струации, ослабевающие и исчезающие по ее оконча­нии.

Синдром очаговой мастопатии: болезненные ощу­щения в одной или обеих молочных железах, усиливаю­щиеся перед менструацией и ослабевающие после нее, пальпаторное выявление одного или нескольких уплот­нений в молочных железах, хорошо пальпируемых в вер­тикальном положении пациентки и исчезающих в гори­зонтальном.

Синдром фиброаденомы молочной железы: паль­паторное выявление в молочной железе молодой жен­щины плотного, хорошо подвижного, безболезненного узла с гладкой или фестончатой поверхностью при интактных регионарных лимфоузлах.

Синдром рака молочной железы (узловая фор­ма): появление в молочной железе узлового образова­ния, пальпируемого одинаково хорошо как в вертикаль­ном, так и в горизонтальном положении пациентки.

Синдром рака молочной железы (маститоподобная, воспалительная форма): "воспаление" молочной железы, протекающее на фоне незначительных наруше­ний общего состояния больной.

Синдром рака шейки матки: появление или усиле­ние серозно-водянистых белей, кровянистых выделений в межменструальном периоде, а также контактных кро­вотечений.

Первые клинические синдромы рака тела мат­ки: появление в предклимактерическом периоде или во время развившегося климакса серозно-кровянистых бе­лей, кровянистых выделений, схваткообразных болей внизу живота, ослабевающих после отхождения кровя­нистого отделяемого; кровянистые выделения из поло­вых путей в периоде менопаузы.

Синдром первых клинических проявлений рака яичников: периодически возникающие боли внизу жи­вота, слабость, субфебрильная температура.

Итак, в основу донозологической и ранней диагнос­тики злокачественных новообразований женской поло­вой сферы сегодня должны быть положены лаборатор­ные методы, используемые с целью выявления измене­ний внутренней среды организма, наступающих при воз­никновении очага интенсивно делящихся и некротизирующих клеток, который вызывает местное и системное (отдаленное) воспаление.

Совершенствуются и находят все большее примене­ние в женских консультациях современные инструмен­тальные и морфологические методы постановки оконча­тельного диагноза заболеваний гениталий опухолевой природы. Появился и апробирован практикой ряд пато­генетически обоснованных, достаточно эффективных методов лекарственной профилактики предопухолевых заболеваний и злокачественных новообразований жен­ской половой сферы. Речь идет прежде всего о гормо­нальных контрацептивах последних поколений, блокаторах гормональных рецепторов, применение которых действенно в плане предупреждения у женщин не только онкозаболеваний, но и "нормальных" (возрастных) бо­лезней (по В. М. Дильману).

Следует научить женщин регулярно принимать поли­витаминные препараты или растительные продукты с антиоксидантной активностью, рекомендовать современ­ные гормональные контрацептивные средства, которые, помимо своего прямого действия, так влияют на проте­кающие в гениталиях обменные процессы, что образую­щие эти ткани клетки выводятся из условий, благопри­ятствующих их неопластической трансформации. 

Литература 

1. Бохман Я. В., Лютра У. К. Рак шейки матки.– Кишинев, 1991.– С. 66–96.

2. Вишневская Е. Е. Рак шейки матки. – Мн., 1982.– 236 с.

3. Вишневская Е. Е. Справочник по онкогинекологии.– Мн., 1994.– 496 с.

4. Грех И. Ф., Клечиков Л. З. // Неспецифическая лекарст­венная профилактика и терапия рака.– Л.: Медицина, 1966.– С. 7–18.

5. Григорович Н. А. // Актуальные проблемы онкологии и медицинской радиологии.– Мн.,1986,– С. 29–32.

6. Григорович Н. А. // Актуальные проблемы онкологии и медицинской радиологии.– Мн., 1990. – С. 30–49.

7. Григорович Н. А. // Здравоохр. Белоруссии.– 1992.– № 8.–С. 69–79.

8. Григорович Н А. // Актуальные проблемы онкологии и медицинской радиологии.– Мн., 1993. – С. 40–61.

9. Григорович Н А., Круглый З. Л., Круглый А. З., Кобытев Е. М. Вычислительная лабораторно–клиническая система для скрининга злокачественных новообразований: Инструкция по применению.–Мн., 1994.– 47 С.

10. Григорович Н. А., Круглый А. З., Круглый З. Л., Куделъко Т. Н. и Мед. новости.– 1996.– № 1.– С. 16–18.

11. Губарев А. П. Диагностика женских болезней.– М.: Госмедиздат, 1923.– 127 с.

12. Деражне А. Б. Преклинический рак шейки матки.–Л.: Медицина, 1972.– С. 91–92, 152–160.

13. Джиоев Ф. К. // Неспецифическая лекарственная про­филактика и терапия рака.– Л.: Медицина, 1966.– С. 81–91.

14. Колгушкина Г. И., Щуревич Н. И. // Мед. новости.– 1996.– № 7.–С. 36–37.

15. Кузин М. К., Кузин Н. М., Шкроб О. С. и др. // Хирур­гия.– 1995.–№ 5.– С. 35–37.

16. Лурье Л. Ю. Профилактика, клиника и терапия рака мат–ки.–Киев, 1947.– С. 10–20.

17. Малевич К. К., Русакевич П. С. Лечение и реабилитация при гинекологических заболеваниях.– Мн.: Выш. шк., 1994.– 368 с.

18. Михалевич П. Н., Галицкий О. И., Карницкий Г. Г. // Здра­воохр. Белоруссии.– 1988.– № 3.– С. 49–53.

19. Нисенбаум Б. Л. // Здравоохр. Белоруссии.– 1966.– № П.– С. 17–19.

20. Ребеко В. Я., Григорович Н. А., Михалевич П. И., Круглый А. З. // Здравоохранение.– 1996.– № 3.– С.27–31.

21. Роговенко С. С. Диагностика рака шейки матки.– М.: Медгиз, 1957.– С. 111–114.

22. Серебров А. И. Рак матки.– Л.: Медицина, 1968.– С. 34–47.

23. Середенин С. Б., Дурнев А. Д. Фармакологическая защита генома.–М.:ВИНИТИ, 1992.– 159 с.

24. Снегирев В. Ф. Маточные кровотечения.– М., 1900.– 3–е изд.– С. 91.

25. Холдин С. А., Попова В. М. // Труды АМН СССР. Вопр. онкологии.– Л.: Медгиз, 1955.– С. 115–129.

26. Чиссов В. И., Соколов В. В., Филоненко Е. В. и др. // Хирургия.–1995. – № 5.– С. 37–41.

27. Barten G. // Zbl. GynekoL– 1992.– Bd 112, N 7.– S. 431–435.

28. Greenwald P. // Accomplishments in Cancer Research / Ed. J. Fortner.– Lippincott Company, Philadelphia, 1987.– P. 266– 281.

29. Greenwald P., Kelloff G. // Accomplishments in Cancer Re­search / Ed. J. Fortner.– Lippincott Company, Philadelphia, 1992.– P. 242–265.

30. Henderson В., Ross R., Pike M., Casagrande I. // Cancer Research.– 1982.– V. 42.– P. 3232–3239.

31. Henderson B., Ross R., Pike M. // Science.– 1991.– V. 254.–P. 1131–1138.

32. Henderson В., Ross R., Pike M. // Science.–1993.– V. 259.–P. 633–638.

33. Kelloff G., Boone Ch., Growell Y. et al. // J. Cell Biochem.–1995. – Suppl. 23.– P. 1–9.

34. MungerK. //J. Cell. Biochem.– 1995.– Suppl. 23.–P. 55–60.

35. Pike M. // Accomplishments in Cancer Research / Ed. J. Fortner.–Lippincott Company, Philadelphia, 1989.– P. 327–359.

36. Pike M., Ross R., Lobo R. et al. // Brit. J. Cancer.– 1989.– V. 60.– P. 142–148.

37. Pike M., Spicer D. // Accomplishments in Cancer Research / Ed. J. Fortner.– Lippincott Company, Philadelphia, 1992.– P. 115– 139.

38. Shamberger R. // Cancer Bull.– 1982.– V. 34, N 1.– P. 150–153.

39. Simpson A., Elstein M., Henzl M. et al. // Lancet.– 1996.–V. 347, N 8996.– P. 267–268.

40. Solomon D. // Cancer.– 1995.– V. 75, N 10.– P. 2632– 2633.

41. Steinbach G., Hon Waun K. // Cancer.– 1995.– V. 76, N 6.– P. 919–921.

42. Trichopoulos D. // Accomplishments in Cancer Research / Ed. J. Fortner.– Lippincott Company, Philadelphia, 1989.– P. 318– 326.

43. Willett W. ii Accomplishments in Cancer Research / Ed. J. Fortner. – Lippincott Company, Philadelphia, 1992. – P. 164– 177.