Хронические гепатиты — распространенные заболевания, характе­ризующиеся прогредиентным течением, приводящие к длительной потере трудоспособности, инвалидности, а также к летальным исходам. Ис­следования, проведенные в последние годы, показали, что в структуре хро­нических гепатитов основную часть (до 70—90%) составляют вирусные гепа­титы (ВГ) [8, 10, 26, 52]. Реже регистрируются аутоиммунные гепатиты, ал­когольная болезнь печени, лекарственные гепатиты, жировой гепатоз, пер­вичный билиарный цирроз и первичный склерозирующий холангит и др. Кроме того, 10—15% хронических гепатитов относятся к криптогенным, т.е. к заболеваниям с невыясненной этиологией [8, 10, 26].

Современные классификации, используемые в гепатологии, построены в первую очередь по этиологическому принципу, поскольку именно такой подход лежит в основе терапии — применении адекватных этиотропных препаратов.

С учетом этиологии в 1994 г. Международной рабочей группой гастроэн­терологов предложена новая классификация хронических заболеваний печени [35]:

1.Хронический ВГ.

2.Аутоиммунный ВГ.

3.Первичный билиарный цирроз печени.

4.Первичный склерозирующий холангит.

5.Лекарственный ВГ.

6.Криптогенный гепатит.

Настоящая классификация не исчерпывает всех нозологических форм и может быть дополнена другими, редко встречающимися хроническими за­болеваниями печени: алкогольным поражением печени, жировым гепатозом различного генеза, генетическими заболеваниями (гемохроматозом, недоста­точностью α₁-антитрипсина, болезнью Коновалова—Вильсона) [2, 4, 24].

Наибольший удельный вес приходится на долю хронических ВГ — до 70-90% [8, 52].

Хроническим ВГ (В, С, D и др.) называется воспалительное заболевание печени, обусловленное данным вирусом, длящееся 6 мес и более и способное привести к циррозу или ассоциироваться с циррозом [35].

Одной из особенностей парентеральных ВГ (В, С, D, а также недавно открытого ВГС [57]) является формирование хронических форм заболева­ния. При этом ВГВ хронизируется в 5% случаев у взрослых и до 90% — у новорожденных [16, 33, 34, 43, 45], ВГС - в 50-80% [2, 8, 14, 31, 33] и ВГБ — до 70% [28, 29]. Конечный этап заболевания — цирроз печени — формиру­ется у 5% больных хроническим ВГВ [43—45, 49], у 20% — ВГС [45] и до 50% — ВГО [43] в варианте суперинфекции. Вирусы парентеральных гепати­тов участвуют также в формировании гепатоцеллюлярной карциномы [18, 45, 54, 56].

Для хронических ВГ характерно медленно прогрессирующее течение сдлительным малосимптомным периодом, в связи с чем заболевание диагностируется, как правило, поздно и ле­чение оказывается малоэффективным [2, 5, 14, 31, 34, 39, 41, 45, 49, 50]. Диагностика хронического ВГ в ран­ние сроки значительно повышает возможность излече­ния или длительных ремиссий.

У большинства больных хроническим ВГ острый пе­риод отсутствует, и заболевание развивается как первич­но-хроническое [5, 8].

К клиническим симптомам хронического ВГ относят­ся слабость, быстрая утомляемость, потеря трудоспособ­ности, головная боль, нарушение сна, анорексия, тош­нота, боли в правом подреберье. В более поздние сроки может наблюдаться кожный зуд [2, 5, 8]. У части больных отмечаются системные признаки хронического гепати­та: артралгии и артриты, различные кожные проявле­ния, включая аллергический капиллярит, поражение мышц, почек, легких, сердца, серозиты, сухой компонент синдрома Шегрена, эндокринные нарушения, поражение щитовидной железы, нервной системы, синдром Рейно и др. [1].

Наиболее частый симптом — гепатомегалия (до 94%), значительно реже выявляется спленомегалия. Гепатоме­галия хотя и регистри­руется среди большинст­ва больных хроническим ВГ, однако редко бывает выраженной: как прави­ло, +1-2 см. Желтуха появляется только в поздние сроки заболева­ния. Четко обозначен­ный симптомокомплекс—телеангиоэктазии, ве­нозная сеть на передней брюшной сетке, пальмарная эритема, выраженный гепатолиенальный синдром, а также явления портальной гипертензии — асцит, пе­риферические отеки, портокавальные анастомозы — ре­гистрируются поздно, уже при формировании цирроза печени [5, 6, 13, 14, 22, 39, 42, 43, 50, 54, 56]. При ВГС от момента инфицирования до развития цирроза печени проходит 8—12 лет и более [2, 50, 56].

У подавляющего большинства больных хроническим ВГ выявляются сопутствующие заболевания, чаще в виде сочетанной патологии органов пищеварения [5, 6].

Биохимические критерии хронического ВГ — син­дромы поражения печени: мезенхимально-воспалительный, цитолиз, внутрипеченочный холестаз, сни­жение синтетической функции. Внутрипеченочный холестаз чаще является поздним биохимическим кри­терием. Гиперферментемия как показатель цитолиза—       наиболее частый критерий хронического ВГ (85%) [5, 6]. Однако у больных хроническим ВГС вслед за острой фазой инфекционного процесса наступает период, длящийся годами, который характеризуется постепенным нарастанием активности патологичес­кого процесса и увеличением фиброза, при этом ги­перферментемия не выражена: показатели АЛАТ не­значительно превышают норму [2, 5]. Синтетическая функция печени также долго остается сохранной, и показатели общего белка почти не имеют отклоне­ний от нормы вплоть до развития цирроза печени, снижение альбумина тоже незначительно. Несколько чаще регистрируется гипергаммаглобулинемия, одна­ко и она нерезко выражена.

Стандартное ультразвуковое исследование печени уме­ренно информативно: может выявляться гепато- и спленомегалия, равномерно повышенная или диффузно не­равномерная эхогенность, а также снижение эхоплотности печени. В то же время отсутствие изменений при УЗИ не исключает хронический гепатит, в ряде случаев при морфологическом исследовании определяется высокая степень активности и выраженный фиброз [6].

В связи с малой информативностью клинико-биохимических и инструментальных методов обследования осо­бое значение придается идентификации серологических маркеров ВГ [51].

При хроническом ВГВ в сыворотке крови выявля­ются HBsAg, анти-НВс. На продолжающуюся репли­кацию вируса и связанную с ним активность патоло­гического процесса указывают HBeAg и анти-HBcIgM.

В некоторых случаях возможна репликация вируса и прогресси­рующий процесс при определении в сыво­ротке крови анти-НВс, анти-НВс и анти-HBcIgM. Доказатель­ством репликации у та­ких больных может служить положитель­ная ДНК полимераз-ная цепная реакция (ПЦР). Наличие анти-HBs антител, как правило, сви­детельствует об элиминации вируса и закончившемся инфекционном процессе [43, 45].

Хронический ВГО, являясь инфекцией, обусловлен­ной вирусом ГВ и вирусом ГО, характеризуется обнару­жением в крови вышеперечисленных маркеров ВГВ, а также анти-D и анти-DIgM [29].

Виремия при хроническом ВГС неинтенсивна, час­то носит характер перемежающейся [15, 28], вирусные антигены присутствуют в сыворотке крови в низкой концентрации и недоступны для определения имею­щимися методами тестирования. Поэтому основным се­рологическим методом диагностики является опреде­ление антител к ВГС (анти-ВГС) [2, 3]. Все исполь­зуемые в настоящее время иммуноферментные тест-системы основаны на определении антител к рекомбинантным или синтетическим полипептидам, несущим антигенные детерминанты белка нуклеокапсида (ген С), и/или неструктурных белков NS3, NS4 и NS5. В зависимости от количества определяемых антител раз­личают тест-системы 1-го, 2-го и 3-го поколений, что коррелирует со степенью их чувствительности [2, 3]. Анти-ВГС, как правило, не выявляются в первые 6-8недель инфекции. Кроме того, 20% больных хрони­ческим ВГС имеют низкие титры анти-ВГС, а 10%, особенно на фоне иммунодефицита, могут быть серонегативными [2, 3, 36, 38, 39]. При иммуноферментном анализе возможны ложноположительные резуль­таты, причем их частота возрастает при некоторых за­болеваниях, в частности при аутоиммунном гепатите. Наличие анти-ВГС не позволяет отдифференцировать настоящую инфекцию от предыдущей. Поэтому более достоверно диагноз ВГС можно подтвердить иденти­фикацией РНК вируса ГС с помощью ПЦР [2, 15, 32, 40, 47, 55]. Однако и эту реакцию нельзя считать абсо­лютно надежной. Кроме вирусной РНК и ее реплика­ции важно также определить генотип ВГС. В настоя­щее время описано 6 серотипов и множество подти­пов, характеризующихся разным отношением к спе­цифической терапии [2, 20, 28, 42].

У подавляющего большинства больных (99,2 %) диа­гноз хронического ВГ устанавливается на основании серологических данных, а также по результатам ис­следования вирусной РНК в сыворотке крови с помо­щью ПЦР [6]. Правильный диагноз может быть по­ставлен только при использовании комплекса клини­ческих, биохимических, инструментальных, серологи­ческих, вирусологических, морфологических и иммуногистохимических методов исследования. Важней­шим звеном в обследовании больных с хронической гепатобилиарной патологией является пункционная биопсия печени, которая позволяет: 1) установить диа­гноз; 2) исключить группу заболеваний, имеющих сход­ную клиническую картину, путем дифференциальной морфологической диагностики; 3) определить тяжесть некровоспалительного процесса; 4) установить выра­женность фиброза; 5) оценить эффективность лече­ния [9, 23, 24, 26, 30]. Если клинический диагноз хро­нического ВГ в подавляющем большинстве случаев совпадает с гистологическим [16] и подтверждается иммуногистохимическими методами (определением анти­генов вируса гепатита В и С) [11], а также определе­нием нуклеиновых кислот ВГ insitu, то трудности возникают при установлении степени активности и стадии патологического процесса. Определение актив­ности хронического ВГ чрезвычайно важно как для прогноза заболевания, так и для планирования этиотропной терапии. Оценка степени активности хрони­ческого гепатита и выраженности фиброза возможна только при морфологической верификации. Так, не­совпадение определения активности по клинико-био-химическим и гистологическим данным выявляется в 29,8% случаев [6]. При этом наибольшее число несо­впадений отмечается при ВГС, и, как правило, при изучении биоптатов констатируются более выражен­ные некровоспалительные изменения.

Для морфологической оценки активности патоло­гического процесса до последнего времени исполь­зовалась классификация R. G. Knodelletal., осно­ванная на оценке индекса гистологической активнос­ти (ИГА), который слагался из общей суммы баллов [12, 26] (табл. 1).

ИГА характеризовал одновременно как активность патологического процесса, так и его прогноз. Однако данные, полученные в последнее время при изучении ВГС, показали, что даже при отсутствии перипортальных некрозов гепатоцитов и внутридольковых фокаль­ных некрозов возможно развитие цирроза печени. В то же- время выраженность воспалительного инфильтрата в портальных трактах может иметь существенное значе­ние при оценке степени активности и прогнозе прогрессирования патологического процесса.

В настоящее время для классификации хронических гепатитов не рекомендуется использовать термины "персистирующий" и "активный" как не отражающие про­гноз заболевания. Международной рабочей группой га­строэнтерологов предложена градация активности (некровоспалительного процесса) и стадии (выраженности фиб­роза) с учетом гистологических данных по четырем сте­пеням [4, 12, 26, 35].

ИГА от 1 до 3 баллов характерен для минимального хронического гепатита, ИГА 4—8 баллов — для легкого хронического гепатита, ИГА 9—12 баллов означает уме­ренный гепатит, а 13—18 баллов — тяжелый.

Для оценки стадии (выраженности фиброза) сущест­вуют несколько систем учета [4, 8, 12, 26, 35] (табл. 2).  

Фиброз подвергается полуколичественной оценке и характеризует длительность заболевания и его стадию: портальный, перипортальный, порто-портальные и пор­то-центральные септы, нарушение дольковой архитекто­ники печени и сформировавшийся цирроз.

Таким образом, при постановке диагноза хроничес­кого гепатита следует учитывать этиологию, активность и стадию (выраженность фиброза). Пример формули­ровки диагноза: хронический вирусный гепатит С, уме­ренной активности, без фиброза.

В лечении хронических поражений печени гепатопротекторам придается второстепенное значение, а главная роль отводится этиотропной терапии [1, 8, 10, 26] (табл. 3). 

Основной этиотропный препарат в лечении хроничес­ких ВГ — интерферон α -2b[2, 14, 25, 27, 34, 43].

В последние годы в практической медицине начали широко применяться интерфероны, что обусловлено их противовирусным, иммуномодулирующим, антипролиферативным [17], а также антифиброгенным [48] эффек­том.

Исходя из биологической активности все интерфероны разделяют на α, β и γ. γ- и в меньшей степени β-интерферон обладают выраженным иммуномодулирую­щим действием, поэтому применяются при аутоиммун­ной патологии. Противовирусный эффект интерферонов используют для лечения некоторых вирусных инфек­ций, в частности при хроническом ВГ. Особенно это от­носится к интерферону α-2b [43].

Интерферон для парентерального введения произво­дится многими фармацевтическими фирмами двумя спо­собами: методом выделения и очистки естественного препарата (лейкинферон, велферон, ферон и др.) и рекомбинантным путем (интрон А, реаферон, роферон, реальдирон, геберон и др.). В настоящее время предпо­чтение отдается рекомбинантным препаратам, посколь­ку в естественных содержатся значительные примеси интерферонов βи γ, а также других интерлейкинов, что не всегда желательно. Из рекомбинантных препаратов интерферона α-2b наибольший опыт применения у интрона А. Есть публикации о его использовании и эф­фективности не только при хронических ВГ, но и при остром и затяжном ВГС [21, 29, 43, 44, 46, 53]. В аде­кватно подобранных группах больных положительный эффект — выздоровление или стойкая ремиссия состав­ляет 50—70%. При ВГС наилучший эффект (свыше 90% излечения) достигается при раннем использовании пре­парата — в периоде острого гепатита [53].

Диагностированный хронический ВГ, а также продол­жающаяся репликация вируса, как правило, являются показанием к лечению интерфероном. При хроническом ВГВ основанием для назначения интерферона является также активность процесса — показатели АЛАТ, в 2,5 раза и больше превышающие норму, и морфологические кри­терии активности [43]. Лечение интроном А неэффек­тивно при здоровом вирусоносительстве вируса ГВ [43].

Показания к назначению парентерального интерфе­рона больным хроническим ВГС — клинико-биохимически и морфологически доказанный хронический гепа­тит, повторное обнаружение анти-ВГС. При техничес­кой возможности желательно выявление РНК ВГС с по­мощью ПЦР и генотипирование. Неактивный процесс в печени не рассматривается как абсолютное показание к лечению интерфероном, возможно наблюдение в тече­ние 6 мес. Спустя 6 мес лечение назначается только при прогрессировании процесса [19, 28]. Цирроз печени не является противопоказанием к лечению, однако эффек­тивность терапии будет ниже [19, 28, 43]. Клинико-биохимические и морфологические данные в пользу хрони­ческого гепатита, а также маркеры ВГВ и В ГО — основа­ние для лечения интерфероном [29].

Существуют абсолютные и относительные противо­показания к назначению интерферона [19, 28, 43].

К абсолютным противопоказаниям относят:

—декомпенсированные заболевания печени, сердца, почек, поджелудочной железы;

—тяжелое нервно-психическое заболевание;

—аутоиммунное заболевание печени;

—беременность.

Относительные противопоказания:

—снижение синтетической функции печени;

—иммуносупрессия;

—непеченочные аутоиммунные заболевания.

В настоящее время отработаны схемы лечения хрони­ческих ВГ [19, 28, 29, 43, 46], однако они продолжают совершенствоваться как в плане разовых и курсовых до­зировок, так и в использовании комбинаций интерферо­на с другими медикаментами.

При хронических ВГ предпочтение отдается пролон­гированным схемам.  

Учитывая, что положительный эффект достигается не у всех больных, необходим контроль за лечением. Спус­тя 2 мес от начала лечения при эффективной терапии значительно снижаются или нормализуются показатели АЛАТ. У больных хроническим ВГС целесообразно так­же контролировать элиминацию РНК ВГС с помощью ПЦР. На фоне длительной терапии неуспех может быть обусловлен выработкой антител к рекомбинантным пре­паратам [17]. При отсутствии эффекта врач должен ре­шить, отменить терапию или продолжать лечение, ис­пользуя более высокие дозировки интерферона или его комбинацию с другими препаратами [28].

В процессе терапии препаратами интерферона могут развиться побочные эффекты. В начале лечения могут наблюдаться гриппоподобный синдром и ухудшение ап­петита. В более поздние сроки возможны снижение массы тела, сонливость, нарушение функции ЦНС: депрессия, возбуждение, агрессивность, выпадение волос, тромбоцитопения, лейкопения. К редким осложнениям отно­сятся судороги, острый психоз, бактериальные инфек­ции, аутоиммунные реакции, гипо- или гипертиреоидизм, транзиторные тиреоидиты. Очень редко регистри­руются протеинурия, миокардиодистрофия, сыпи, забо­левания кишечника и легких, изменения сетчатки, ототоксичность [19, 28, 43].

Большой диапазон эффективности лечения паренте­ральным интерфероном — от 10 до 90%, а также возмож­ность побочного действия препарата обосновывают не­обходимость выбора групп пациентов, у которых можно предположить более высокую эффективность терапии. Существует группа факторов, влияющих на эффектив­ность интерферонотерапии при хроническом ВГС. Ис­ход зависит от вирусологических данных, иммунокомпетентности организма, предшествующей печеночной па­тологии и т. д. Интенсивная виремия, генотип lb, гете­рогенность генотипов отягощают прогноз лечения. Жен­ский пол, молодой возраст, низкая масса тела обуслов­ливают более высокую эффективность. Существенное значение имеет предшествующая печеночная патология: выздоровление чаще регистрируется при малых сроках заболевания, отсутствии цирроза и холестаза. К факто­рам, отрицательно влияющим на лечение, относят имму­нодефицит, наркоманию, употребление алкоголя, инфи­цирование при переливании крови и ее компонентов, сопутствующий гемохроматоз [7, 19, 28, 37].

При хроническом ВГВ вероятность излечения выше при низких титрах ДНК ВГВ, клинико-биохимических и морфологических критериях активности патологичес­кого процесса, лечении, начатом в ранние сроки заболе­вания, отсутствии сопутствующей инфекции (BTD и ВИЧ), а также у женщин [43].

Важнейший критерий эффективности — лечение, на­чатое в ранние сроки. Так, при ВГВ выздоровление на­блюдается у 55—80% больных при терапии, начатой в первые 6 мес заболевания, и приближается к нулю после 20 лет болезни [43]. Излечение острого ВГС с примене­нием интрона А отмечено у 91% больных [53].

Частота выздоровлений и ремиссий увеличивается при использовании комбинаций препаратов: интерферон α-2bи рибавирин, интерферон α-2b и урсодезоксихолиевая кислота, интерферон α-2bи N-ацетилцистеин, ин­терферон α-2bи антагонисты железа, интерферон α-2bи препараты вилочковой железы. Изучается целесообраз­ность чередования интерферона α-2bс интерфероном βили γ. Разрабатываются препараты, основанные на ингибировании энзимов репликации ВГС [28].

Таким образом, своевременная диагностика и рано на­чатое лечение хронических ВГ позволит повысить частоту реконвалесценций и ремиссий среди больных и, следова­тельно, предотвратить развитие цирроза печени и леталь­ный исход.

Со списком литературы можно ознакомиться в бумажной версии журнала

Медицинские новости. – 1997. – №4. – С. 21-26. 

Внимание! Статья адресована врачам-специалистам. Перепечатка данной статьи или её фрагментов в Интернете без гиперссылки на первоисточник рассматривается как нарушение авторских прав.