Вирусы простого герпеса 1-го и 2-го типа (ВПГ-1 и ВПГ-2) оказывают существенное влияние на здоровье человека. Первые описания герпетической инфекции найдены еще у Гиппократа, а сам термин «herpes» (в переводе с греческого — ползучий) был использован Геродотом в 100 году до н.э. Долгое время истинное значение вирусов простого герпеса в патологии человека оставалось невыясненным. И только после внедрения в конце ХХ в. в практическую медицину чувствительных и информативных методов диагностики ВПГ-инфекции (ВПГИ) удалось добиться существенных успехов в изучении этой проблемы. Однако и в настоящее время многие вопросы ВПГИ остаются нерешенными, что наряду с широкой распространенностью этой инфекции [3] определяет ее актуальность для практического здравоохранения.

Ряд биологических свойств герпес-вирусов человека (длительная персистенция в клетках ганглиев нервной системы, вероятность многократного реинфицирования новыми штаммами при одновременном активном или латентном сосуществовании нескольких видов и штаммов, возможность реактивации инфекционного процесса при нарушении динамического равновесия с иммунным гомеостазом и др.) создает серьезные трудности в борьбе с данной патологией [2, 7].

Полиморфизм клинических проявлений герпетической инфекции зависит от многих факторов, среди которых имеют значение тип и патогенность вируса, возраст больного, преморбидный фон, состояние иммунологической реактивности и др. Герпетическая инфекция — классический представитель латентного инфекционного процесса. Сохраняющиеся в течение всей жизни вируснейтрализующие антитела, даже в высоких титрах, не предотвращают рецидивы заболевания, которые иногда могут протекать более тяжело, чем первичный процесс. Последний чаще отмечается в раннем детском возрасте [2]. Все это обусловливает необходимость изучения особенностей клиники, диагностики и лечебной тактики при герпетической инфекции, прежде всего у детей.

Этиология. В настоящее время герпес-вирусы строго классифицированы и объединены в обширное семейство Herpesviridae, включающее более 100 представителей, из которых 8 патогенны для человека (human herpes virus — HHV). Семейство герпес-вирусов подразделяется на три подсемейства: альфа-, бета- и гамма-типы (в зависимости от вида клеток, в которых протекает инфекционный процесс, а также от характера репродукции вируса, структуры генома, молекулярно-биологических и иммунобиологических особенностей возбудителя) [11].

Альфа-герпес-вирусы (ВПГ-1, ВПГ-2 и Varicella zoster) способны быстро реплицироваться и оказывать цитопатическое действие на культуры инфицированных клеток. Они размножаются в пораженных клетках, а в латентной форме сохраняются преимущественно в нервных ганглиях.

Бета-герпес-вирусы (цитомегаловирус (ЦМВ), человеческие герпес-вирусы 6-го и 7-го типов) видоспецифичны, поражают различные типы клеток (моноциты, макрофаги, лимфоциты, эпителиальные клетки и др.). Эти вирусы (в первую очередь ЦМВ) вызывают иммуносупрессию организма хозяина. Инфекция может принимать генерализованную или латентную форму, а в культуре пораженных клеток легко возникает персистентная инфекция.

Гамма-герпес-вирусы (вирус Эпштейна—Барр и человеческий герпес-вирус 8-го типа) проявляют тропизм к лимфоидным клеткам (В- и Т-лимфоцитам, естественным киллерам), в которых длительно персистируют и могут трансформироваться, вызывая лимфопролиферативные заболевания.

Размеры вириона ВПГ колеблются от 120 до 300 нм. Для ВПГ характерны сферическая форма и такие структурные компоненты, как сердцевина, капсид, внутренняя (tegument) и внешняя (envelope) оболочки. Сердцевина содержит линейную двунитчатую вирусную ДНК, молекулярная масса которой варьирует от 80 до 160х106 Д, и около 80 генов. Геномы ВПГ-1 и ВПГ-2 гомологичны примерно на 50%. Вирусный геном упакован в капсид, состоящий из 162 капсомеров. Снаружи вирион покрыт трехслойной липопротеидной мембраной. Между ней и капсидом находится еще одна оболочка, содержащая вирусные белки [1, 2].

В составе вирионов обнаружено более 30 белков (гликопротеидов), 7 из которых (gB, gC, gD, gE, gF, gG, gX) находятся на поверхности и вызывают образование вируснейтрализующих антител (АТ). Шесть гликопротеидов входят в состав капсида. Основные иммуногены — gB, gC и gD. У ВПГ-1 и ВПГ-2 есть общие (gB и gG) и типоспецифические (gC и gD) антигены [1, 2].

Десятки белков вирионов, в том числе тимидинкиназа, являются неструктурными и образуются в ходе жизненного цикла вируса. Среди других белков, характерных для ВПГ, следует назвать ДНК-полимеразу и белок, связанный с ДНК.

Вирус быстро разрушается под действием ультрафиолетовых и рентгеновских лучей, этилового спирта, эфира и других органических растворителей, протеолитических ферментов. На кожных покровах и при комнатной температуре на влажных поверхностях различных предметов ВПГ могут выживать в течение 1—4 ч.

Проникновение ВПГ в клетку хозяина — сложный многоступенчатый процесс, начинающийся с прикрепления вирионов к клеточным рецепторам, после чего происходит эндоцитоз и слияние мембран вирионов и клетки. В результате капсид освобождается от белков внешней оболочки, а комплекс ДНК—белок вируса проникает в ядро клетки. Вирионная ДНК выходит в нуклеоплазму и здесь транскрибируется клеточной РНК-полимеразой. Вследствие транскрипции происходит ряд последовательных процессов: процессинг мРНК, синтез кодируемых белков и частичный обратный транспорт их в ядро, репликация ДНК с формированием дочерних молекул. Образовавшиеся в ядрах клеток незрелые капсиды путем почкования проникают через ядерную мембрану в цитоплазму, и в цистернах эндоплазматического ретикулума заканчивается формирование зрелых капсидов и внешней оболочки вируса с последующим их транспортом к поверхности и выходом из клетки [1, 2].

Синтез вирусных белков начинается через 2 ч после проникновения ВПГ в организм, а максимальное их количество накапливается примерно через 8 ч. Инфекционные вирионы появляются через 10 ч и достигают наивысших титров через 15 ч. При этом подавляется синтез собственных белков клетки. В репликации вирусной ДНК основную роль играют белковосинтетические структуры клеточной ДНК, принимают участие вирусные гены, а также их продукты [1].

Вирусная ДНК, состоящая из 80 генов, подразделяется на подгруппы, включающие гены a, b и g, экспрессия которых и соответственно синтез кодируемых ими белков подвержены каскадной регуляции. Причем а-гены — первая группа генов, транскрибируемых РНК-полимеразой без участия синтезированных белков. В настоящее время картирован ряд а-генов, изучены свойства кодируемых белков ВПГ. Так, а-белок ICP принимает участие в процессах возникновения латентного состояния ВПГ-1 и реактивации последнего. Белок ICP-4 обусловливает экспрессию b-генов, продукты которых (вирусспецифическая ДНК-полимераза и тимидинкиназа) необходимы для биосинтеза ДНК ВПГ. Ряд b-белков подавляет экспрессию генов клетки-хозяина и а-генов ВПГ, активирует g-гены [2].

Белки, кодируемые g-генами, являются структурными полипептидами вириона и в основном представлены мембранными гликопротеидами А, B, C, D, E, F, G, играющими важную роль в иммунопатогенезе герпетической инфекции (ГИ). Гликопротеиды ВПГ экспрессируются в инфицированных вирусом клетках (в том числе в клетках иммунной системы) и тем самым вызывают изменение их фенотипических свойств, т.е. трансформацию, что в свою очередь обусловливает развитие иммунопатологических реакций, направленных против собственного организма и лежащих в основе одного из механизмов вирусиндуцированной иммуносупрессии. Таким образом, ВПГ могут приводить к развитию первичного иммунодефицита [2].

Патогенез герпетической инфекции. ВПГ имеет тропизм к тканям эктодермального происхождения (кожа, слизистые оболочки и нервная система). Для ГИ характерна пожизненная персистенция вируса с возможными рецидивами и ремиссиями.

В развитии ГИ выделяют следующие основные этапы: первичная инфекция кожи и/или слизистых, «колонизация» и острая инфекция ганглиев с последующим установлением латентности (свободный ВПГ не обнаруживается в чувствительном ганглии, а о наличии инфекции свидетельствует только вирусная ДНК, локализующаяся в ядрах нейронов). Механизмы перехода острой фазы инфекции в латентную пока не выяснены. Однако доказано, что данный процесс идет параллельно формированию иммунного ответа, который тормозит размножение вируса в коже, но при этом инфицированные клетки нервных ганглиев остаются нераспознанными факторами сформировавшегося иммунитета — устанавливается латентная инфекция.

Первичное заражение ВПГ происходит обычно в раннем детском возрасте и чаще всего протекает бессимптомно. В первой фазе патогенеза вирус проникает в клетки эпителия слизистых оболочек или кожи, где и происходит его размножение с последующей гибелью пораженных клеток. Развивается местная воспалительная реакция с мобилизацией в очаг поражения нейтрофилов, макрофагов и лимфоцитов. Действие этих клеток наряду с образующимися здесь различными биологически активными веществами обусловливает реакцию сосудов и соединительной ткани, что клинически может манифестировать в виде папул и везикул. Во второй фазе патогенеза ВПГ проникает в чувствительные нервные окончания и распространяется центростремительно в паравертебральные нервные ганглии, где в ядрах нейронов происходит репликация вируса. Цикл репродукции продолжается около 10 ч, и за это время образуется от 50 до 200 тыс. вирионов.

При первичном инфицировании, независимо от механизма заражения, развивается вирусемия. После первичной вирусемии ВПГ фиксируется и активно размножается в чувствительных клетках других органов. Массивный выброс вируса из этих органов в кровяное русло приводит к развитию вторичной вирусемии. Независимо от того, имеет ли место клиническая манифестация ВПГИ или она протекает субклинически, в организме вырабатываются специфические антитела, которые, однако, не освобождают его от вируса. Последний «колонизирует» нейроны чувствительных краниальных или спинальных ганглиев, что обусловливает пожизненную персистенцию.

Механизмы повреждения клеток человеческого организма при ВПГИ общеизвестны: это прямое патогенное действие вируса на инфицированные клетки и некроз последних под действием клеток иммунной системы (Т-киллеров, естественных киллеров, макрофагов). Однако, как оказалось, существует по крайней мере еще один механизм гибели клеток человека, инфицированных ВПГ: гибель нейронов и глиальных клеток в ЦНС при герпетическом энцефалите опосредована главным образом апоптозом [9].

В третьей фазе патогенеза (2—4 недели после заражения) при нормальном иммунном ответе происходит разрешение первичного заболевания и элиминация ВПГ из тканей и органов. Однако в паравертебральных ганглиях возбудитель сохраняется в латентном состоянии в течение всей жизни человека. Кроме этого, ВПГ, вероятно, способны сохраняться также в клетках головного мозга, лимфоцитах, моноцитах и тканевых макрофагах.

Под четвертой фазой ВПГИ обычно понимают рецидив инфекции.

При локализованных формах инфекции процесс заканчивается местными ее проявлениями. При генерализованных формах ведущими факторами патогенеза заболевания являются развитие вирусемии, гематогенное, лимфогенное и невральное распространение вируса, иммуносупрессия. Последняя во многом и определяет пан-тропизм ВПГ при генерализованных формах ГИ. Манифестация ГИ обусловлена взаимодействием ряда «хозяйских» и вирусных факторов, среди которых особое место занимает реакция со стороны системы иммунитета.

Состояние иммунитета. Иммунологическим изменениям, имеющим место при различных вариантах ВПГИ, посвящено много работ. Мы не ставили своей целью подробное описание этих отклонений. Наша задача — указать основные сдвиги в работе иммунной системы человека на фоне герпетической инфекции, чтобы было понятно, почему и по каким правилам назначается иммунокорригирующая терапия при лечении в первую очередь рецидивирующей ВПГИ.

Клинический исход первичной ГИ в значительной мере зависит от иммунного статуса организма. В то же время характер патогенетических изменений в организме больных ГИ обусловлен интеграцией генома вируса с ядром клетки-хозяина, в частности в паравертебральных ганглиях, а также тропностью ВПГ к форменным элементам крови и иммуноцитам. ВПГ можно обнаружить на поверхности эритроцитов, тромбоцитов, гранулоцитов, макрофагов, лимфоцитов. Кроме того, вирус способен персистировать внутри лейкоцитов, изменяя их геном и функциональную активность. Это способствует пожизненной персистенции структур ВПГ в организме человека и обусловливает изменение клеточного и гуморального иммунитета. Сегодня ГИ рассматривается как инфекционная (приобретенная) болезнь иммунной системы, при которой персистенция вируса в ряде случаев сопровождается продуктивной инфекцией ВПГ практически во всех видах клеток иммунной системы, что проявляется их функциональной недостаточностью и способствует формированию иммунодефицита. Основная роль в формировании противогерпетического иммунитета принадлежит клеточным механизмам, состояние которых во многом определяет исход первичного инфицирования, частоту и напряженность рецидивов заболевания. Длительность иммунодефицита при вирусных инфекциях зависит как от свойств самого вируса, так и от типа ответных реакций организма.

Предполагается, что достаточно высокое содержание специфических АТ в крови больных рецидивирующей ГИ предотвращает гематогенную диссеминацию, но не защищает от рецидивов (при распространении инфекции вдоль нервных стволов).

ВПГИ — иммунозависимое заболевание. Изменения иммунологических показателей при данной инфекции носят, по данным разных авторов, неоднотипный характер. Так, в острую фазу ВПГИ некоторые отмечают снижение по сравнению с нормой общего количества CD3+ (T-лимфоциты общие) и CD4+ клеток (Т-хелперы), иммунорегуляторного индекса (CD4+/CD8+), а также активности естественных киллеров и антителозависимой клеточной цитотоксичности [4]. В этот же период снижается индуцированная продукция интерферона лейкоцитами крови [8]. По данным других авторов, снижение уровня CD3+, CD4+ и CD19+ лимфоцитов (В-лимфоциты) отмечается в период ремиссии [8], а в острый период ГИ повышается уровень CD3+ и CD3+HLA-DR+ (активированные Т-лимфоциты), CD8+, CD16+ (естественные киллеры) и CD19+ лимфоцитов, активность Т-хелперов 1-го класса (продуцирующих g-интерферон), а также индекс CD4+/CD8+ [5, 8]. В фазе ремиссии изменения менее выражены, но также присутствуют и могут носить разнонаправленный характер. Эти разноречивые данные можно объяснить при учете типа иммунологической реактивности пациента с ВПГИ [6]. Очевидно, характер иммунологических отклонений у конкретного больного определяется, наряду с общебиологическими закономерностями развития противовирусного иммунитета, еще и индивидуальными особенностями его иммунной системы.

В основе иммуносупрессии при ВПГИ лежат отклонения в работе системы интерлейкинов, контролирующей функциональную активность и взаимодействие иммунокомпетентных клеток как между собой, так и с другими клетками организма. Нарушение способности инфицированных иммунокомпетентных клеток синтезировать интерлейкины и изменение реакции на них клеток-мишеней, подавление синтеза различных интерлейкинов, снижение способности чувствительных клеток экспрессировать рецепторы к интерлейкинам, повышение уровня ингибиторов различных интерлейкинов — вот наиболее известные механизмы нарушений в работе иммунной системы [10, 12].

При инфицировании ВПГ различают две фазы иммунного ответа организма человека: фазу локализации вируса на ограниченной территории, во время которой предотвращается диссеминация ВПГ, и фазу позднего специфического воздействия, направленного на подавление репродукции ВПГ и формирование латентной инфекции. В фазу локализации активируются клетки моноцитарно-макрофагального ряда, которые поглощают и разрушают ВПГ, препятствуя тем самым инфицированию тканей. Активация комплемента ускоряет мобилизацию и способствует направленному движению клеток к очагу воспаления. Быстрая выработка a-интерферона (продуцируется неиммунными лейкоцитами) и g-интерферона (продуцируется фибробластами) переводит чувствительные клетки хозяина в состояние относительной резистентности к ВПГ. Интерфероны (в первую очередь g-интерферон), в свою очередь, повышают функцию макрофагов и естественных киллеров, быстро реагирующих на вирусинфицированные клетки и разрушающих их.

У всех людей, которые страдают рецидивирующей формой ВПГИ, имеется изолированный или сочетанный дефект различных компонентов специфического противогерпетического иммунитета. Недавно было установлено, что в основе дефицита этого иммунитета лежит способность реплицирующихся ВПГ вырабатывать протеины, блокирующие белки главного комплекса гистосовместимости I и II классов, что приводит к нарушению в функционировании специфического иммунитета, который опосредуется соответственно СD8+ и СD4+ лимфоцитами. По-видимому, некоторые люди имеют предрасположенность к формированию рецидивирующих форм ВПГИ в связи с наследственными особенностями эпитопов клеточных рецепторов [7].

Активация латентно существующей инфекции, а также инфицирование новыми штаммами ВПГ приводят к постепенному прогрессированию иммуносупрессии. Это способствует экспансии инфекции с захватом все новых нервных ганглиев и увеличением количества очагов поражения и их площади.

Исходя из всего вышесказанного следует, что исследовать состояние противогерпетического иммунитета необходимо повторно, в динамике заболевания, так как именно в случае активной антигенной нагрузки (во время клинической манифестации инфекции) можно лабораторно определить иммунные дефекты. Но даже в случае выявления дефектов со стороны противовирусного иммунитета, учитывая возможный наследственный характер этих нарушений, рассчитывать на эффект от проведения иммунокорригирующей терапии можно далеко не всегда [7].

Необходимо отметить также, что ВПГ могут оказывать патологическое действие на организм человека через индукцию формирования аутоиммунных реакций. Вероятность их развития существует и при использовании убитых герпетических вакцин.

Литература 

1.       Володин Н.Н., Дементьева Г.М., Никонов А.П. и др.   // Рос. вестник перинатологии и педиатрии. — 2001. — № 3. — С. 17—19.

2.       Герпетическая инфекция: вопросы патогенеза, методические подходы к терапии. Руководство для врачей / Ф.И. Ершов, А.Л. Коваленко, М.Г. Романцов и др. / Под ред. М.Г. Романцова, С.Ю. Голубева. — М., 1997. — 97 с.

3.       Коломиец А.Г., Савицкая Т.В., Матвеев В.А. и др.   // Журн. микробиологии. — 1997. — № 3. — С. 24—29.

4.       Кузовкова Т.В. Клинико-иммунологическая характеристика больных генитальным герпесом (клинической и субклинической формами), вопросы терапии, профилактики рецидивов: Автореф. дис. ... канд. мед. наук. — Екатеринбург, 2000. — 22 с.

5.       Симонова А.В. // Иммунология. — 2002. — № 5. — С. 310—313.

6.       Халдин А.А. Иммунологическое обоснование дифференцированных подходов к терапии простого герпеса: Автореф. дис. ... … д-ра мед. наук. — М., 2000. — 47 с.