Анализ эффективности затрат является самым распространенным видом фармакоэкономических исследований. На основании базы данных фармакоэкономических исследований (HEED), за период с 1995 по 1997 г. на изучение эффективности затрат пришлось почти 43% всех видов исследований [2]. Анализ эффективности затрат (cost-effectiveness) — это разновидность фармакоэкономического анализа, при котором сравниваются различные медицинские программы, направленные на достижение однородного результата. Метод определяет стоимость эффекта, измеренную в натуральных единицах [1]. При применении современных программ лечения в онкологии, требующих колоссальных затрат, всегда возникает проблема выбора оптимальной тактики лечения, т.е. сопоставимости вкладываемых ресурсов и получаемых клинических результатов.

Материалом для исследования послужили истории болезни детей (0—14 лет) с острым миелобластным лейкозом (ОМЛ), получавших специальное лечение в РДОГЦ и РНПЦДОГ с 1995 по 2001 г. В этот период в республике применялись следующие программы специального лечения ОМЛ: протокол AML-BFM 87, протокол AML-Минск 92, протокол ОМЛ ММ-2000 (с ноября 1999 г.), протокол APL для лечения острого промиелоцитарного лейкоза (М3 по ФАБ классификации) (с 1996 г.). Протокол лечения ОМЛ ММ-2000 имеет четыре стратификационные линии для пациентов: с транслокацией (8;21), с инверсией 16 хромосомы, с аутологичной трансплантацией костного мозга (ауто-ТКМ), с аллогенной трансплантацией костного мозга (алло-ТКМ).

Были учтены прямые медицинские затраты: 1) стоимость койко-дней, проведенных пациентом в стационаре; 2) стоимость обследования пациента в стационаре (комплекс первичного обследования и обследования на протяжении всего специального лечения); 3) стоимость цитостатической терапии; 4) стоимость лучевой терапии; 5) стоимость сопроводительной терапии; 6) стоимость терапии осложнений.

Расчет прямых медицинских затрат при проведении специального лечения пациента со злокачественным новообразованием (DCi, direct cost of individual) проводился по формуле:

где К — стоимость койко-дней, Д — стоимость диагностического комплекса, Л — стоимость лучевой терапии, Ц — стоимость цитостатической терапии, С — стоимость сопроводительной терапии, О — стоимость терапии осложнений.

Для расчета прямых медицинских затрат для всей когорты пациентов, включенных в исследование, DC суммировались:

Среднее значение прямых медицинских затрат, стандартизованное по площади тела пациента для компонентов лекарственной терапии (DCSср), рассчитывалось по формуле:

где К — стоимость койко-дней, Д — стоимость диагностического комплекса, Л — стоимость лучевой терапии, Ц — стоимость цитостатической терапии, С — стоимость сопроводительной терапии, О — стоимость терапии осложнений, S — площадь поверхности тела пациента, N — количество пациентов, которые включены в экономический анализ.

Для оценки эффективности вновь внедренного протокола (ОМЛ ММ-2000) и так называемых ретроспективных (протокол AML-BFM 87, протокол AML-Минск 92) нами был предложен метод моделирования бессобытийной выживаемости на уровне «преимущественной» медианы. Вначале оценивали бессобытийную выживаемость по методу Каплана—Майера (возможна оценка выживаемости актуариальным методом) [3]. Расчет был произведен с помощью лицензированного статистического пакета Statistica 6.0. На уровне рассчитанной «преимущественной» медианы наблюдения (медиана наблюдения проспективного протокола исследования) определены показатели выживаемости для каждого из протоколов (смоделированная бессобытийная выживаемость; СБВ). Таким образом, количество сохраненных лет жизни (клиническая эффективность; E) вычислено по формуле

где Е — клиническая эффективность; Nср — среднее количество пациентов в сравниваемых протоколах; СБВ — смоделированная бессобытийная (может быть общая) выживаемость; пМе — преимущественная медиана исследования.

При расчете количества сохраненных месяцев жизни показатель Е умножается на 12. При сравнении протоколов исследования с достаточно большой медианой наблюдения нет необходимости использовать данный прием «преимущественной» медианы.

Для определения эффективности затрат (CEA) применяется формула:

Нами также определялся тип альтернативы при выборе стратегии лечения с учетом критериев фармакоэкономического анализа (табл. 1, см. бумажную версию журнала).

Учитывая небольшие сроки наблюдения за пациентами проспективного протокола ОМЛ ММ-2000, а также сравнительно небольшое количество больных в стратифицированных группах (протокол на момент исследования являлся проспективным и набор пациентов еще продолжался), при сравнительном анализе данного протокола и ретроспективных не было получено статистически достоверной разницы в эффективности лечения. Что касается промиелоцитарного лейкоза (М3 по ФАБ классификации), то это достаточно редкий вид лейкоза у детей до 15 лет. Таким образом, для получения сопоставимых результатов по количеству сохраненных лет жизни в различных протоколах лечения (ретроспективных и проспективных) была использована модель «преимущественной» медианы наблюдения (т.е. медианы наблюдения проспективного протокола); на этом уровне рассчитывались показатель выживаемости и количество сохраненных месяцев жизни.

Анализ бессобытийной выживаемости пациентов с острым миелоидным лейкозом, исключая острый промиелоцитарный лейкоз, и уровень «преимущественной» медианы представлен на рис. 1, 2 (см. бумажную версию журнала). Что касается эффективности лечения острого промиелоцитарного лейкоза (М3 по ФАБ классификации), то бессобытийная выживаемость при лечении по протоколу APL составила 0,86, а с использованием протоколов AML-BFM 87 и AML-Минск 92 — 0,5.

В табл. 2 (см. бумажную версию журнала) показаны расчетные данные при проведении анализа. Указаны как реальные данные по численности групп и медианы наблюдения, так и Nср всей анализируемой группы протоколов и выбранный уровень «преимущественной» медианы наблюдения.

Таким образом, рассчитаны основные показатели: прямые медицинские затраты (DC) и клиническая эффективность (E) анализируемых протоколов. Мы по-строили вероятностную модель приведенных выше показателей для создания «гипотетически» равных условий (по численности групп и уровню медианы наблюдения), выживаемость на уровне «преимущественной» медианы наблюдения была реально определена в каждой из анализируемых групп.

Следующим этапом стал непосредственный межгрупповой расчет эффективности затрат (табл. 3, см. бумажную версию журнала) при лечении острого миелобластного лейкоза у детей в возрасте до 15 лет в соответствии с формулой (5).

Для установления типа затрат (см. табл.1) мы определили для каждого из показателей (разности прямых медицинских затрат и разности клинической эффективности) знак «+» или «–». В нашем исследовании альтернативы распределились следующим образом (табл. 4, см. бумажную версию журнала): наиболее предпочтительный вариант — для стратегии с транслокацией (8;21) и протокола лечения острого промиелоцитарного лейкоза (APL). Выбранные стратегии оказались наименее затратными и наиболее эффективными.

При сравнительном анализе полученных результатов важным этапом является не только правильное распределение альтернатив лечения, но и их корректная клиническая интерпретация. В нашем конкретном примере выбор альтернативы лечения для протокола с инверсией 16 хромосомы или транслокацией (8;21) возможен лишь в случаях наличия этих маркеров у пациентов. В других случаях врач стоит перед альтернативой проведения протокола с аутологичной или аллогенной трансплантацией костного мозга (при наличии родственного HLA-идентичного донора).

Следует также учитывать не только эффективность затрат при сравнении двух или более видов лечения как отношения разницы стоимости к разнице эффективности пар протоколов, но и непосредственный коэффициент затрат на единицу эффективности каждого протокола в отдельности (рис. 3, см. бумажную версию журнала). 

Стрелками на рисунке помечены протоколы лечения, применяемые в настоящее время в РНПЦДОГ. Обращает на себя внимание высокий коэффициент затрат при проведении протокола ОМЛ ММ-2000 с аутологичной трансплантацией костного мозга.

Выбор протоколов лечения детей с острым миелобластным лейкозом, основанный на дифференцированном подходе к оценке прогностических факторов (стратификация протокола ОМЛ ММ-2000), а также к применению патогенетического лечения (протокол APL для лечения острого промиелоцитарного лейкоза с использованием препарата АТРА), является клинически оправданным.

Фармакоэкономический анализ позволил выявить высокую стоимость лечения и коэффициента затрат на 1 единицу эффективности при проведении лечения с применением аутологичной трансплантации костного мозга, лечения по протоколу AML-Минск 92 и AML-BFM 87.

Необходимо учитывать, что стратегия протокола ОМЛ ММ-2000 на момент исследования являлась проспективной (продолжался набор пациентов, изменялась тактика их ведения по данному протоколу с учетом полученных данных), поэтому мы имеем лишь скрининговый анализ вновь внедренных стратегий лечения острого миелобластного лейкоза у детей.

При включении в фармакоэкономический анализ проспективных протоколов исследования необходим повторный фармакоэкономический анализ, поскольку полученная предварительная модель эффективности за-трат на смоделированном временном уровне (срезе) не может статистически достоверно оценить различия реетроспективных и проспективных протоколов. Для получения устойчивой модели исследования необходим фармакоэкономический мониторинг действующего протокола лечения, так как с течением времени могут изменяться и прямые медицинские затраты, и клиническая эффективность.