• Поиск:

издатель: ЮпокомИнфоМед

Г.В. Илюкевич

Синегнойная инфекция: в новый век со старой проблемой

Белорусская медицинская академия последипломного образования

В структуре гнойно-септических заболеваний в настоящее время особое место отводится госпитальным инфекциям (ГИ). Наиболее часто они развиваются в отделениях интенсивной терапии и реанимации (ОИТР). На долю ОИТР приходится 20—25% всех госпитальных инфекций. Частота их развития зависит от профиля отделения: в кардиохирургических ОИТР — 0,5—4,7%, в общехирургических — 28—31%, в ожоговых — 64% [48]. Значимость данной проблемы обусловлена не только распространенностью ГИ, но и широким спектром возбудителей с постоянно растущим уровнем антибиотикорезистентности, существенным увеличением затрат на лечение ГИ и высокой летальностью.

В этиологии ГИ до 50% занимают грамотрицательные бактерии, среди которых лидируют псевдомонады, в частности P. aeruginosa (синегнойная палочка) [4, 10, 12, 15, 51]. Этот возбудитель вызывает 21—39,7% случаев нозокомиальных пневмоний, 11—18% случаев инфекций мочевыводящих путей, 13% случаев раневой инфекции и 5—13,8% случаев инфекций кровотока [29, 31, 34, 46, 52]. Результаты многоцентровых европейских исследований свидетельствуют о том, что в 30% случаев ГИ в ОИТР возбудителем была синегнойная палочка [49, 51]. По данным исследования NPRS, проведенного в России, частота синегнойной инфекции в среднем соответствует данным многоцентровых европейских исследований, однако в некоторых отделениях этот показатель составлял более 50% [10].

 

Характеристика и факторы вирулентности P. aeruginosa

Семейство Pseudomonadaceae, к которому относится P.aeruginosa, включает свободноживущие грамотрицательные палочки — неферментирующие бактерии, которые обитают преимущественно в почве и воде и имеют ограниченное клиническое значение в патологии человека. В отличие от большинства представителей данного рода, синегнойная палочка является основным возбудителем псевдомонадных инфекций у человека и входит в состав его нормальной микрофлоры. Она выявляется у здоровых людей на коже паховой и подмышечных областей, ушей, на слизистой носа и глотки, в желудочно-кишечном тракте. Впервые синегнойную инфекцию описал Люке в 1862 г., а первая вспышка ГИ, вызванная данным микроорганизмом, относится к 1897 г. Патогенность P.aeruginosa обусловлена наличием факторов вирулентности, способствующих адгезии, инвазии и персистенции в тканях, цитотоксичности и стимуляции системного воспалительного ответа. Благодаря поверхностным микроворсинкам синегнойная палочка способна связываться с рецепторами эпителия, образовывать слизистую капсулу полисахаридной природы, выделять большое количество полисахарида альгината, против которого не синтезируются антитела, а также хромосомных бета-лактамаз, прикрепляться к различным поверхностям (в том числе к пластмассовой поверхности катетера и интубационной трубки) с формированием биопленки, образовывать пигменты пиомеланин и пиоцианин с цитотоксическими свойствами, продуцировать экзо- и эндотоксины, внеклеточные ферменты, стимулирующие секрецию медиаторов воспаления (ФНО, ИЛ-1, ИЛ-6) и патологически воздействующие на различные функции организма [18, 25]. Весьма важным с клинической точки зрения является наличие у синегнойной палочки двух феноменов: «молекулярного шприца» (выведение экзоэнзимов из внутренней среды бактериальной клетки и их доставка к мишеням клетки макроорганизма) и кооперативной чувствительности (развитие ответной реакции нового типа при изменении численности микроорганизмов путем продукции внеклеточных сигнальных молекул — гомосеринлактонов, играющих важную роль в формировании высокой вирулентности P.aeruginosa) [26, 30, 36, 47]. Наличие у синегнойной палочки перечисленных факторов и механизмов вирулентности приводит к тому, что вызываемые ею инфекции могут быть опасными, иногда молниеносными, и сопровождаются высокой летальностью, особенно у пациентов с ожогами, лейкозом, интраабдоминальной инфекцией, находящихся на ИВЛ, с трахеостомами, постоянными мочевыми катетерами и т.д. При этом на фоне синегнойной инфекции существует высокая вероятность развития бактериемии. Анализ литературных данных показывает, что на протяжении довольно длительного периода, охватывающего 1970 — 1990-е годы, общая летальность (40—75%) и летальность, непосредственно связанная с этой инфекцией (34—48%), оставались стабильно высокими. Конец прошлого и начало нового века преподнесли новый сюрприз – стали довольно часто высеваться штаммы P. aeruginosa, обладающие множественной устойчивостью к большинству, а иногда и ко всем антибиотикам; кроме того, в процессе лечения начала быстро формироваться устойчивость [13].  

 

Факторы риска развития синегнойной инфекции

Колонизация синегнойной палочкой больных в ОИТР происходит как из экзогенных (оборудование, поверхности, колонизированные и инфицированные пациенты), так и из эндогенных источников (слизистые и кожа) и связана с нозологической структурой заболевания и тяжестью состояния пациентов, частотой и длительностью ИВЛ, количеством больных с трахеостомами и мочевыми катетерами, уровнем организации работы отделения и т.д. [16—18]. Колонизация больных реанимационного профиля происходит довольно быстро и находится в прямой зависимости от длительности их пребывания в ОИТР. Так, в течение 2—3 дней после интубации трахеи или постановки мочевого катетера Р. aeruginosa, как правило, начинает выделяться из трахеального аспирата и из мочи [46]. Через неделю пребывания в отделении количество колонизированных и инфицированных пациентов достигает 23,4%, через две недели – 57,8%, причем частота колонизации была значительно выше в университетских госпиталях, где проходили обучение студенты [17]. 

Выделяют ряд ситуаций, в которых резко возрастает вероятность развития синегнойной инфекции. В их числе — длительное использование инвазивных методов лечения и мониторинга: искусственная вентиляция легких, катетеризация мочевого пузыря и центральных вен, назогастральное зондирование, продолжительное пребывание в ОИТР; продолжительная предшествующая терапия антибиотиками широкого спектра действия; лечение системными глюкокортикостероидами; патология легких: пневмония, хроническая обструктивная болезнь, бронхоэктазы, муковисцидоз; нейтропения на фоне нарушений иммунитета; бактериемия у ВИЧ-инфицированных пациентов; нозокомиальный менингит или абсцесс мозга после нейрохирургических инфекций; возраст старше 60 лет.

 

Выбор и обоснование схемы антибактериальной терапии инфекций, вызванных P. aeruginosa

Выбор оптимального и адекватного режима антибактериальной терапии синегнойной инфекции представляет большие трудности, поскольку для возбудителя данной инфекции, как отмечалось выше, характерны множественные механизмы вирулентности и быстрое формирование полирезистентности, в том числе в процессе лечения. В основе выбора программы антибактериальной терапии должны лежать следующие положения [6]:

— стратификация больных по тяжести состояния (шок, полиорганная недостаточность);

— учет особенностей пациента (локализация инфекционного очага, предшествующая антибактериальная терапия, возможность ликвидации очага и др.);

— локальные особенности чувствительности;

— фармакодинамические характеристики препаратов.

С учетом вышесказанного определяющим в выборе адекватных программ эмпирической и этиотропной антибактериальной терапии является знание уровня антибиотикорезистентности P. aeruginosa в современных условиях. Микробный мониторинг в ОИТР и создание «банков данных» антибиотикорезистентности не менее важны, чем мониторинг параметров кровообращения и газообмена больных в критическом состоянии [5].  

В настоящее время насчитывается около десятка антибиотиков с природной антипсевдомонадной активностью, однако клинически значимыми являются бета-лактамы, аминогликозиды и фторхинолоны (табл. 1, см. бумажную версию журнала).

Однако в клинической практике приходится, к сожалению, сталкиваться с феноменом несоответствия истинной и природной антибактериальной активности. В основе этого несоответствия лежит приобретенная антибиотикорезистентность P. aeruginosa, которая повышает стоимость стационарного лечения в 1,7 раза [20]. По данным зарубежных многоцентровых исследований [27, 28], резистентность P. aeruginosa отличалась как по годам, так и по отдельным регионам (табл. 2, см. бумажную версию журнала).

В исследовании NPRS, проведенном в России и охватывающем 28 стационаров в 14 городах, показано, что уровень резистентности синегнойной палочки как возбудителя ГИ в ОИТР составляет: к меропенему — 3%, к амикацину — 6,3%, к цефтазидиму — 12,2%, к имипенему — 22,9%. Высокий уровень резистентности отмечен к ципрофлоксацину (32,8%) и гентамицину (73,9%) [12]. В исследовании белорусских ученых [1] получены следующие данные по антибиотикорезистентности P. aeruginosa: к меропенему – 15% (10% умеренно устойчивых штаммов), к имипенему – 15% (32,5% умеренно устойчивых), к цефтазидиму – 37,5%, к амикацину – 17,5%, к ципрофлоксацину – 60%, к гентамицину – 95%. Приведенные данные свидетельствуют о том, что в настоящее время самый высокий уровень резистентности синегнойной палочки отмечается к гентамицину и ципрофлоксацину, а самой высокой антипсевдомонадной активностью обладает меропенем. Учитывая, что основу антибиотикотерапии синегнойной инфекции составляют бета-лактамные антибиотики и одним из механизмов приобретенной антибиотикорезистентности P. aeruginosa является продукция бета-лактамаз, принципиально важно с клинической точки зрения оценить устойчивость применяемых антибиотиков к основным бета-лактамазам (табл. 3, см. бумажную версию журнала).

Поскольку известно, что синегнойная палочка способна продуцировать и плазмидные, и хромосомные бета-лактамазы [38], а количество штаммов с бета-лактамазами расширенного спектра действия постоянно возрастает, при наличии последних становится очевидной низкая эффективность пенициллинов, цефалоспоринов I—II, а часто и III—IV поколений. При развитии резистентности, связанной с продукцией бета-лактамаз расширенного спектра, полностью устойчивы к их действию лишь карбапенемы.

При изучении минимальных подавляющих концентраций (МПК90) и периода полувыведения (Т1/2, ч) в отношении P. aeruginosa получены следующие данные: для цефтазидима —32 и 1,8 соответственно, для цефепима — 32 и 2, для имипенема – 16 и 0,93, для меропенема – 8 и 0,96, т.е. МПК одинаковы для цефтазидима и цефепима, у имипенема она в 2 раза выше, чем у меропенема, при практически одинаковых периодах полувыведения [21, 40, 42, 45, 50].

В литературе нет убедительных данных, оценивающих различие эффективности комбинированной и монотерапии инфекций, вызванных P. aeruginosa. Отсутствуют рандомизированные исследования, а проспективные нерандомизированные по этой проблеме единичны и с противоречивыми результатами. Большинство авторов, в том числе российских, считают комбинированную терапию инфекций, вызванных синегнойной палочкой, предпочтительнее монотерапии. И хотя, как исключение, может использоваться монотерапия меропенемом, по причине постоянно нарастающей резистентности она не рекомендуется для широкого клинического применения [9, 23, 27, 41]. Рекомендуется назначать различные комбинации цефалоспоринов, фторхинолонов, аминогликозидов и карбапенемов.

С учетом описанных выше биологических особенностей синегнойной палочки, уровня природной и приобретенной резистентности, чувствительности к действию бета-лактамаз, уровня минимальных подавляющих концентраций и периодов полувыведения определены рациональные схемы антибактериальной терапии сине-гнойной инфекции (табл. 4, см. бумажную версию журнала).

Данные по антибиотикорезистентности не позволяют включать в эмпирическую антибактериальную терапию синегнойной инфекции, в том числе средней тяжести, антисинегнойные пенициллины и ципрофлоксацин. По мнению большинства исследователей, их назначение возможно только на основании результатов чувствительности к ним P. aeruginosa [10, 12]. Учитывая высокую резистентность (>70%), применение гентамицина для эмпирической терапии синегнойной инфекции должно быть прекращено [12].

На основании исследований, подтвердивших низкую резистентность синегнойной палочки к цефалоспоринам III или IV поколений, пиперациллину/тазобактаму, аминогликозидам (нетилмицин, амикацин) и карбапенемам (имипенем, меропенем), комбинация этих антибиотиков может составить стартовую эмпирическую терапию.

Если синегнойная инфекция не осложнена развитием сепсиса, шока и признаков полиорганной недостаточности, вполне оправдано применение цефтазидима, цефоперазона, цефоперазона/сульбактама или цефепима [6].

В случаях тяжелого течения инфекции, вызванной P. aeruginosa и осложнившейся развитием бактериемии, шока или полиорганной недостаточности, а также при отсутствии данных о локальной резистентности целесообразно применение с самого начала лечения режима деэскалационной терапии – комбинации карбапенемов с амикацином с последующим переходом (при необходимости) на узкоспектровые антибиотики. В таких клинических ситуациях деэскалационный режим оказывается более результативным, поскольку позволяет в несколько раз снизить летальность [3, 14, 33, 35].

Важным условием успешной терапии псевдомонадной инфекции является применение препаратов в адекватных суточных дозировках [6, 13]: меропенем — 3,0 г, имипенем — 3,0—4,0 г, амикацин — 15,0 мг/кг, цефепим — 4,0—6,0 г, цефтазидим — 6,0 г, цефоперазон — 6,0—8,0 г, цефоперазон/сульбактам — 8,0 г, ципро-флоксацин — 1,2—1,6 г.

В ряде работ подчеркиваются преимущества постоянной инфузии после болюсного введения антибиотика перед дробным введением в плане поддержания необходимой суточной концентрации. Так, при введении 2,0—4,0 г цефтазидима в сутки концентрация антибиотика в 4—5 раз превышала МПК, при дробном введении по 2,0 г 3 раза в сутки это отмечалось только у 10% пациентов [37]. Показано, что эффективность подавления устойчивых штаммов P. aeruginosa может быть повышена путем не только увеличения дозы, но и продолжительности инфузии. При введении 1 г меропенема в течение 1 ч степень подавления роста бактерий составила 87%, при той же дозе, но в течение 3 ч — увеличилась до 96%, а при инфузии 1,5 г в течение 3 ч – до 97% [2]. 

Несмотря на почти 15-летнее применение в клинической практике карбапенемов, устойчивость к ним развивается редко. В отношении синегнойной палочки у них не всегда отмечается перекрестная резистентность. Ряд штаммов, устойчивых к имипенему, может сохранять чувствительность к меропенему [11, 24]. В одном из исследований приводятся данные о том, что 44% штаммов синегнойной палочки, резистентных к имипенему, были полностью чувствительны к меропенему [32]. В исследовании С.В. Сидоренко из 23 штаммов P. aeruginosa, выделенных в одном из ОИТР, 12 штаммов были устойчивы к имипенему и чувствительны к меропенему, и только 2 штамма были устойчивы к меропенему при сохраненной чувствительности к имипенему [8]. В основе этого различия лежит феномен утраты палочкой поринового белка ОрrD, специфичного для имипенема, в то время как меропенем может проникать и через другие порины [22]. Данный механизм является основным для карбапенемов, он вызывает развитие резистентности P. aeruginosa к имипенему.

В последние годы одну из главных ролей в формировании природной и приобретенной резистентности синегнойной палочки к антибактериальным препаратам отводят так называемым эффлюкс-системам (efflux pump) — протеинам, которые выводят определенные химические соединения (в том числе антибиотики) из бактериальной клетки на стадии их проникновения в нее, точнее, на стадии проникновения через внутреннюю мембрану. Этот механизм развития резистентности встречается и у карбапенемов. Предполагается, что выброс меропенема происходит более активно, чем имипенема [39, 44, 53], однако уровень устойчивости к меропенему при активации систем выброса невысок и, по-видимому, не имеет клинического значения. Полная резистентность к меропенему возникает только при сочетании двух описанных выше механизмов устойчивости, что менее вероятно, чем формирование лишь одного механизма (утрата белка OprD). Этим объясняется меньшая частота устойчивости P. aeruginosa к меропенему в сравнении с имипенемом.

На фоне применения антипсевдомонадных пенициллинов и цефалоспоринов III поколения может иметь место селекция резистентных штаммов синегнойной палочки, продуцирующих хромосомные бета-лактамазы. При использовании карбапенемов такой селекции не происходит, так как эти препараты подавляют и дерепрессированные штаммы-мутанты [8].       

В литературе отсутствует единое мнение о сроках и длительности антибактериальной терапии синегнойной инфекции. Выделяют общие критерии, позволяющие прекратить антибактериальную терапию [6]: полноценная хирургическая санация очагов инфекции (при необходимости); очевидная положительная динамика воспалительных изменений в ране; регресс генерализованной воспалительной реакции и проявлений органной дисфункции, инфильтративных изменений в легких, подтвержденных на рентгенограмме; исчезновение бактериемии и/или снижение плотности бактериального обсеменения в мокроте, раневом отделяемом и моче менее 1 000 000 КОЕ/мл; прекращение ИВЛ, деканюляция трахеи. 

Анализ литературных данных показывает, что синегнойная инфекция остается актуальной проблемой медицины нового тысячелетия. Крайне тревожными фактами являются распространенность данной инфекции без тенденции к снижению, рост резистентности флоры (в том числе к ранее достаточно эффективным «антипсевдомонадным» антибиотикам), высокий уровень летальности, что требует взвешенного и внимательного подхода к антибактериальной терапии. С учетом полученных микробиологических данных и тяжести инфекции целесообразно использование комбинированной антибактериальной терапии. В первую очередь следует рассмотреть возможность применения меропенема (± амикацин) как препарата, обладающего наибольшей природной активностью и характеризующегося наименьшим уровнем резистентности. В качестве альтернативной терапии может обсуждаться назначение имипенема, цефепима, цефтазидима, цефоперазона, цефоперазона/сульбактама или ципрофлоксацина, причем все эти препараты должны использоваться в комбинации с амикацином.

 

Литература 

1.      Адарченко А.А., Гудкова Е.И., Королевич М.П. и др. // Мед. новости.— 1999.— № 10. — С. 47—49.

2.      Белобородов В.Б. // Клин. фармакология и терапия.— 2001.— № 2.—С.43—46.

3.      Белобородов В.Б. // Клин. фармакология и терапия.— 2002.— № 11(2).— С.16—19.

4.      Гельфанд Б.Р., Гологорский В.А., Белоцерковский Б.З. и др. // Нозокомиальная пневмония, связанная с искусственной вентиляцией легких, у хирургических больных. — М., 2000.

5.      Руднов В.А. // Consilium Medicum. Экстра-выпуск.—2002.—С.3 —5.

6.      Руднов В.А. // Инфекции и антимикробная терапия. — 2002. — № 6. — С.170 —172.

7.      Сидоренко С.В. // Антибиотики и химиотерапия.—2001.— № 12.—С.27—34.

8.      Сидоренко С.В., Резван С.П., Стерхова Г.А., Грудинина С.А. // Антибиотики и химиотерапия.—1999.— № 3.—С.25—34.

9.      Сидоренко С.В. // Клин. фармакология и терапия.— 2003.— № 2.—С.1—7.

10.     Состояние антибиотикорезистентности грамотрицательных возбудителей нозокомиальных инфекций в отделениях реанимации и интенсивной терапии / Межведомственный совет по внутрибольничным инфекциям при РАМН и Минздраве РФ. Межрегиональная ассоциация по клинической микробиологии и антимикробной химиотерапии. — М., 1997.

11.     Страчунский Л.С., Козлов Р.С., Стецюк О.У., Розенсон О.Л. // Клин. фармакология и терапия.—1997.— № 6.—С.59—62.

12.     Страчунский Л.С. // Consilium Medicum. Экстра-выпуск.—2002.—С.6—9.

13.     Яковлев С.В. // Consilium Medicum. Экстра-выпуск.— 2002.—С.14 —17.

14.     Яковлев С.В. // Антибиотики и химиотерапия.—2002.—№ 3.—С.2—8.

15.     Alberti C., Brun-Buisson C., Burcbardi H. // Intensive Care Med.—2002.—V.28.—P.108—121.

16.     Bergams D., Bonten M., Nan Tiel F. et al. // Thorax.—1998.—V.53.—P.1053—1058.

17.     Berttrand X., Thouverez M., Talon D. et al. // Intensive Care Med.—2001.—V.27.—P.1263—1268.

18.     Blackwood L., Stone R., Iglevski B. et al. // Infect. Immune.—1983.—V.39.—P.198—201.

19.     Bonten M., Bergams D., Speijer H. et al. // Amer. J. Respir. Crit. Care Med.—1999.— V.160.—P.1379—1382.

20.     Carmeli Y., Troillet N., Karchmer A. et al. // Antimicrob. Agents and Chemother.—1997.— V.1. — P.375.

21.     Drusano G.L., Hutchibson M. // Scand. Infect. Dis.—1995.—Suppl.96.—P.11—16.

22.     Edwards J.R. // Antimicrob. Chemother.—1995.—V.36 (Suppl.A).—P.1—17.

23.     Fink M.P., Snydman D.R., Niederman M.S. et al // Antimicrob. Agents and Chemother.—1994.— V.38.—P.547—557.

24.     Fish D.N., Singletary T.J. // Pharmacotherapy.—1997.— N 17.—Р.644—669.

25.     Frank D. // Mol. Microbiоl.—1997.—V. 26.—P.621—629.

26.     Frithz-Lindsten E., Du Y., Rosquist R. et al. // Mol. Microbiol.—1997.—V.25.—P.1125—1139.

27.     Giamarellou H. // Antimicrob. Chemother.—2002.—V.49.—P.229—233.

28.     Goossens H. // Antimicrob. Chemother.—2000.—V.46.—P.39—52.

29.     Gordon S., Serkey J., Keys T. et al. // Ann. Thorac. Surg.—1998.—V.65.— P.95—100.

30.     Hauser A., Cobb E., Bodi M. et al. // Crit. Care Med.—2002.—V.30.— P.521—528.

31.     Hospital Infections Program, National Center for Infections Diseases, Centers for Diseases control Intensive Antimicrobial Resistance Epidemiology surveillance report, date summary from January 1996 through December 1997 //Amer. Infect. Control.—1999.—V.27.— P.279—284.

32.     Iaconis J.P., Pitkin D.H., Sheikh W., Nadler H.L. // Clin. Infect. Dis.— 1997. — V.24. — P.191—197.

33.     Ibrahim E., Sherman G., Ward S. et al. // Chest.—2000.—V.118.—P.146—155.

34.     Kluytmans J. // Prevention and control of nosocomial infections. — Baltimore, 1997.— P.841—865.

35.     Kololef M. // Clin. Infect. Dis.—2000.— V.31. — P.31—38.

36.     Kurabashi K., Kajikawa T. et al. // Clin. Invest.—1999. — V.104. — P.743 — 750.

37.     Lipman J., Gomersall C.D., Gin T. et al. // J. Antimicrob. Chemother.—1999.—V.43.—P.309—311.

38.     Livermore D. //Clin. Microbiol. Rev.—1995.— N 8.—Р.557—584.

39.     Masuda N. et al. // Antimicrob. Agents and Chemother. — 2000. — V. 44. — P.3322 — 3327.

40.     Nilsson-Eble I., Hutchinson M., Haworth S.J. et al. // Eur. Clin. Microbiol. Infect. Dis.—1991.— V.10.—P.85—88.

41.     Norrby S., Finch R.G., Glauser M.J. // J. Antimicrob. Chemother.—1993.—V.31.—P.927—937.

42.     Norrby S., Faulkner K., Newell P. // Infect. Dis. Clin. Practice.—1997.— N 6.—P.291—303.

43.     Palomar M. et al. // Intensive Care Med. —1996.—V.22.—P.325.

44.     Pecbere J.C. // Efflux-mediated resistance. Antibiotic resistance: the challenge of the new millenium. — Birmingham, 1999.— P. 8—9.

45.     Pfaller M.A., Joner R. // Diagn. Microbiol. Infect. Dis.—1997.—V.28.—P.157—163.

46.     Pollack M. // Principles and practice of infectious diseases. — London, 1995.—P.1980—2003.

47.     Roy-Byrman A., Savel R., Racine S. // J. Infect. Dis.—2001.—V.183.—P.1767—1774.

48.     Singb N., Yu V. // Chest. —2000.—V. 117.—P.1496—1499.

49.     Trouillet J., Shastre J., Vuagnant A. et al. // Amer. Rev. Respir. Crit. Care Med.—1998.—V.157.— P.531—539.

50.     Turner P. // Intern. J. Antimicrob. Chemother.—1999.—V.13.—P.117—125.

51.     Vincеnt J.-L. // Intensive Care Med.—2000.—V.26.—P.3—8.

52.     Wiblin R. // Prevention and control of nosocomial infections. — Baltimore, 1997.— P.807—819.

53.     Ziha-Zarifi I. et al. // Antimicrob. Agents and Chemother.—1999.—V. 43.—P.287—291.

Медицинские новости. – 2004. – №12. – С. 3-8.

Внимание! Статья адресована врачам-специалистам. Перепечатка данной статьи или её фрагментов в Интернете без гиперссылки на первоисточник рассматривается как нарушение авторских прав.

Содержание » Архив »

Разработка сайта: Softconveyer