В ряде ретроспективных исследований установлена связь между течением хронической сердечной недостаточности (ХСН) и дисфункцией почек (ДП), что сопровождается ухудшением прогноза выживаемости пациентов [20, 41]. При этом аналогично фракции выброса (ФВ) при ХСН уровень креатинина на момент выписки пациента из стационара являлся независимым предиктором неблагоприятного прогноза ДП [12, 20].

С другой стороны, ДП, особенно тяжелая форма почечной недостаточности — конечная стадия болезней почек (КСБП), — явление довольно распространенное, требующее сложных методов лечения, таких как диализ или пересадка почек. По данным эпидемиологических исследований, в США ежегодно регистрируется 336 новых случаев КСБП на 1 млн населения, в странах ЕС — 135 на 1 млн [16]. Само по себе наличие ДП является независимым фактором риска (ФР) как смертности от всех причин, так и сердечно-сосудистых катастроф, например острого инфаркта миокарда [51, 52], инсульта мозга [44], хронической сердечной недостаточности [15].

Почки в качестве органа-мишени часто поражаются при артериальной гипертензии (АГ) — основном факторе риска всех наиболее грозных сердечно-сосудистых событий. Это происходит, несмотря на агрессивную антигипертензивную терапию, применяемую во всех цивилизованных странах. Согласно результатам NHANES [13], удовлетворительный контроль за целевым уровнем артериального давления (АД) вырос за 10 лет с 11% до 34%, но количество пациентов с КСБП в США увеличилось на 76% [13]. Есть мнение, что, обладая эффективным антигипертензивным действием, ряд препаратов, например антагонисты Са²⁺, может способствовать возникновению ДП [26, 27]. Тиазидные диуретики вызывают нефротоксичный эффект, что опосредуется путем активации выделения ренина, который способствует повышению продукции ангиотензина II, а также содержанию в плазме крови мочевой кислоты [35]. Гиперурикемия сама по себе является «провокатором» подъема АД и развития АГ, что установлено в шести крупных эпидемиологических исследованиях [32, 36, 49, 53, 64, 73]. Она приводит не только к стимуляции ренин-ангиотензин-альдостероновой системы (РААС), но и к дисфункции эндотелия [50]. Помимо этого гиперурикемия вызывает прогрессирующий артериосклероз почечных сосудов, микроциркуляторные нарушения, вследствие чего мочевая кислота внедряется в гладкомышечные клетки сосудов. Итогом этого является их пролиферация. Стимуляция локальной РААС и продукции таких медиаторов воспаления, как C-реактивный белок и хемоаттрактантный белок-1 моноцитов [38, 39], также способствует развитию атеросклероза и дальнейшему прогрессированию ДП. Заметим, что если до этого провоцируемая гиперурикемией АГ не носит объем-зависимый характер, то с момента поражения микроциркуляторной системы почек АГ становится объем-зависимой и поддерживается за счет сформировавшейся патологии почек [71]. Тем не менее гиперурикемия у таких пациентов остается фактором, повышающим их летальность и смертность, поскольку даже весьма умеренные нарушения функции почек ассоциируются с ростом смертности вследствие всех причин, в том числе сердечно-сосудистых [30], у больных с ХСН независимо от возраста, ФВ левого желудочка и наличия сахарного диабета (СД), существенно осложняющего течение ХСН и вызывающего дисфункцию почек [25, 69].

Сочетание ДП и ХСН создает серьезные проблемы в плане определения терапевтической тактики, которая при этих двух коморбидных состояниях должна быть комбинированной. Но среди кардиологов-практиков сложилось стойкое мнение, что при нарушениях функции почек применение комбинированной терапии опасно для больного. Такая позиция врачей, на самом деле опасная для пациента, названа «терапевтическим нигилизмом» [46].

Есть ли основания для подобной позиции?

Исходя из наблюдений за наиболее стандартизированно леченными пациентами (130099 чел. с острым инфарктом миокарда (ОИМ) в возрасте старше 65 лет) M.G.Shilipak et al. [68] отметили следующее. Больным с почечной недостаточностью (ПН) обязательные к применению аспирин и бета-адреноблокаторы (БАБ) назначаются на 20% реже, чем пациентам без ПН, а тромболитическая терапия, коронарная ангиография и ангиопластика — еще реже (более чем в 2 раза). При этом подчеркивается, что, как правило, у данного контингента больных имеются ХСН, АГ или коронарная болезнь сердца (КБС), требующие обязательного использования иАПФ, БАБ, статинов, т.е. препаратов, не только улучшающих клиническое состояние больных и прогноз, но и увеличивающих продолжительность их жизни. Логично предположить, что наибольшее число осложнений от лекарственной терапии можно ожидать у самых тяжелых пациентов — с КСБП, находящихся на диализе. Но среди них много «идеальных кандидатов» для назначения иАПФ, БАБ, антагонистов рецепторов ангиотензина II (АРА) и аспирина, которые применяются реже, чем у больных, не находящихся на диализе. В то же время у многих подобных пациентов рано или поздно развивается «уремическое сердце», неизбежно ведущее к ухудшению прогноза жизни вследствие ХСН, особенно у недолеченных больных. В качестве примера приведем уникальные данные 30-дневного наблюдения за 1025 пациентами с КСБП, находившимися на гемо- или перитонеальном диализе, и за 145740 больными с ДП, но без КСБП, т.е. не требующими диализа [8]. Применение иАПФ, БАБ и аспирина в обеих группах привело к приблизительно одинаковому снижению смертности. Назначение аспирина ассоциировалось с 20,7%-ным снижением смертности в группе диализных и с 22,8%-ным — в группе бездиализных больных. Сходные данные получены и при использовании БАБ (по 13,6% в обеих группах), а применение иАПФ у пациентов, находящихся на диализе, было даже эффективнее (16,1% и 5,4% соответственно).

Таким образом, осторожность врачей в отношении комбинированной фармакотерапии, их «терапевтический нигилизм», базирующийся на боязни осложнений, в итоге может не только ухудшить качество жизни пациентов с ХСН и хронической почечной недостаточностью (ХПН), но и стоить им самой жизни.

Кратко остановимся на известных позициях специалистов по тактике применения лекарственных средств, обязательных в терапии больных ХСН с дисфункцией почек.

Антиагрегантная и антикоагулянтная терапия

В отличие от лекарств первостепенной важности (иАПФ, АРА, БАБ и пр.), в ряде случаев применение антиагрегантов и антикоагулянтов является обязательным. Но именно это и может привести к наиболее грозным последствиям. Наличие ХПН способствует увеличению времени кровотечения, агрегации и адгезии тромбоцитов [62]. С другой стороны, наблюдается стойкая гиперкоагуляция, особенно при уремии. Установлено, что у таких больных существенно повышен уровень фактора Виллебранда [70], фибриногена, факторов VII, VIII и XIII, увеличено образование тромбина [62]. Такая ситуация ставит больного в сложнейшее положение: риск кровотечений от применения гемореологической/гемокоагуляционной терапии очень высок, но она необходима для профилактики тромботических осложнений. Ответственность за судьбу больного, т.е. за тактику терапии, ложится на лечащего врача. G. Marenzi et al. [46], исходя из опыта лечения пациентов с ХСН с острым коронарным синдромом, рекомендуют назначать аспирин, но в малых дозах, как и нефракционированный гепарин. Если применять эноксапарин по стандартам ведения больных без ХПН, то можно значительно увеличить риск кровотечений. Этим объясняется повышение смертности от использования эноксапарина в обычных дозах [18], что диктует необходимость его применения в половинной дозе и только раз в сутки [46].

Тиазидные и петлевые диуретики

Пациент с клинически выраженной ДП, как правило, вынужден принимать большие дозы петлевых диуретиков (ПД) с целью достижения эуволемического состояния, что улучшает качество его жизни. Оказывая положительное симптоматическое действие, они ведут к повышению нейрогуморальной активности — основного патогенетического звена прогрессирования ХСН. Увеличивается активность не только РААС, но и симпатоадреналовой системы (САС), что, в частности, выражается в стойком повышении содержания в плазме крови норадреналина [22]. Итогом может стать существенное снижение гломерулярной функции, что требует увеличения дозы диуретиков. Порочный круг замыкается. Кроме того, применение тиазидных диуретиков (ТД) может вызвать ряд неблагоприятных метаболических нарушений со стороны липидного обмена, гиперурикемию, повысить риск КБСП; часто наблюдаются ЭКГ изменения ишемического генеза даже у лиц без ИБС, например у больных с АГ [77], увеличивается риск коронарной и аритмической смерти.

Неблагоприятное влияние диуретиков на патогенез ХСН и ХПН реализуется за счет сложных механизмов – стимуляции активности факторов роста, профибротических и провоспалительных медиаторов, содержания альдостерона, ангиотензина II, эндотелина, TGF -β, TNF - α и COX-2. Результатом этих нарушений, а также оксидативного стресса в тканях почек [54] является повышение давления в гломерулярных капиллярах почек и развитие гломерулосклероза, что доказано в экспериментальных исследованиях [40].

Бета­адреноблокаторы

Крупных проспективных исследований по применению бета-адреноблокаторов у обсуждаемой категории больных нет. Несмотря на некоторые разночтения в данных небольших метаанализов, превалирует мнение, что БАБ способны снижать функцию почек. Применять их следует осторожно, под контролем функции почек. Рекомендуются бисопролол и карведилол, положительный опыт использования которых при ХСН наиболее убедителен. Справедливости ради отметим, что сопоставимый по своей выраженности с иАПФ нефропротективный эффект получен и при использовании атенолола [72, 76] и метопролола [66], но у больных без ХСН. Преимущество иАПФ перед метопрололом в плане нефропротекции показано только у афроамериканцев [78]. В то же время имеется значительное число публикаций по нефротоксичному действию антагонистов Са²⁺ [30], не рекомендуемых при ХСН, но часто используемых для коррекции АД, высокие цифры которого встречаются у большинства пациентов с ХПН даже на фоне низкой ФВ левого желудочка.

Ингибиторы АПФ

У пациентов с застойной формой ХСН отмечается снижение клиренса многих лекарств. Ситуация усугубляется при наличии у них дисфункции почек, что существенно повышает опасность появления побочных эффектов. У таких больных зачастую имеется ряд коморбидных состояний, требующих комплексной фармакотерапии, но потенциальная опасность лекарственных осложнений является основанием для ограничения проведения комбинированной «агрессивной» терапии.

На фоне этого стереотипа абсолютный контраст представляют результаты исследований по эффективности БАБ и иАПФ у больных с застойной формой ХСН: их применение оказалось даже более успешным, чем у лиц с нормальной функцией почек [21, 67].

Известно, что протеинурия — независимый предиктор плохого прогноза как ХПН, так и ХСН. Она вызывает повышение синтеза ангиотензина II, эндотелина и профибриногенных факторов роста, например трансформируемого мезенхимальными и тубулярными клетками. Снижение интенсивности и количества теряемого белка вследствие патологии почек является нефропротективной стратегией. Подобный подход, направленный на защиту органов-мишеней, широко применяется и в лечении других пациентов, например с сахарным диабетом (СД) или с АГ [58], не страдающих ХСН. По данным D.I. Feig и R. L. Johnson [17], у 90% лиц с впервые установленным диагнозом АГ наблюдается гиперурикемия (уровень мочевой кислоты более 5,5 мг/дл), что чревато риском поражения почек и является предиктором высокого САД у взрослых [4].

Практически все данные о ренопротективном действии различных иАПФ получены при обследовании пациентов с АГ или с СД, причем как на этапе ДП, проявляющейся микроальбуминурией, так и на ее конечной стадии – КСБП. Ингибиторы АПФ и АРА снижают исходно высокое давление в гломерулах почек, которое рано или поздно приводит к развитию гломерулосклероза. Повышение интрагломерулярного давления является результатом гипертонуса эфферентных артериол, т.е. их спазма вследствие высокой активности ангиотензина II. Повышение РААС — характерная особенность течения ХСН, но оно может провоцироваться и приемом диуретиков, необходимых при застойной форме ХСН.

Как показали результаты применения рамиприла [24, 29], эналаприла [56] у больных с СД и каптоприла [31] у пациентов после эпизода ОИМ, иАПФ являются эффективными нефропротекторами для первичной профилактики нефропатий. На большом материале (например, в исследовании НОРЕ обследовано 7674 больных с альбуминурией, леченных рамиприлом в течение 4,5 года) по вторичной профилактике прогрессирования ДП показана их высокая эффективность не только у пациентов с микроальбуминурией [24, 45], но и при тяжелом поражении почек [58]. Эти выводы получены при использовании разных иАПФ: рамиприла [45, 59], эналаприла [33, 37], лизиноприла [14], беназеприла [47, 48]. Положительное влияние иАПФ на функцию почек наблюдается, даже если они используются в малых дозах, что продемонстрировано B.U. Ihle et al. [33] при лечении больных АГ с тяжелой ДП недиабетического генеза (5 мг эналаприла раз в сутки).

Антагонисты рецепторов ангиотензина II

Значительным событием для клиницистов стали три основополагающие статьи, опубликованные в 2001 г. и посвященные нефропротективному действию АРА [11, 43, 55]. На основании этих и предшествующих данных, свидетельствующих о том, что применение АРА у больных с АГ в сочетании с СД типа 2 замедляет прогрессирование нефропатии диабетического генеза, экспертами АДА (Американской диабетической ассоциации) рекомендовано использовать АРА в сочетании с иАПФ в качестве средств первого выбора для эффективного лечения АГ у пациентов с СД типа 2 [15]. АРА, как ренопротективные препараты, эффективны для первичной (IRMA 2) и вторичной профилактики [11] диабетической нефропатии. Антипротеинурическое действие одного из АРА — кандесартана установлено и у больных некардиологического профиля – пациентов с хроническим гломерулонефритом. В небольшом рандомизированном исследовании RCT [42] показано, что ренопротективный эффект препарата носит дозозависимый характер.

Преимущество комбинации иАПФ и АРА для профилактики протеинурии заключается в том, что такое сочетание позволяет использовать небольшие, а значит, безопасные дозы этих лекарств. Причем ренопротективное действие комбинации выше, чем при монотерапии большими дозами иАПФ или АРА, что показано в исследовании по беназеприлу и лозартану у больных с первичным гломерулонефритом и у пациентов с протеинурией не нефротического генеза [61]. Близкие данные получены при комбинации иАПФ с ирбесартаном [34], лозартаном [3], кандесартаном [9, 57] и вальсартаном [34]. АРА снижают нефротоксичность, обусловленную гиперурикемией, провоцируемой приемом тиазидных диуретиков [63, 65]. Доказана целесообразность сочетания иАПФ, АРА со статинами, в частности с аторвастатином, у пациентов с почечной патологией неатеросклеротического генеза и у лиц с гиперхолестеринемией [10].

Заметим, что статины при ХСН назначаются редко, хотя основной путь их элиминации — печень. Более того, нет ассоциации между уровнем холестерина (ХС) и ДП. В случаях КСБП ХС даже существенно снижен, поскольку у таких пациентов наблюдается высокая интенсивность окисления липопротеинов низкой плотности. Влияние дислипидемии на риск появления неблагоприятных сердечно-сосудистых событий у больных с тяжело протекающей ХПН носит U-образный характер, повышаясь по мере прогрессирования ХПН, когда уровень ХС низок. На его содержание влияет не только малнутриция из-за плохого аппетита, но и воспаление, играющее большую роль в развитии ХПН [19]. Согласно данным M. Tonelli et al. [74], статины снижают риск возникновения сердечно-сосудистых событий и замедляют прогрессирование ДП.

Уместно отметить также еще один положительный аспект применения АРА. Как известно, фибрилляция предсердий (ФП) является частой причиной развития ХСН вследствие неизбежного развития дисфункции левого предсердия и желудочка сердца. Установлено, что при ФП активируются элементы РААС в ткани самого предсердия. Факт «ошеломления» миокарда, в частности левого предсердия (D. Fatkin et al., 1994), как следствие ФП дало основание проверить возможность обратного развития станнинга предсердия посредством назначения АРА. В сообщении по этому поводу N. Dagres et al. (2006) показали, что назначение ирбесартана за 2 недели до кардиоверсии по поводу ФП способствует улучшению имеющихся морфологических изменений в кардиомиоцитах и уменьшению размеров левого предсердия. Не исключено, что данный кардиопротективный эффект обусловлен влиянием препарата на «ошеломленные» кардиомиоциты вследствие как эпизода кардиоверсии, так и самой ФП.

АРА могут снижать риск возникновения инсульта [1] и благоприятно воздействовать на когнитивную функцию мозга [2] у больных с АГ — важнейшим фактором риска ХСН [7]. Церебро-протективный эффект установлен при использовании эпросартана (в РБ — теветена) в дозе 600 мг в сутки. В перспективе полезный опыт применения теветена у больных с ФП и нарушениями функции мозга, а также для снижения риска тромбоэмболических осложнений, в том числе мозговых инсультов, прин-ципиально важен для лечения пациентов с ХСН [28], особенно в сочетании с ХПН. В этом плане кардиологи находятся только в самом начале пути.

Литература

1.       Павлова О.С., Нечесова Т.А. // Мед.новости. – 2005. — № 8. – С. 50—52.

2.       Шляхто Е.В., Конради А.О. // Артериальная гипертензия. – 2006. — № 3 (отд. оттиск).

3.       Agarwal R., Siva S., Dunn S.R., Sharma K. // Amer. J. Kidney Dis. – 2002. – V. 39, N 3. –P. 486—492.

4.       Alper A.B.Jr., Chen W., Yau L. et al. // Hypertension. – 2004. – Nov. 24 (Publ. a head of print).

5.       American Diabetes Association. Treatment of hypertension in adults with diabetes // Diabetes Care. – 2002. – V. 25, N 1. – P. 199—201.

6.       Bakris G.L., Weir M.R., Shanifar S. et al. // Arch. Intern. Med. – 2003. – V. 163, N 13. – P. 1555—1565.

7.       Bener A., Suwaidi J.Al., Ghaffar A. // Eur. J. Heart Fail. – 2005. – V.7, N 5. – P. 784—786.

8.       Berger A.K., Duval S., Krumholz H.K. // J. Amer. Coll. Cardiol. – 2003. – V. 42. – P. 201—208.

9.       Berger E.D., Bader B.D., Ebert C. et al. // J. Hypertens. – 2002. – V. 20, N 4. – P. 739—743.

10.     Bianchi S., Bigazzi R., Caiazza A., Campese Y.M. // Amer. J. Kidney Dis. – 2003. – V. 41, N 3. – P. 565—570.

11.     Brenner B.M., Cooper M.E., de Zeeuw D. et al. // New Engl. J. Med. – 2001. – V. 345, N 12. – P. 861—869.

12.     Butler J., Forman D.E., Abraham W.T. et al. // Amer. Heart J. – 2004. – V. 147. – P. 331—338.

13.     Chobanian A.V., Bakris G.L., Black H.R. et al. // Hypertension. – 2003. – V. 42, N 6. – P. 1206—1252.

14.     Cinotti G.A., Zucchelli P.C. // Nephrol. Dial. Transplant. – 2001. – V. 16, N 5. – P. 961—966.

15.     Dries D.L., Exner D.V., Domanski M.J. et al. // J. Amer. Coll. Cardiol. – 2000. – V. 35. – P. 681—689.

16.     El Nagas A.M., Bello A.K. // Lancet. – 2005. – V. 365. – P. 331—340.

17.     Feig D.I., Johnson R.L. // Hypertension. – 2003. – V. 42, N 3. – P. 247—252.

18.     Fernandez J.S., Sadaniantz B.T., Sadaniantz A. // Amer. J. Kidney Dis. – 2003. – V. 42. – P. 446—455.

19.     Foley R.N., Parfrey P.S., Sarnak M.J. // J. Amer. Soc. Nephrol. – 1998. – V. 9. – P. S16—S23.

20.     Forman D.E., Butler J., Wang Y. et al. // J. Amer. Coll. Cardiol. – 2004. – V. 43. – P. 61—67.

21.     Frances C.D., Naguchi H., Massie B.M. et al. // Arch. Intern. Med. – 2000. – V. 160. – P. 2645—2650.

22.     Francis G.S., Siegel R.M., Goldsmith S.R. et al. // Ann. Intern. Med. – 1985. – V. 103. – P. 1—6.

23.     Franse L.V., Pahor M., Di Bari M. et al. //J. Hypertens. – 2000. – V.18, N 8. – P. 1149—1154.

24.     Gerstein H.C. // Intern. J. Clin. Pract. Suppl. – 2001. – V. 117. – P. 8—12.

25.     Gottlieb S.S., Abraham W., Butler J. et al. // J. Cardiac. Fail. – 2000. – V. 8. – P. 136—141.

26.     Griffin K.A., Bidani A.K. // Curr. Hypertens. Rep. – 1999. – V.1, N 5. – P. 436—445.

27.     Griffin K.A., Picken M.M., Bidani A.K. // J. Clin. Invest. – 1995. – V. 96, N 2. – P. 793—800.

28.     Haworth J.E., Moniz-Cook E., Clark A.L. et al. // Eur. J. Heart Fail. – 2005. – V. 7, N 5. – P. 803—808.

29.     Heart Outcomes Prevention Evaluation Investigators. Effects of ramipril on cardiovascular and microvascular outcomes in people with diabetes mellitus: results of the HOPE study and MICRO-HOPE substudy // Lancet. – 2000. – V. 355, N 9200. – P. 253—259.

30.     Henry R.M.A., Kostense P.J., Bos G. et al. // Kidney Intern. – 2002. – V. 62. – P. 1402—1407.

31.     Hillege H.L., Van Gilst W.H., Van Veldhuisen D.J. et al. // Eur. Heart J. – 2003. – V. 24, N 5. – P. 412—420.

32.     Hunt S.C., Stephenson S.H., Hopkins P.N., Williams R.R. // Hypertension. – 1991. – V. 17. – P. 969—976.

33.     Ihle B.U., Whitworth J.A., Shahinfar S. et al. // Amer. J. Kidney Dis. – V. 27, N 4. – P. 489—495.

34.     Jacobsen P., Andersen S., Rossing K. et al. // Kidney Intern. – 2003. – V. 63, N 5. – P. 1874—1880.

35.     Johnson R.J., Kang D.H., Feig D. et al. // Hypertension. – 2003. – V. 41, N 6. – P. 1183—1190.

36.     Jossa F., Farinaro E., Panico S. et al. // J. Hum. Hypertens. – 1994. – V. 8. – P. 677—681.

37.     Kamper A.L., Strandgaard S., Leyssac P.P. // Amer. J. Hypertens. – 1992. – V.5, N 7. – P. 423—430.

38.     Kanellis J., Watanabe S., Li J.H. et al. // Hypertension. – 2003. – V. 41. – P. 1287—1293.

39.     Kang D.-H., Yu E.S., Park J.-E. et al. // J. Amer. Soc. Nephrol. – 2003. – V. 14. – P. 136A (Abstr.).

40.     Komatsu K., Numabe A., Ono Y., Frohlich E.D. // J. Cardiovasc. Pharmacol. Ther. – 1996. – V. 1. – P. 57—64.

41.     Krumholz H.M., Chen Y.T., Vaccarino V. et al. // Amer. J. Cardiol. – 2000. – V. 85. – P. 1110—1113.

42.     Kurokawa K., Abe K., Saruta T. et al. // J. Renin Angiotensin Aldosterone Syst. – 2002. – V. 3, N 3. – P. 167—175.

43.     Lewis E.L., Hunsicker L.G., Clarke W.R. et al. // New Engl. J. Med. – 2001. – V. 245, N 12. – P. 851—860.

44.     Mann J.F., Gerstein H.C., Pogue J. et al. // Ann. Intern. Med. – 2001. – V. 134. – P. 629—636.

45.     Mann J.F., Gerstein H.C., Yi Q.L. et al. // J. Amer. Soc. Nephrol. – 2003. – V. 14, N 3. – P. 641—647.

46.     Marenzi G., Assanelli E., Bartorelli A.L. // Curr. Cardiol. Rev. – 2006. – V. 2, N 1. – P. 11—16.

47.     Mascio G., Alberti D., Locatelli F. et al. // J. Cardiovasc. Pharmacol. – 1999. – V. 33, Suppl. 1. – P.S16—S20.

48.     Mascio G., Alberti D., Janin G. et al. // New Engl. J. Med. – 1996. – V. 334, N 15. – P. 939—945.

49.     Masuo K., Kawaguchi H., Mikami H. et al. // Hypertension. – 2003. – V. 42. – P. 474—480.

50.     Mazzali M., Hughes J., Kim Y.G. et al. // Hypertension. – 2000. – V. 38. – P. 1101—1108.

51.     McCullough P.A., Soman S.S., Shah S.S. et al. // J. Amer. Coll. Cardiol. – 2000. – V. 36. – P. 679—684.

52.     Meisinger Chr., Doring A., Lowel H. for KORA Study Group. Chronic kidney disease and risk of incident myocardial infarction and allcause and cardiovascular disease mortality in middle-aged men and women from the general population // Eur. Heart J. – 2006. – V. 27, N 10. – P. 1245—1250.

53.     Nakanishi N., Okamato M., Yoshida H. et al. // Eur. J. Epidemiol. – 2003. – V. 18. – P. 523—530.

54.     Ono Y., Ono H., Frohlich E.D. // J. Hypertens. – 1996. – V.14. – P. 823—828.

55.     Parving H.H., Lehnert H., Brochner-Mortensen J. et al. // New Engl. J. Med. – 2001. – V. 345, N 12. – P. 870—878.

56.     Ravid M., Brosh D., Levi Z. et al. // Ann. Intern. Med. – 1998. – V. 128, N 12, Pt 1. – P. 982—988.

57.     Rossing K., Jacobsen P., Pietraszek L., Parving H.H. // Diabetes Care. – 2003. – V. 26, N 8. – P. 2268—2274.

58.     Ruggenenti P., Perna A., Benini R. et al. // J. Amer. Soc. Nephrol. – 1999a. – V. 10, N 5. – P. 997—1006.

59.     Ruggenenti P., Perna A., Gherardi G. et al. // Lancet. – 1999b. – V. 354, N 9176. – P. 359—364.

60.     Ruggenenti P., Perna A., Remuzzi G. // Kidney Intern. – 2003. – V. 63, N 6. – P. 2254—2261.

61.     Rutkowski P., Tylicki L., Renke M. et al. // Amer. J. Kidney Dis. – 2004. – V. 43, N 2. – P. 260—268.

62.       Sagripanti A., Barsotti G. // Nephron. – 1997. – V. 75. – P. 125—139.

63.     Savage P.J., Pressel S.L., Curb J.D. et al. // Arch. Intern. Med. – 1998. – V. 158. – P. 741—751.

64.     Selby J.V., Friedman G.D., Quesenberry C.P. et al. // Amer. J. Epidemiol. – 1990. – V. 131. – P. 1017—1027.

65.     Shahinfar S., Simpson R.L., Carides A.D. et al. // Kidney Intern. – 1999. – V. 56, N 5. – P. 1879—1885.

66.     Shiigai T., Hattori K., Iwamoto H., Owada A. // Nephron. – 1998. – V. 79, N 2. – P. 148—153.

67.     Shilipak M.G., Browner W.S., Noguchi H. et al. // Amer. J. Med. – 2001. – V. 110. – P. 425—433.

68.     Shilipak M.G., Heidenreich P.A., Noguchi H. et al. // Ann. Intern. Med. – 2002. – V. 37. – P. 555—562.

69.     Smith G.L., Vaccarino V., Kosiborod M. et al. // J. Cardiac. Fail. – 2003. – V. 9. – P. 13—25.

70.     Stam F., Van Guldener, Schalkwiju C.G. et al. // Nephrol. Dial. Transplant. – 2003. – V. 18. – P. 892—898.

71.     Standridge J.B. // Curr. Hypertens. Rev. – 2005. – V. 1, N 2. – P. 141—157.

72.     Stornello M., Valvo E.V., Scapellato L. // Nephron. – 1991. – V. 58, N 1. – P. 52—57.

73.     Taniguchi Y., Hayashi T., Tsumura K. et al. // J. Hypertens. – 2001. – V. 19. – P. 1209—1215.

74.     Tonelli M., Isles C., Crafen T. et al. // Circulation. – 2005. – V. 112. – P. 171—178.

75.     U.S. Renal Data System, USRDS 2003 Annual Data Renal Report: Atlas of End-Stage Renal Disease in the United States, National Institutes of Health, National Institute of Diabetes and Digestive and Kidney Diseases. – Bethesda, MD, 2003.

76.     UK Prospective Diabetes Study Group. Efficacy of atenolol and captopril in reducing risk of macrovascular and microvascular complications on type 2 diabetes: UKPDS 39 // Brit. Med. J. – 1998. – V. 317, N 7160. – P. 713—720.

77.     Verdecchia P., Reboldi G., Angeli F. et al. // Hypertension. – 2004. – V. 43, N 5. – P. 963—969.