Алкогольные поражения печени — важная проблема общественного здравоохранения. Смертность в результате цирроза печени как один из широко используемых статистических показателей позволяет определить степень различия между странами по уровню причиняемого алкоголем вреда. Не во всех случаях алкоголь является главной причиной смерти от цирроза, и вклад его в этот вид смертности в разных странах варьирует, однако считается общепризнанным, что около 50% смертей от цирроза печени связано с алкоголем [6]. В Беларуси с 1970 по 1999 г. смертность в результате цирроза печени выросла в 3,5 раза (с 2,5 до 12,4 на 100 тыс. населения) [1]. В связи с этим актуальной задачей является улучшение диагностики и лечения алкогольных поражений печени.

Согласно современным представлениям о поражении печени при хронической алкогольной интоксикации, выделяют три нарастающие по степени тяжести формы патологии, которые развиваются последовательно или одновременно на фоне приема токсичных доз алкоголя: жировая дистрофия, гепатит и цирроз [4].

Алкогольный стеатоз, или жировая дистрофия печени, — начальный этап структурных изменений этого органа, вызываемых хронической алкогольной интоксикацией. Развивается у 80—90% алкоголиков. В большинстве случаев проявления алкогольного стеатоза обратимы, т.е. редуцируются после 3—4 недель абстиненции. Однако алкогольный стеатоз может прогрессировать в более тяжелое повреждение печени. В клинических и экспериментальных исследованиях показано, что риск развития хронических заболеваний печени коррелирует с тяжестью стеатоза. Основные формы стеатоза — макровезикулярная, когда гепатоцит содержит одну большую жировую вакуоль, и микровезикулярная. В биоптатах печени часто обнаруживаются смешанные макро- и микроформы, на основании чего делается предположение, что эти формы представляют собой стадии развития стеатоза: микровезикулярная форма — острое проявление, а макровезикулярная — хроническое. Стеатоз развивается главным образом вследствие нарушения метаболизма липидов в гепатоцитах, вызванного изменением гепатоцеллюлярного редокс-потенциала, т.е. увеличением соотношения НАДН / НАД как следствием метаболизма этанола. Однако поскольку на протяжении хронической алкогольной интоксикации редокс-потенциал гепатоцитов возвращается к норме, несмотря на развитие стеатоза, предполагают, что и другие факторы могут быть вовлечены в алкогольное поражение печени.

В развитии алкогольного стеатоза могут принимать участие следующие механизмы:

1.         Увеличение поступления свободных жирных кислот и глицерол-3-фосфата как субстратов для синтеза триглицерола путем увеличения захвата жирных кислот из крови, ингибирования окисления и увеличения экзогенного синтеза жирных кислот. Мобилизация жирных кислот из жировой ткани на периферии связана с воздействием катехоламинов, высвобождаемых под воздействием ацетальдегида.

2.         Увеличение эстерификации жирных кислот в три-глицерол в ответ на усиленное поступление алкоголя, приводящее к метаболическому стрессу.

3.         Снижение экспорта триглицеридов, которые вместе с фосфолипидами и аполипопротеинами формируют липопротеины очень низкой плотности (ЛПОНП). Дефект в секреции ЛПОНП также может быть обусловлен повреждением ацетальдегидом микротубул в аппарате Гольджи.

Ультраструктурные изменения при стеатозе включают увеличение и искривление митохондрий, укорочение крист, вакуольную дилатацию и пролиферацию эндоплазматического ретикулума. Фиброз — частый атрибут алкогольного стеатоза. Фиброзная ткань появляется сначала вокруг центральных вен и венул. Важно отметить, что перивенулярный фиброз может наблюдаться при отсутствии выраженного воспаления и некроза, в связи с чем большинство патологов относят его начальные проявления к стеатозу печени. Из 75 госпитализированных алкоголиков с диагнозом «жировой гепатоз» у 40% при биопсии печени был обнаружен перивенулярный фиброз без признаков диффузного алкогольного гепатита [8]. Развитие перивенулярного фиброза свидетельствует о начале фиброобразования, которое при продолжающейся алкоголизации быстро переходит в более тяжелые стадии, включая цирроз. Таким образом, перивенулярный фиброз может считаться маркером уязвимости печени в отношении последующего развития цирроза. Механизмом фиброзообразования является повреждение алкоголем и ацетальдегидом стеллацитов (липоцитов) печени, которые трансформируются в миофибробластоподобные клетки. Стеллациты играют ключевую роль в процессе коллагенообразования. Ацетальдегид стимулирует синтез коллагена этими клетками. Клинический спектр проявлений алкогольного стеатоза — от асимптоматичной гепатомегалии до тяжелой гепатоцеллюлярной недостаточности с холестазом и портальной гипертензией. Гепатомегалия — наиболее частый клинический признак, выявляемый при физикальном обследовании у 73% пациентов [7]. В более тяжелых случаях наблюдаются анорексия, тошнота, рвота, желтушность, отечность. Тяжелые формы стеатоза печени могут представлять клиническую картину экстрапеченочной обструктивной желтухи, особенно если ассоциируются с темной мочой и ахоличным стулом. Типичным нарушением лабораторных тестов является умеренное повышение активности ГГТП и трансаминаз (АсАТ и АлАТ). Если поражение печени умеренное, все лабораторные тесты нормализуются в первые дни госпитализации.

Алкогольный гепатит обычно развивается после 5—10 лет злоупотребления алкоголем и характеризуется появлением некроза с воспалительной реакцией. Термин «алкогольный гепатит» в настоящее время принят большинством патологов и клиницистов. В то время как развитие стеатоза у алкоголиков — обычное явление, алкогольный гепатит развивается у 10—35% пациентов. Традиционно алкогольный гепатит рассматривается как поражение, предшествующее алкогольному циррозу. Однако алкогольный цирроз может развиваться и при отсутствии алкогольного гепатита. Гистологически алкогольный гепатит характеризуется баллонной дистрофией гепатоцитов (преимущественно в перивенулярных областях), паренхиматозным и портальным воспалением с полиморфонуклеарными лейкоцитами, различной степенью стеатоза, некроза, фиброза и холестаза. В цитоплазме клеток печени откладываются неправильной формы эозинофильные образования, представляющие собой конденсаты опорных микроволокон клетки. Глыбки этого вещества были впервые описаны Ф.Б. Маллори в 1911 г. и получили название «тельца Маллори», или «алкогольный гиалин». Алкогольный гиалин Маллори считается диагностическим признаком алкогольного гепатита, хотя он может встречаться и при хроническом поражении печени неалкогольной этиологии. Ультраструктурные изменения при алкогольном гепатите схожи с изменениями при алкогольном стеатозе, но более выражены.

Алкогольный цирроз развивается у 10—20% алкоголиков. В его основе лежат следующие морфологические изменения: развитие фиброза и узловой регенерации, а также внутрипеченочных сосудистых анастомозов. Соединительная ткань искажает нормальную архитектонику печени, образуя тяжи соединительной ткани, связывающие портальные и центральные зоны. Такие нарушения создают условия для повышения давления в системе портальной вены. Сначала узлы соединительной ткани одинаковы по размерам и форме. В более тяжелых случаях узлы цирроза увеличиваются и отличаются по размерам и форме. Одной из наиболее характерных черт цирроза является изменение печеночной циркуляции крови. Эндофлебит и перивенулярный фиброз могут нарушать отток из синусоидов, а регенеративные узлы сдавливают печеночные вены, что приводит к постсинусоидной портальной гипертензии. Общий кровоток в печени при циррозе снижается через экстрапеченочный портосистемный шунт. Циркуляция крови ограничивается вследствие образования в соединительной ткани сосудов, которые формируют анастомозы между афферентными ветвями портальных вен и печеночной артерией и эфферентным притоком печеночных вен. Коллаген откладывается в пространстве Диссе и может изолировать гепатоциты от снабжения кровью. Кроме фиброза наблюдают различные комбинации воспалительной реакции, жировой дистрофии и холестаза. Результатом этих изменений является значительное ухудшение функций печени. Относительно частая находка при циррозе печени — гепатоцеллюлярная карцинома. Патогенетически она традиционно ассоциируется с циррозом, однако карциногенные свойства алкоголя также могут играть роль в ее возникновении. Желтуха и гепатомегалия — типичные физикальные признаки цирроза. Вторичные феномены включают портальную гипертензию со спленомегалией, отек и асцит, энцефалопатию, кровоизлияния из варикозных расширений пищевода и желудка, а также кровотечения. К третичным осложнениям относят спонтанные перитониты, вызванные анаэробными бактериями. Как правило, обнаруживается снижение уровня сывороточного альбумина и преальбумина и повышение уровня бета- и гамма-глобулинов, иммуноглобулинов A, G, M. Уровень сывороточных трансаминаз и фосфатаз также умеренно повышен. Снижение альбумина в плазме и удлинение протромбинового индекса коррелируют с тяжестью гистологических повреждений.

Алкогольный цирроз печени обычно диагностируется на поздних стадиях, когда становятся очевидными осложнения портальной гипертензии и патологические изменения необратимы. Ранняя диагностика возможна с помощью биопсии печени. Клиническое течение алкогольного цирроза печени неблагоприятное. Проспективные наблюдения за 280 пациентами с алкогольным циррозом на протяжении 48 мес показали, что 50% из них умерли [3].

Патогенез алкогольного поражения печени. Выделяют три основных пути метаболизма этанола в печени, каждый из которых локализован в различных компартментах гепатоцита: 1) ацетальдегиддегидрогеназный путь — в цитозоле; 2) микросомальная этанолокисляющая система (МЭОС) — в эндоплазматическом ретикулуме; 3) каталаза локализована в пероксисомах. Каждый из этих путей продуцирует ацетальдегид. Окисление этанола ацетальдегиддегидрогеназой (АДГ) приводит к образованию ацетальдегида, который теряет ион водорода, идущий на восстановление НАД в НАДН. Последний используется для синтеза жирных кислот. Кроме того, одним из продуктов окисления ацетальдегида является ацетил КоА. Часть его вовлекается в цикл Кребса, а часть включается в синтез жирных кислот и холестерина. Большое количество восстановленных эквивалентов приводит к нарушению редокс-гомеостаза и, как следствие, к различным метаболическим нарушениям, включая гипогликемию и гиперлактатемию. Гиперлактатемия способствует ацидозу и снижению экскреции мочевой кислоты, что обусловливает вторичную гиперурикемию, которая усиливается вызванным алкоголем кетозом, повышенным распадом АТФ и дегенерацией пуринов. Повышение уровня НАДН приводит к усилению синтеза жирных кислот и тормозит окисление жиров, что ведет к их накоплению. Характерной чертой повреждения печени у алкоголиков является преобладание стеатоза и других нарушений в периваскулярной (центролобулярной) зоне ацинуса печени. Механизм этой зональной селективности связан с относительным дефицитом кислорода. Низкое напряжение кислорода увеличивает шифт редокс-потенциала, вызванный этанолом. Этанол повышает соотношение лактат/пируват и снижает уровень пирувата больше в венозной крови печени, нежели во всей печени. Гипоксия обусловливает повышение уровня НАДН, что в свою очередь ингибирует активность НАД-зависимой ксантиндегидрогеназы или кислородзависимой ксантиноксигеназы (КО). Этот процесс ведет к образованию радикалов кислорода и активации перекисного окисления липидов (ПОЛ). Уровень физиологических субстратов КО — ксантина и гипоксантина, АМФ, а также конечного продукта метаболизма ксантина — аллантоина значительно увеличивается в печени после потребления этанола [8]. Пролиферация гладкого эндо-плазматического ретикулума в результате хронического потребления алкоголя максимальна в перивенулярной зоне, что связано с индукцией микросомальных энзимов. С помощью иммуногистохимических методов было установлено, что АДГ расположена в гепатоцитах вокруг терминальных венул печени. Таким образом, высокий уровень метаболизма этанола в перивенулярной зоне способствует усилению его гепатотоксичности в этой зоне.

Индивидуальные различия в уровне метаболизма этанола могут быть генетически предопределены. Аллель гена АДГ3 чаще встречается у пациентов с алкогольным поражением печени по сравнению с пациентами без него, что может свидетельствовать о генетической детерминированности различий в метаболизме алкоголя и объяснять индивидуальные различия в предрасположенности печени к алкогольному поражению. Первым признаком взаимодействия алкоголя с МЭОС является пролиферация гладкого эндоплазматического ретикулума, так как большинство субстратов, которые индуцируют его пролиферацию, метаболизируется системой энзимов Р-450, локализованной в гладком эндоплазматическом ретикулуме. Индуцируемая этанолом изоформа энзима Р-450 (СУР2Е1) катализирует окисление этанола сильнее, чем другие изоформы. Индукция СУР2Е1   способствует росту толерантности к алкоголю. Кроме окисления алкоголя, СУР2Е1 обладает способностью превращать ксенобиотики в высокотоксичные метаболиты. При этом ксенобиотики активируют процессы ПОЛ и истощают уровень восстановленного глутатиона, который является «мусорщиком» токсичных свободных радикалов. Алкоголь индуцирует оксидантный стресс и повреждает митохондрии клеток печени. Имеются данные, основанные на клинических и экспериментальных исследованиях, что оксидантный стресс — это результат дисбаланса между про- и антиоксидантными процессами. Он имеет решающее значение в алкогольном поражении печени. Свободные радикалы взаимодействуют с протеинами, липидами и нуклеиновыми кислотами, структурно модифицируя и изменяя их. Кроме активизации процессов ПОЛ, в повреждении гепатоцитов большую роль играют воспалительные явления. Воспалительный инфильтрат обусловлен генерацией купферовскими клетками цитокинов и хемокинов (интерлейкин-8). Потенциальными стимуляторами купферовских клеток являются липополисахариды кишечного происхождения (эндотоксины) и СУР2Е1. Воспаление при алкогольном поражении печени обусловлено также дисбалансом между про- и антивоспалительными цитокинами.

Роль алиментарной недостаточности в патогенезе алкогольного поражения печени. Хроническая алкогольная интоксикация сопровождается дефицитом незаменимых нутриентов, что является важным патогенетическим механизмом алкогольного поражения печени. Этанол обладает значительной энергетической ценностью и изокалорийно заменяет пищу, поэтому употребление алкоголя в больших количествах сильно влияет на пищевой статус. Это может приводить к первичной недостаточности питания путем вытеснения других нутриентов. Вторичная недостаточность питания развивается вследствие нарушения пищеварения и всасывания нутриентов, вызванного гастроинтестинальными осложнениями алкоголизма. Недостаточность функции поджелудочной железы и абнормальность мукозы тонкой кишки обусловливают нарушение всасывания витаминов Е, С, В1, В2, В6, В12. В эксперименте было показано, что хроническая интоксикация с использованием диеты, содержащей этанол в количестве 36% от общей калорийности, ведет к развитию жировой дистрофии печени. У животных, содержащихся на такой диете, развивается дефицит белков, витаминов и микроэлементов. Снижение содержания алкоголя в диете до 20% сопровождалось увеличением потребления обычной пищи и каких-либо изменений в печени животных не вызывало [15]. Таким образом, согласно результатам данного исследования, недостаточность питания, обычно сопутствующая алкоголизму, является решающим фактором развития алкогольного поражения печени. Было также установлено, что при адекватной пищевой диете изоэнергетическое замещение углеводов этанолом в 5—10 раз повышало уровень триглицеридов в печени [9]. В то же время изоэнергетическое замещение углеводов жирами не приводило к развитию стеатоза. С другой стороны, с помощью техники жидкой диеты было показано, что алкоголь способен вызывать цирроз у приматов даже при адекватной диете [10]. Гепатотоксичность этанола была установлена в контролируемых клинических исследованиях, которые показали, что даже при отсутствии дефицита в диете алкоголь может вызывать ультраструктурные повреждения и стеатоз печени [9].

Алиментарная недостаточность может потенцировать неблагоприятные эффекты алкоголя. У алкоголиков наблюдаются признаки белкового голодания, основным механизмом развития которого является снижение потребления пищи, а также нарушение всасывания вследствие гастродуоденита. Комбинация этанола и дефицита протеинов приводит к более выраженному стеатозу печени, чем каждый из этих факторов в отдельности [10]. Дефицит белков способствует нарушению секреции липопротеинов, что в свою очередь обусловливает усиление аккумуляции жиров в печени (вторично по отношению к прямому эффекту алкоголя).

Для подтверждения важной роли протеиновой недостаточности в патогенезе алкогольного поражения печени был проведен эксперимент на животных, получавших жидкий корм с разным содержанием жира и белка [13]. В рационе крыс 1-й, 2-й и 3-й групп содержание жира составляло 25, 35 и 32%, белка — 25, 25 и 10% от общей калорийности. Содержание этанола во всех рационах составляло 46%. Через месяц после начала опыта показатель выраженности ожирения печени у крыс 1-й, 2-й и 3-й групп составил 1,7; 2,7 и 3,8 соответственно. Через 6 мес в печени крыс были обнаружены очаги некроза, воспаления и фиброза. Установлена прямая корреляционная связь между выраженностью патологических изменений в печени и выраженностью ее жировой инфильтрации на начальной стадии интоксикации. Таким образом, наиболее выраженные поражения печени развиваются у животных, получающих низкобелковую и высокожировую диету. В другом исследовании показано, что хроническая алкогольная интоксикация в течение четырех недель приводит к развитию жирового гепатоза. У крыс опытной группы, получавшей на фоне хронической алкоголизации смесь аминокислот с разветвленной углеводородной цепью и таурин, признаков жирового гепатоза не отмечалось [2]. Клинические испытания продемонстрировали, что у лиц с алкогольным гепатитом коррекция белковой недостаточности путем назначения аминокислот и гидролизата казеина улучшала азотистый баланс и печеночные тесты, редуцировала явления печеночной энцефалопатии [12].   

Современные подходы к терапии алкогольных поражений печени. Как уже отмечалось, алкоголь индуцирует оксидативный стресс, активируя процессы ПОЛ, и истощает уровень восстановленного глутатиона. Повышение уровня восстановленного глутатиона может быть достигнуто назначением предшественников цистеина—ацетилцистеина или S-аденозил-метионина (SАМ).

Около половины метионина метаболизируется в печени, где он активируется до SАМ. При циррозе печени отмечается снижение активности SАМ синтетазы (аденозилтрансферазы). Длительное употребление алкоголя ассоциировано с повышением утилизации метионина и истощением уровня SАМ, который является главным метилирующим агентом в различных реакциях трансметилирования при синтезе белков и нуклеиновых кислот. Кроме того, истощение уровня SАМ и снижение метилтрансферазной активности может вызывать повреждение мембран. Таким образом, дефицит SАМ приводит к различным неблагоприятным последствиям. Клинические испытания показали эффективность SАМ при лечении цирроза, хронического гепатита, печеночного холестаза. Пероральное назначение SАМ в дозе 1200 мг в день на протяжении 6 мес приводило к значительному повышению уровня глутатиона в печени, улучшало биохимические параметры холестаза (уровень билирубина, ГГТП), повышало выживаемость пациентов с алкогольным циррозом печени [16].

Характерной чертой алкогольного поражения печени является повреждение мембран, вызванное недостатком фосфолипидов. Нарушение функций митохондрий на фоне хронического потребления этанола связано с истощением уровня фосфатидилхолина за счет активации фосфолипазы А₂. Полиненасыщенные фосфолипиды (ПНФЛ) инфильтрируются в мембрану и служат ловушками свободных радикалов. Экспериментально показано, что у бабуинов, получавших этанол на протяжении 8 лет, развивался цирроз печени. У животных, получавших вместе с этанолом полиненасыщенный лецитин, признаков цирроза не обнаружено [11]. Введение ПНФЛ снижало количество стеллацитов, нормализовало активность мембрансвязанных энзимов (цитохром-С оксидазы) и скорость митохондриального дыхания. ПНФЛ не только предотвращают септальный фиброз и цирроз, но и служат протективным фактором оксидативного стресса, определяемого по уровню восстановленного глутатиона. При поражении печени снижена активность фермента фосфатидилэтаноламинметилтрансферазы. Последствия этого энзиматического блока можно снять путем назначения продукта реакции фосфатидилхолина, который препятствует оксидативному стрессу, снижает активность стеллацитов и фермента СУР2Е1, генерирующего свободные радикалы, повышает коллагеназную активность. Смесь полиненасыщенных фосфатидилхолинов (полиенфосфатидилхолин) обладает способностью снижать индуцируемый алкоголем оксидативный стресс и корригировать вызванные этанолом нарушения липидного обмена. Установлено, что назначение тауро-урсодеоксихолата защищает белки и липиды от индуцированного алкоголем окислительного повреждения. В плацебо-контролируемых исследованиях прием урсодеоксихолевой кислоты на протяжение 4 недель снижал уровень билирубина и печеночных энзимов у пациентов с алкогольным циррозом печени [8].

Шифт редокс-потенциала и оксидативный стресс, связанный с метаболизмом этанола, играют важную роль в патогенезе алкогольного поражения печени. Ацетальдегид способствует аккумулированию метаболитов пурина, что приводит к повышению активности КО и, в свою очередь, способствует активизации процессов ПОЛ. Назначение аллопуринола приводит к ингибированию активности КО на 90% и, как следствие, к значительному снижению индуцированного этанолом ПОЛ. Главным источником свободных радикалов является МЭОС, индукция которой ассоциирована с ростом окисления НАДН и генерацией Н2О2 и радикалов супероксида. Повышение активности ПОЛ происходит также благодаря индукции СУ2Е1, усилению метаболизма ацетальдегида через КО, истощению ацетальдегидом уровня глутатиона. С целью профилактики и лечения алкогольного поражения печени было предложено использовать ингибиторы СУР2Е1. Экспериментальные исследования показали, что хлорметиозол, обладающий такими свойствами, полностью блокирует ПОЛ, но лишь частично предотвращает другие нарушения жирового обмена [5].

Установлено, что у пациентов с циррозом печени снижен уровень главного антиоксиданта — витамина Е, что повышает уязвимость печени к этанолу. В настоящее время в клинических испытаниях оценивается эффективность витамина Е в предотвращении алкогольного поражения печени. Другим антиоксидантом, показавшим хорошие результаты в экспериментах на животных, является силимарин. Механизм его действия заключается в поглощении свободных радикалов, а также в иммуномодулирующем эффекте. В клинических испытаниях он улучшал функции печени и снижал иммунологические нарушения [8]. Другие подходы заключаются в назначении антибиотиков и ингибиторов активности купферовских клеток с последующим снижением продукции фактора некроза опухоли. Эти подходы в клинике пока не применяются.

Важным аспектом в лечении алкогольного цирроза печени является противовоспалительная терапия. Эффективная терапия предполагает также снижение уровня катаболизма, лежащего в основе алкогольного гепатита, и повышение анаболизма. Воспалительная природа алкогольного гепатита и иммунологические нарушения предопределяют перспективность применения кортикостероидов. Польза кортикостероидов при тяжелых алкогольных гепатитах в настоящее время общепризнана. Метаанализ рандомизированных исследований свидетельствует о том, что кортикостероиды снижают смертность от тяжелого алкогольного гепатита. Обычно назначают 40 мг в день преднизолона или 30 мг в день метилпреднизолона на протяжении месяца [14]. Используют также тиамин в дозе 50 мг в день в течение месяца, рибофлавин и пиридоксин в дозах, обычно содержащихся в стандартных мультивитаминных препаратах. Адекватное поступление фолиевой кислоты может быть обеспечено обычной диетой. Дополнительное введение магния и железа рекомендуется при низких их уровнях в плазме. Хроническая недостаточность панкреатической секреции корригируется низкожировой диетой и назначением панкреатических ферментов во время приема пищи. В последние годы в литературе появляются сообщения об эффективности трансплантации печени у пациентов с алкогольным циррозом печени и прогрессирующей печеночной недостаточностью [18].

Следует подчеркнуть, что успех любого вида терапии алкогольных поражений печени предполагает полное воздержание от употребления алкоголя.

Литература 

1.         Разводовский Ю.Е. // Мед. новости.— 2001.— № 11.— с.29—32.

2.         Разводовский Ю.Е., Дорошенко Е.М., Прокопчик Н.И. и др. // Новости науки и техники. Сер. Медицина. Вып. Алкогольная болезнь / ВИНИТИ.— 2001.— № 12.— с. 4—10.

3.         Chedid A., Mendenhall C.L., Garside P. et al. // Amer. J. Gastroenterol.—1991. — n 82. — p.210—216.

4.         Denk H., Stumpher C., Zatloukal K. // Liver Cirrhosis and its Development. — Kluwer Acad. Publ. and Falk Foundation, 2001.

5.         Eap C.B., Schnyder C., Besson J. et al.// Clin. Pharmacol. Ther. — 1998.— n 64.— p.52—57.

6.         Edwards G. // Alcohol Policy and Public Good. — Oxford, 1994.

7.         Leevy C.S., Zinke M.R., White T.J., Crassi A.M. // Amer. J. Med.—1961. — n 30. — p.196—201.

8.         Lieber C.S. // Liver Cirrhosis and its Development. — Kluwer Acad. Publ. and Falk Foundation, 2001.

9.         Lieber C.S., DeCarli L.M., Mak K.M. et al.// Hepatology.— 1990.— n 12.— p.1390—1398.

10.       Lieber C.S. // Medical and Nutritional Complications of Alcoholism: Mechanisms and Management. — New York: Plenum Press, 1992.

11.       Lieber C.S., Spritz N., De Carli L.M. // J. Lipid. Res.— 1969.—n 10.— p. 283—287.

12.       Mezey E. // Alcohol and Alcoholism. — 1998. — v.34, n 3.— p.436.

13.       Nanji A.A., Tsukamoto H., French S.W. // Exp. and Mol. Pathol.— 1983.— n 2.— p. 141—148.

14.       Ramond M.J., Poynard T., Rueff T. // New Engl. J. Med.— 1992. — n 326. — p.507—512.

15.       Rao G.A., Lankin E.C., Derr R.F. // Biochem. Arch. — 1989. — n 3. — p.289—296.

16.       Vendemiale G., Altomare E., Trizio T. et al.// Scand. J. Gastroenterol. — 1989. — n 24. — p.407—415.