Сердечно-сосудистые заболевания (ССЗ) являются основной причиной смертности, заболеваемости и инвалидизации среди мужчин и женщин старше 40 лет в индустриально развитых странах [8], в том числе в Беларуси. По данным Американской ассоциации сердца (АНА, 2002 г.), в США 32 млн женщин страдают ишемической болезнью сердца (ИБС) (для сравнения: мужчин 30 млн), а 63% женщин, умерших от ИБС, не имели ранее симптомов коронарной болезни [4, 11]. Аналогичная ситуация констатирована в Европе на Европейском конгрессе кардиологов в сентябре 2005 г., где было отмечено, что смертность от ССЗ у женщин превысила смертность у мужчин (55% и 43% соответственно). Традиционно ИБС рассматривается как болезнь мужчин среднего и пожилого возраста, что часто приводит к недооценке риска ИБС у женщин как самими пациентками, так и врачами [11]. У 50-летней женщины риск развития ИБС составляет 46% , а риск смерти от нее – 36% [20]. В течение последних 20 лет количество ССЗ среди мужчин уменьшается, а среди женщин устойчиво увеличивается, что не может объясняться только старением. Результаты многочисленных эпидемиологических исследований свидетельствуют о том, что начало климакса у женщин вызывает резкое повышение риска развития ССЗ. Это обусловлено глубокой перестройкой гормонального профиля и психофизиологической реакцией на происходящие изменения [5]. Кроме того, развитие и течение ИБС у женщин в климактерическом периоде имеют ряд особенностей (психоэмоциональные, клинические, метаболические, эндокринные и иммунологические), изучение которых – цель данной статьи.

Климактерий (от греч. climacter – ступень лестницы) – физиологический период, в течение которого на фоне общих возрастных изменений в организме женщины преобладают инволюционные процессы в репродуктивной системе, характеризующиеся прекращением сначала детородной, а затем и менструальной функции [1]. В климактерическом периоде общепринято выделять перименопаузу (начиная с 45 лет) – время возрастного снижения функции яичников, которое объединяет пременопаузу и 2 года после последней самостоятельной менструации либо 1 год после менопаузы. Возраст наступления менопаузы устанавливается ретроспективно – через 12 месяцев отсутствия менструаций [4]. Этот период характеризуется развитием клинического симптомокомплекса климактерического синдрома (КС), который включает вазомоторные, эндокринные и нервно-психические нарушения. Наиболее типичными его симптомами являются приливы жара к лицу, голове и верхней половине туловища, потливость, сердцебиение, головокружения, эмоциональная лабильность, нарушение сна, парестезии, утомляемость. В патогенезе КС существенную роль играют изменения функционального состояния гипоталамических структур и нарушения вегетативного равновесия вследствие изменений синтеза нейротрансмиттеров (норадреналина и допамина), участвующих в процессе терморегуляции. Повышение тонуса норадренергических и допаминергических структур центральной нервной системы обусловливает пароксизмальное расширение кожных сосудов и появление феномена прилива жара, который сопровождается повышением уровня лютеинизирующего (ЛГ) и тиреотропного (ТТГ) гормонов при отсутствии изменений в уровне содержания фолликулостимулирующего гормона (ФСГ), пролактина и тиреоидных гормонов в плазме периферической крови. У пациенток с КС секреция ТТГ значительно повышена в ночное время, что способствует учащению приливов жара в это время суток. Высокий уровень активных фракций тиреоидных гормонов способствует повышению чувствительности периферических тканей к катехоламинам, что и вызывает характерные вазомоторные реакции. По данным капилляроскопического исследования, ощущение жара возникает вследствие центральной гипертермии и появляется спустя 30–60 с после развития вазомоторных реакций [1]. Универсальным гормональным признаком, характеризующим период менопаузы в жизни женщины, является дальнейшее повышение уровней гонадотропинов – как ЛГ, так и ФСГ (более 20 МЕ/л) в плазме крови и резкое снижение, а впоследствии и дефицит эстрогенов в периферической крови [28].

Следующий период – постменопауза, который длится от менопаузы до почти полного прекращения функции яичников. В этом периоде различают раннюю постменопаузу (3–5 лет после наступления менопаузы) и позднюю постменопаузу (более 5 лет от менопаузы до почти полного прекращения функции яичников) [4]. В результате наступления климактерия женский организм функционирует в течение ряда лет в состоянии постоянно меняющегося эндокринного статуса, заканчивающегося переходом к новому гормональному гомеостазу. Последний характеризуется дефицитом эстрогенов и прогестерона с относительным преобладанием андрогенов. Усиливающийся дефицит эстрадиола и прогестерона стимулирует повышенный биосинтез ФСГ и ЛГ. В течение первого года после менопаузы уровень содержания ФСГ в плазме периферической крови возрастает в 13 раз, ЛГ – приблизительно в 3 раза, и после дальнейшего повышения происходит постепенное снижение уровня гонадотропинов [1]. Процесс угасания функции яичников в организме женщины сопровождается рядом изменений, способствующих развитию заболеваний сердечно-сосудистой системы. Условно эти изменения могут быть разделены на две группы:

– метаболические, включающие изменения обмена липидов и липопротеинов, инсулина и углеводов, а также гемостаза и фибринолиза;

– неметаболические, к которым относятся дисфункция эндотелиальных клеток, изменения функции сердца, гемодинамики и прочие механизмы.

Клинически у больных ИБС в климактерическом периоде отмечается атипичный болевой синдром, приступы вазоспастической стенокардии, симпатоадреналовые пароксизмы. При проведении велоэргометрической пробы (ВЭП) у женщин данной возрастной группы чаще, чем у мужчин, выявляется безболевая ишемия миокарда. В связи с тем что ИБС у женщин развивается в более старшем возрасте по сравнению с мужчинами, у них чаще выявляются сопутствующие артериальная гипертензия (АГ), сахарный диабет (СД), сердечная недостаточность, что утяжеляет прогноз ИБС. У женщин со стабильной стенокардией напряжения чаще, чем у мужчин, случаются приступы стенокардии вне активной физической нагрузки: во время сна, после еды, во время стресса [6]. Особенности гемодинамики характеризуются большей частотой встречаемости гиперкинетического типа кровообращения с увеличением периферического сопротивления. Повышение тонуса симпатической нервной системы (СНС) у женщин с КС играет ключевую роль в развитии инсулинорезистентности [1].

Климакс является одним из факторов, ухудшающих функцию эндотелия сосудистой стенки. У пациенток с ИБС в данной возрастной группе при ультразвуковом исследовании плечевой артерии наблюдается нарушение эндотелийзависимой релаксации, которая проявляется снижением прироста диаметра плечевой артерии в ответ на реактивную гиперемию либо парадоксальной вазоконстрикцией. Изменение реактивности эндотелия можно рассматривать как раннее проявление атеросклероза [6,11].

По данным проспективных исследований, большая часть метаболических факторов риска ИБС – общая для мужчин и женщин [11]. Однако у женщин чаще встречаются дислипидемия и нарушения углеводного обмена, а повышенный уровень общего холестерина (ОХС) в большей, чем у мужчин, степени увеличивает риск ССЗ. Уже к 55 годам более чем у половины женщин уровень ОХС выше 6,2 ммоль/л. У представительниц слабого пола большее прогностическое значение имеют снижение уровня холестерина ЛПВП и повышение триглицеридов (ТГ) [13]. Взаимосвязь между уровнем холестерина ЛПВП и ИБС более выражена у женщин, чем у мужчин [18]. Повышение уровня холестерина ЛПВП на 1 мг/дл сопровождается снижением риска ИБС у мужчин на 2%, а у женщин – на 3%. Уровень ТГ повышается приблизительно на 10% после угасания функционирования яичников у женщин. Возможно, это связано с измененным клиренсом ТГ, который снижен у пожилых женщин [8]. По данным Фремингемского исследования, несмотря на более низкий по сравнению с мужчинами уровень ТГ, у женщин коэффициент регрессии между этим показателем и риском развития ИБС был в 5 раз больше, чем у мужчин [8]. Уровень холестерина ЛПНП как предиктора ИБС менее важен у молодых женщин, но в более старшей возрастной группе сопоставим с уровнем холестерина ЛПНП у мужчин и является значимым фактором риска заболеваний сердечно-сосудистой системы, в частности инфаркта миокарда [41]. В ряде исследований показано, что у женщин переход от благоприятных показателей липидного обмена к неблагоприятным связан не с возрастом, а именно с угасанием функции яичников. В экспериментальных исследованиях убедительно показан кардиопротективный эффект эстрогенов, реализуемый через специфические эстрогенные рецепторы (ER), в частности ERα и ERβ (C. J. Gruber et al.), содержащиеся в большом количестве в кардиомиоцитах (КЦМ), фибробластах и коронарных сосудах (S. Needling et al.). Таким образом, менопаузу можно считать уникальным «женским» фактором риска заболеваний сердечно-сосудистой системы, что объясняет более позднее (на 10–15 лет) начало развития ИБС у женщин по сравнению с мужчинами.

Гипоэстрогенемия играет роль пускового фактора в развитии комплекса нарушений, входящих в понятие «менопаузальный метаболический синдром», который включает повышение общего холестерина и ХС ЛПНП, липопротеина (α) (ЛП (α)), триглицеридов, уменьшение концентрации ХС ЛПВП, нарушение углеводного обмена, сосудистой функции, повышение уровня фибриногена и агрегации тромбоцитов [8]. Так как источником для биосинтеза половых гормонов является холестерин, состоящий преимущественно из липопротеинов низкой плотности, то постепенно развивается его «невостребованность» в качестве гормонального субстрата со значительным повышением концентрации в сыворотке крови. Это способствует повреждению сосудистого эндотелия. Вместе с тем при уменьшении концентрации эстрогенов снижается активность липазы печени, что приводит к уменьшению уровня ХС ЛПВП. Вышеуказанные изменения липидного спектра развиваются в среднем за 2–3 года до наступления менопаузы [14] и прогрессируют в постменопаузе. В постменопаузе среди субфракций ЛПНП выявлен подтип мелких наиболее плотных частиц, особенно атерогенных, вероятно, из-за высокой их чувствительности к окислению или большой склонности к проникновению в стенки сосудов из-за малых размеров. Повышенное содержание этих частиц наиболее часто наблюдается у лиц с абдоминальным ожирением и инсулинорезистентностью, что характерно для женщин с климактерическим синдромом [10]. В проспективных популяционных исследованиях было показано, что у лиц, имеющих меньший размер частиц ЛПНП, риск развития инфаркта миокарда и других проявлений ИБС выше [9, 23, 37]. Число мелких плотных субфракций ЛПНП увеличивается параллельно повышению уровня апопротеина (а), который также считается независимым фактором риска кардио- и цереброваскулярных заболеваний. При медикаментозном снижении количества мелких плотных ЛПНП происходит значительное уменьшение ангиографических проявлений коронарного атеросклероза [38]. Снижение всех подфракций ЛПНП (мелкие и крупные частицы) отмечено под влиянием аторвастатина в дозе 80 мг/сут [24], а при сочетании аторвастатина с омега-3 жирными кислотами достоверно уменьшалось количество мелких плотных частиц параллельно снижению постпрандиальной гипертриглицеридемии [26], уменьшалась также концентрация продуктов перекисного окисления. По литературным данным, фибраты тоже способствуют снижению уровня мелких плотных частиц ЛПНП наряду с увеличением катаболизма богатых триглицеридами липопротеинов, что свидетельствует о необходимости регулярного приема липидснижающих препаратов пациентками с ИБС в климактерическом периоде с учетом метаболических нарушений.

Общепризнано, что важным атерогенным фактором являются модифицированные ЛПНП. Окисленные ЛПНП играют ключевую роль на всех стадиях развития атеросклеротического процесса: в повреждении эндотелиальных клеток сосудов и нарушении проницаемости эндотелия, адгезии моноцитов, превращении их в макрофаги, а также в образовании атеросклеротических бляшек. Одновременно модифицированные ЛПНП ингибируют эндотелийзависимую релаксацию сосудов. У женщин в период менопаузы активность окислительного стресса повышена [20]. Кроме того, чем больше времени прошло с момента наступления менопаузы, тем более высока активность окислительного стресса [34]. Установлено множество факторов, которые играют важную роль в стимуляции окислительного стресса у женщин в период менопаузы. Прежде всего это ангиотензин-2 и эндотелин, которые повышают синтез супероксида. Соответственно уменьшение биодоступности NO приводит к вазоконстрикции. Модифицированные ЛПНП легко образуют агрегаты, которые поглощаются фагоцитами. Окисленные ЛПНП проникают под эндотелий, накапливаются в интиме сосудистой стенки, образуя липидное ядро бляшки, от величины и состава которого зависит ее стабильность. Признано, что разрывам более подвержены небольшие, мягкие бляшки, содержащие много липидов и имеющие тонкую фиброзную капсулу. Критическим для разрыва является содержание липидов в атероме более 40% ее объема [12]. Окисленные ЛПНП также влияют на антитромбогенную активность эндотелиальной поверхности, снижая уровень тканевого активатора плазминогена и повышая содержание ингибитора активатора плазминогена-1. Модифицированные окисленные ЛПНП, являющиеся одним из важных компонентов оксидативного стресса, участвуют в активации воспалительного процесса в атеросклеротических бляшках [7].

Понимание роли воспаления в атерогенезе привело к появлению новых предикторов коронарной болезни сердца, таких как С-РБ – индикатора системного воспаления. В последнее время установлено, что С-РБ является предиктором не только сердечно-сосудистых событий, но и скорости прогрессирования атеросклероза [40]. Уровень С-РБ находится в прямой корреляции с тяжестью ИБС у женщин [39], а также с эндотелиальной дисфункцией у больных ИБС [31]. Фибриноген (Фг), тоже являющийся белком острой фазы воспаления, может стимулировать пролиферацию гладкомышечных клеток, агрегацию тромбоцитов, повышать вязкость крови и проявлять митогенные свойства [35, 36]. Более того, связываясь с липопротеинами в интиме сосудов, Фг усиливает накопление внеклеточных липидов в фиброзных бляшках. Гиперфибриногенемия также может быть признаком воспаления, связанного с атеросклерозом [35].

Атеросклероз относится к аутоиммунным процессам, ключевым звеном которых является образование в крови больных атеросклерозом антител (АТ) к модифицированным ЛПНП и аутоиммунных комплексов, включающих их в качестве антигенов (АГ). Некоторые авторы отмечают высокую атерогенность этих комплексов, связанную с их цитотоксичностью и способностью индуцировать образование пенистых клеток. В.С. Гуревич и соавт. [3] продемонстрировали повышенное содержание АТ к окисленным липопротеинам у женщин с ИБС в постменопаузе. Отложение в субэндотелиальном слое интимы артерий модифицированных ЛПНП, приобретающих аутоантигенные свойства, стимулирует продукцию эндотелиальными клетками провоспалительных цитокинов и адгезивных молекул с запуском каскада воспалительных реакций. Это приводит к развитию локального воспаления в сосудистой стенке и дестабилизации атеросклеротических бляшек, что играет большую роль в прогрессировании клинических осложнений атеросклероза.

Факт развития ИБС у женщин преимущественно в менопаузальном периоде положен в основу гипотезы о протективной роли эстрогенов по отношению к ИБС. Тем не менее результаты известных исследований HERS (2763 женщины в постменопаузе с ИБС в возрасте до 80 лет) и WHI (16 608 женщин в постменопаузе) [16, 32] показали, что гормонзаместительная терапия (ГЗТ) не снижает риск ИБС у женщин в постменопаузе [2]. Поэтому в настоящее время основными показаниями для ГЗТ являются наличие климактерических жалоб, симптомов урогенитальной атрофии, профилактика остеопороза, а также преждевременная менопауза, но не первичная профилактика сердечно-сосудистых заболеваний и не вторичная профилактика неблагоприятных исходов ИБС [27]. Тем более что под влиянием эстрогенов происходит изменение качественного состава и уменьшение размеров ЛПНП [2], а также увеличение концентрации С-РБ [29].

В то же время известно, что на фоне терапии статинами у больных ИБС снижается уровень С-РБ и уменьшается риск развития коронарной патологии [30]. В исследовании 4S у женщин профилактический эффект статинов был выше, чем у мужчин. Аторвастатин имеет ряд преимуществ в воздействии на показатели липидного спектра и процессы воспаления по сравнению с другими статинами (исследование WATCH). Так, препарат тормозит включение окисленных ЛПНП в дифференцирующиеся моноциты, влияет на активность воспалительных медиаторов в циркулирующих моноцитах перед их проникновением в сосудистую стенку и дифференциацией в макрофаги [21]. Под действием аторвастатина повышается активность параоксоназы – фермента, обеспечивающего антиоксидантную функцию ЛПВП. Аторвастатин превосходит другие статины и по влиянию на ТГ: при приеме дозы 40 мг их уровень снижается на 32%, тогда как симвастатина – на 15%, правастатина – на 10%, ловастатина – на 2% и флувастатина – на 13% [22]. Гипохолестеринемический эффект аторвастатина проявляется очень быстро – в течение первых 2 недель приема (на 80% от максимально возможного) и возрастает по мере увеличения дозы [25]. Уже при назначении начальной (10 мг) дозы препарата, которая эквивалентна 20 мг симвастатина, 40 мг правастатина и ловастатина, 80 мг флувастатина, достигается снижение уровня ХС ЛПНП не менее чем на 30% [22]. Все вышеуказанное говорит о предпочтительном назначении аторвастатина женщинам с ИБС в климактерическом периоде.

Таким образом, несмотря на то что у женщин развитие ССЗ отсрочено приблизительно на 10 лет по сравнению с мужчинами, течение заболевания и его прогноз часто оказываются более неблагоприятными, чем у мужчин. При оценке риска развития коронарной патологии необходимо учитывать особенности патофизиологии женского организма в климактерическом периоде. Подходы к терапии ИБС у мужчин и женщин должны быть дифференцированными.

Литература 

1. Балан В.С. и др. // Клиника, диагностика, профилактика и заместительная гормональная терапия / под ред. В.И. Кулакова, Е.М. Вихляевой. – М., 1996. – С. 5–17.

2. Гончаренко Н.В., Старостина Т.А., Демидова Е.М. // Заместительная гормональная терапия – гармоничная зрелость женщины: сб. статей / под ред. В.И. Кулакова. – М.: МИК, 2000. – С. 8–20.

3. Гуревич В.С., Уразгильдеева С.А., Шатилина Л.В. и др. // Кардиология. – 2004. – № 4. – 76–77.

4. Дюкова Г.М. // Лечащий врач. – 2003. – № 1. – С. 48–50.

5. Кааджа Р., Розано Д.М.С., Рекелхофф Д.Ф. // Междунар. мед. бюллетень. – 2003. – № 18.

6. Карпов Ю.А., Сорокин Е.В. // Стабильная ишемическая болезнь сердца: стратегия и тактика лечения. – М.: Реафарм, 2003. – С. 105–187.

7. Климов А.Н., Нагорнев В.А., Денисенко А.Д. // Мед. академ. журнал. – 2005. – Т. 5, № 2.– P. 18–32.

8. Сметник В.П. // Рус. мед. журнал. – 2001. – Т. 9, № 9 (128). – С. 354–358.

9. Соколов Е.И., Горбачева О.И., Щукина Г.Н. и др. // Клин. медицина. – 2004. – № 4. – С. 25–29.

10. Соколов Е.И., Перова Н.В., Щукина Г.Н. // Кардиология. – 2005. – № 10. – С. 91–96.

11. Терещенко С.Н., Ускач Т.М., Косицына И.В. и др. // Кардиология. – 2005. – № 1. – С. 98–104.

12. Ambrose J.A., Weinrauch M. // Аrch. Intern. Med. – 1996. – Vol. 156, N 8. – P. 1382–1391.

13. Bush T.L., Miller V.T. // Miеnopause physiology and pharmacology. – New York: Year Book Medical Publishers Inc., 1987. – P. 187–208.

14. Chen L.D., Kushawaha R.S., Mc ‘Gill H.Jr. et al. // Atherosclerosis. – 1998. – Vol. 136 (1). – P. 89–98.

15. Crawford S.L., Johannes C.B. // J. Clin. Endocrinol. Metab. – 1999. – Vol. 84. – P. 1803–1806.

16. Davis S., DinataleI., Rivera-Woll L. // J. Endocrinol. – 2005. – Vol. 185. – P. 207–222.

17. Goldsland I.F., Stimpel M., Zanchetti A. Hypertension after Menopause. – Berlin–New York: Walter de Gruyter, 1997. – P. 43–51.

18. Gordou D.J., Probstfield J.L., Garrison R.J. et al. // Circulation. – 1989. – Vol. 79. – P. 8–15.

19. Heart Disease and Stroke Statistics-2003 Update. – Dallas: American Heart Association, 2002.

20. Helmersson J., Mattson P., Basu S. // Clin. Sci. (Lond.). – 2002. – Vol. 102. – P. 39–43.

21. Hernandez-Presa M.A., Martin-Venturq J.L., Ortega M. // Atherosclerosis. – 2002. – Vol. 160. – P. 49–58.

22. Jones P., Kafonek S., LauroraI. et al. // Amer. J. Cardiol. – 1998. – Vol. 81. – P. 582–587.

23. Lamarche B., Fchernof A., Moorjani S. et al. // Circulation. – 1997. – Vol. 95. – Р. 69–75.

24.Lawrence J.M., Reid J., Taylor G.J. et al. // Atherosclerosis – 2004. – Vol. 174. – P. 141–150.

25. Nawrocki J.W., Weiss S.R., Davidson M.N. et al. // Arterioscler. Thromb. Vasc. Biol. – 1995. – Vol. 15. – P. 678–682.

26. Nordoy A., Hansen J.B., Brox J. et al. // Nutr. Metab. Cardiovasc. Dis. – 2001. – Vol. 11. – P. 7–16.

27. Oelkers W. // Mol. Cell Endocrinol. – 2004. – Vol. 217. – P. 255–261.

28. Paul F., Brenner V.D. // J. Obstet. Gynecol. – 1988. – Vol. 72. – P. 6–11.

29. Ridker P.M., Hennekens C., Rifai N. et al. // Circulation. – 1999. – Vol. 100. – P. 713–716.

30. Ridker P.M., Rifai N., Pfeffer M.A. // Circulation. – 1999. – Vol. 100. –P. 230–235.

31. Rosano G.M.C., Cerquetani E., Gebara O. et al. // Eur. Heart J. – 2002. – Vol. 23, Abstr. Suppl. – P. 592.

32. Rubig A. // Climacteric. – 2003. – Vol. 6, suppl. 3. – P. 49–54.

33. Schenck-Gustafsson K. // Eur. Heart J. – 1996. – Vol. 17, suppl. D. – P. 2–8.

34. Signorelli S.S., Neri S., Sciacchitano S. et al. // Maturitas. – 2001. – Vol. 39. – P. 39–42.

35. Smith E.B., Crosbie L. // Atherosclerosis. – 1999. – Vol. 89. – P. 127–136.

36. Smith E.B., Thonpson W.D. // Thromb. Res. – 1994. – Vol. 73. – P. 1–19.

37. Stampfer M.J., Krauss R.M., Ma J. et al. // J. Amer. Med. Assoc. – 1996. – Vol. 276. – P. 882–888.

38. Superko H.R., Krause R.M. // Circulation. – 1994. – Vol. 90. – P. 1056–1069.

39. Tataru M.C., Heinrich L. et al. // Eur. Heart J. – 2002. – Vol. 21. – P. 1000–1008.

40. Van ger Meer I.M., Moniek P.M. C-reactive protein predicts progression of atherosclerosis measured at various sites in the arterial tree. – 2002.

41. Zimetbaum P., Frisham W.H., Osi W.L. // Arterioscler. Thromb. Vasc. Biol. – 1992. – Vol. 12. – Р. 416–423. 

Медицинские новости. – 2008. – №14. – С. 7-10.