Среди лекарственных растений, обладающих тропностью к нейроэндокринной системе человека, в последнее десятилетие особое внимание уделяется Agnus castus. Vitex agnus castus (прутняк, «монаший перец», авраамово дерево) принадлежит к семейству вербеновых (Verbenaceae). Ареал произрастания — Средиземноморье, Крым, Африка, теплые регионы Азии и Америки.

Для лечебных целей используются плоды Agnus castus (АС), содержащие иридоиды, флавоноиды и эфирные масла [25].

Первые упоминания об использовании вытяжек из плодов АС относятся к античным временам. Еще Гиппократ (IV век до н.э.) предписывал АС для борьбы с маточными кровотечениями и «ускорения отхождения последа».

Греческий военный врач и натуралист, один из основателей ботаники как науки Диоскорид Педаний (I век н.э.) описал терапевтические свойства АС при воспалительных заболеваниях женских половых органов.

В народной медицине витекс служит средством для подавления сексуального возбуждения. В своей книге о травах, изданной в 1697 г., А. Лоницерус писал: «Кто этими листьями устелит свое ложе, у того они отгонят все плотские соблазны». В гербариях Лоницеруса и Маттиолиса плоды и листья АС фигурируют как галактогога и аменогога [15].

В последнее время широкое применение экстрактов АС стало возможным после изучения их фармакологических свойств и открытия у пяти выделенных из липофильных фракций бициклических дитерпенов веществ, обладающих допаминергической активностью и селективным сродством к эстрогеновым рецепторам. Последние, как известно, участвуют в регуляции жирового обмена, не оказывают влияния на матку и обмен в костной ткани, определяемый по уровню остеокальцина и щелочной фосфатазы [15, 18].

В экспериментах in vitro показано, что экстракты АС, обладая высоким сродством к D₂ эндорфинным рецепторам, ингибируют высвобождение пролактина (Прл) из культуры пролактотрофных клеток гипофиза, и этот эффект нейтрализуется антагонистом допамина — галоперидолом [24, 25, 27]. 

Многочисленные клинико-лабораторные исследования демонстрируют успешное применение АС и мастодинона, в состав которого входит АС, при лечении латентной гиперпролактинемии (ГП) и мастодинии, предменструального и климактерического синдромов [2, 17, 19].

Так, G. Rao et al. [23] в двойном слепом плацебо-контролируемом исследовании показали, что у пациенток с циклической масталгией отмечается достоверное снижение исходно повышенного ТРГ-стимулированного уровня Прл наряду с эффективностью в отношении болей в молочных железах. Кроме того, зафиксировано параллельное со значительным повышением уровня прогестерона (Р) по сравнению с таковым при использовании плацебо увеличение вдвое продолжительности лютеиновой фазы менструального цикла [23].

Вышеизложенное послужило основанием для использования фитопрепарата агнукастон (Циклодинон) («Бионорика АГ», Германия) у пациенток с недостаточностью функции желтого тела, обусловленной относительной ГП, с целью коррекции имеющихся нарушений и оценки клинической эффективности и переносимости препарата.

Комплексное клинико-лабораторное обследование проведено среди 20 пациенток в возрасте от 25 до 41 года (средний возраст 30,0±0,9 года) с относительной гиперпролактинемией, страдающих нарушениями менструального цикла различного характера. Критерии включения в исследование:

- отмена в течение предшествующих 3 месяцев и более гормонотерапии и других медикаментов, влияющих на уровень половых стероидов и Прл;

- отсутствие сопутствующей эндокринной патологии (нарушения функции щитовидной железы);

- исключение рака молочной железы, эндометрия или других гормонально-зависимых опухолей;

- исключение беременности;

- наличие маточных кровотечений неясного генеза;

- непереносимость препарата.

У находившихся под наблюдением больных жалобы, заставившие обратиться к гинекологу, были следующими:

- изменение ритма менструаций по типу олигоменореи (задержки от 7 до 14 дней) (20 чел.);

- скудные менструации (7);

- головная боль по типу мигрени (3), головокружение (3), слабость (2);

- предменструальные боли и нагрубание молочных желез (8);

- отсутствие беременности от 2 до 3,7 года (5);

- психоэмоциональные и вегетососудистые расстройства (5 чел.).

Наряду с общеклиническим обследованием, включающим подробное изучение анамнеза, особенностей менструального цикла, репродуктивной функции, общий и гинекологический осмотр, использовали также радиоиммунологические методы при исследовании сывороточных концентраций Прл, эстрадиола. Учитывая суточные ритмы секреции Прл, кровь брали спустя 3 — 4 ч после пробуждения пациентки [13]. В качестве нормативных значений использовали пределы нормы, разработанные в лаборатории эндокринологии Научного центра акушерства, гинекологии и перинатологии РАМН (табл. 1).

Таблица 1. Нормативные значения концентрации гормонов в сыворотке крови

На 4 — 5-й и 20—21-й дни спонтанной менструации всем обследованным до начала и после завершения 3-месячной терапии агнукастоном (Циклодиноном) проводилось эхографическое исследование органов малого таза на аппарате Aspen («Acuson», CШA) с использованием мультичастотного 4—6—8 МГц трансвагинального датчика. Все исследования осуществляли в первой половине суток по методике опорожненного мочевого пузыря. С помощью этого же аппарата и линейного датчика с частотой 7—10 МГц обследовали состояние молочных желез.

Для исключения опухолевого генеза ГП магнитно-резонансно-томографическое (МРТ) обследование проводили на оборудовании «Magnetom Impact» (Siemens) с контрастным усилением Magnevit.

При статистической обработке данных применяли прикладные программы «Statistica» пакета MAT-LAB 5,3. Достоверность различий в группах определена по t-критерию Стьюдента, различия считались достоверными при Р<0,05 [3, 9].

Объективность эффективности лечения оценена путем математического расчета динамики гормональных параметров (%) по формуле:

(среднее начальное показание - среднее конечное показание)/ среднее конечное показание х 100%

В соответствии с поставленной целью комплексное клинико-лабораторное обследование проведено у 20 женщин (основная группа) с ГП в возрасте от 25 до 41 года (средний возраст 30,9±0,9 года). По данным литературы, около 80% больных всеми формами ГП — молодые женщины аналогичного возрастного диапазона [5].

Средний возраст соматически здоровых женщин группы контроля составил 25,5±1,2 года. Ни у одной пациентки не было выраженных метаболических расстройств, о чем свидетельствует нормальный показатель индекса массы тела (18 кг/м²<ИМТ < 25 кг/м²).

При изучении преморбидного фона у больных с ГП превышения числа перенесенных в детском возрасте инфекционных заболеваний по сравнению с контрольной группой и данными в популяции не отмечено (Р>0,05) (табл. 2) [1].

Таблица 2. Частота (%) перенесенных инфекционных заболеваний и сопутствующей экстрагенитальной патологии у обследованных женщин

Вместе с тем у 20% обследованных пациенток основной группы имели место заболевания ЦНС и перенесенные травмы головного мозга, после которых у трех развилась транзиторная артериальная гипертензия. Практически у каждой второй пациентки в структуре сопутствующей экстрагенитальной заболеваемости преобладала патология желудочно-кишечного тракта, в том числе гепатобилиарной системы (10 чел.). В этом аспекте немаловажен тот факт, что 3 из 10 пациенток в течение двух предшествующих настоящему обследованию лет перенесли эндоскопическую холецистэктомию по поводу желчнокаменной болезни, еще у 3 клинические проявления совпали с тяжелыми стрессовыми ситуациями в семье.

Наши данные, как и многочисленные указания в литературе, в том числе эпидемиологические исследования, подтверждают значимость стрессорного фактора в развитии неопухолевой ГП [13, 16, 20, 22].

К провоцирующим моментам ГП у остальных пациенток, по-видимому, можно отнести 1,5—2-летний прием эстроген-гестагенных оральных контрацептивов. Влияние данной группы препаратов на секрецию Прл общеизвестно. Как эндогенные, так и экзогенные эстрогены, входящие в состав комбинированных оральных контрацептивов и препаратов для заместительной гормонотерапии, использующихся в пери- и постменопаузальном периоде, активируют эстрогенчувствительный элемент гена Прл и способствуют увеличению синтеза и секреции последнего. Оральные контрацептивы, возможно, не вызывают образования пролактином, но способны стимулировать их развитие и обычно не назначаются пациенткам с такими опухолями [4, 14].

Анализ особенностей менструальной функции женщин показал, что средняя продолжительность цикла составила 39,5±7,3 дня, длительность менструации — от 3 до 5 дней. Кроме того, 7 женщин основной группы обратились по поводу скудных менструаций. В группе контроля межменструальный интервал не превышал 28 дней (26,5±1,2 дня).

Развитие вторичной олигоменореи — типичного проявления ГП, как правило, относят к дебюту заболевания, и при неопухолевом генезе ее частота достигает 58,1% [10, 11, 20, 28]. Однако в литературе имеются указания и на сохранение регулярного ритма менструаций при пятикратном превышении концентрации Прл у больных с аденомой гипофиза [12, 16]. В 30—70% случаев ГП сопровождает бесплодие [6—8, 26].

В наших наблюдениях отсутствие беременности отмечено у 25% пациенток.

В анамнезе остальные 11 (55%) женщин имели 2 — 6 беременностей, из которых от 1 до 3 завершились самостоятельными своевременными родами, от 2 до 4 — неосложнеными искусственными абортами. 4 (20%) пациентки не планировали беременность.

В процессе изучения основных гормональных параметров, характеризующих стероидную функцию яичников и пролактинсекретирующую — аденогипофиза, получены данные, позволившие по степени повышения базального уровня Прл всех обследованных основной группы разделить на две подгруппы (А и Б). У 13 (65%) пациенток, отнесенных в подгруппу А, показатели среднего исходного уровня Прл находились в диапазоне от 618 до 774 мМЕ/л (в среднем 698,8 мМЕ/л), у остальных 7 (35%) пациенток данный средний исходный параметр достигал 1066 мМЕ/л (1028–1098 мМЕ/л). Они составили подгруппу Б (табл. 3).

Таблица 3. Динамика сывороточного уровня пролактина, эстрадиола и прогестерона до и на фоне терапии агнукастоном (Циклодинон)

Как видно из табл. 3, достоверных различий в показателях среднего исходного уровня Прл в I и II фазы менструального цикла у обследованных подгрупп А и Б не выявлено (Р>0,05). Однако у 5 пациенток подгруппы А отмечалось превышение его в 1,2 раза на 20—21-й день по сравнению с таковым на 4—5-й день менструального цикла. Полученные сведения согласуются с данными Ю.А. Комаровой (1986), В.П. Сметник и Л.Г. Тумилович [13] и, по-видимому, могут свидетельствовать об определенной этиологической роли ГП в генезе наблюдаемых у данной когорты пациенток предменструальных психоэмоциональных расстройств и выраженной циклической масталгии [12, 23].

Подтверждения данного предположения можно найти в сообщениях М. Nunes et al., также обнаруживших изменения в психоэмоциональной сфере у больных с ГП [22].

Интересен тот факт, что, несмотря на объективные различия в базальном уровне Прл, средние величины исходной концентрации Е по подгруппам существенно не различались и составили 159 пмоль/л для подгруппы А и 163,1 пмоль/л для подгруппы Б. Выявленный исходно пониженный по сравнению с нормативным и в группе контроля уровень Р (18,5 нмоль/л и 8,7 нмоль/л) свидетельствовал о недостаточности функции желтого тела.

Средние конечные значения уровня Прл после 3-месячной терапии агнукастоном (Циклодиноном) заметно различались. У пациенток подгруппы А как в раннюю фолликулиновую, так и в лютеиновую фазу цикла средние конечные показатели уровня Прл снизились до нормальных значений, составив 498,7 и 501,6 мМЕ/л соответственно. В то же время у 7 пациенток подгруппы Б конечные средние показатели Прл и во II, и в I фазу менструального цикла не достигли нормативных отметок, а оставались повышенными от 760 до 821,6 мМЕ/л соответственно.

У 3 пациенток подгруппы Б с конечными показателями уровня Прл от 730 до 907 мМЕ/л для исключения органических изменений гипофиза проведена МРТ головного мозга с контрастным усилением. Лишь в одном наблюдении была заподозрена микроаденома за счет асимметричности и неоднородности структуры гипофиза. В двух других случаях на основе проведенного исследования опухолевая природа ГП была исключена.

Объективизация эффективности лечения выполнена путем математического анализа, результаты которого позволили определить степень снижения уровня Прл и повышения уровня Р для каждой из выделенных подгрупп.

Анализируя приведенные выше данные, можно заключить, что степень снижения средних величин исходного уровня Прл в подгруппе А в I и II фазы менструального цикла была соизмерима — 39,9 и 42,2%. В то же время в подгруппе Б отмечалось более чем полуторакратное по сравнению с подгруппой А повышение средних конечных показателей Р в лютеиновую фазу менструального цикла (60,6% против 34,6%).

Терапевтическая эффективность применения агнукастона (Циклодинона) в обеих подгруппах подтверждена не только клиникой (восстановление ритма менструации) и данными эхографического мониторинга (ультразвуковые признаки произошедшей овуляции, наличие полноценных желтых тел), но и повышением уровня Р на 20—21-й день цикла.

Сопоставляя графики ректальной температуры с концентрацией Р, мы выявили корреляцию лишь в 35% случаев. Это еще раз подтверждает мнение о том, что базальная температура не может служить абсолютно объективным тестом, адекватно отражающим деятельность яичников.

К концу 3-го месяца терапии ни в одном из наблюдений не было отмечено увеличения размеров тела матки и прогрессирования аденомиоза (три случая I—II степени диффузного аденомиоза), а также миоматозных узлов (два наблюдения с межмышечным расположением узлов 1 — 1,5 см в диаметре). Во всех случаях на момент завершения терапии состояние эндометрия соответствовало фазам менструального цикла.

Ультразвуковой мониторинг не выявил изменений в эхографической картине соотношения стромального, железистого компонентов и жировой ткани молочной железы до и после 3-месячного курса терапии. Вместе с тем субъективное улучшение в отношении циклической масталгии было констатировано практически у всех 8 пациенток.

Важно отметить тот факт, что у двух женщин (конечные показатели Прл — 764 и 560 мМЕ/л, Р — 47 и 68 нмоль/л соответственно), страдающих вторичным бесплодием, в цикле отмены спонтанно наступила беременность, завершившаяся самостоятельными своевременными родами.

В результате проводимого суточного мониторинга артериального давления резких его колебаний у пациенток как с нормо-, так и с гипотонией зафиксировано не было. Всеми отмечалась хорошая переносимость препарата.

На основании проведенного исследования сформулируем следующие выводы:

1. Способность агнукастона (Циклодинона) эффективно снижать повышенную секрецию пролактина отражает его «центральное» действие, обусловленное стимулирующим влиянием на дофаминовые рецепторы аденогипофиза.

2. При относительной функциональной гиперпролактинемии (600 — 700 мМЕ/л) пролактин-ингибирующий эффект агнукастона (Циклодинона) может достигать 100%, при более высоких показателях (от 800 до 1000 мМЕ/л) он не превышает 40%, что, по-видимому, служит показанием для увеличения используемых доз и (или) более продолжительной терапии.

3. Под влиянием агнукастона (Циклодинона) наблюдается повышение циклической секреции прогестерона в лютеиновую фазу цикла, что способствует нормализации ритма менструаций.

4. Агнукастон (Циклодинон) может рассматриваться альтернативой лечению другими стимуляторами дофаминовых рецепторов при их непереносимости у больных с относительной гиперпролактинемией неопухолевого генеза.

1. Борисова Ю.Ф. О половом развитии школьников г. Москвы: автореф. дис. ... канд. мед. наук. — М., 1965.

2. Вишневский А.С., Сафронникова Н.Р., Мельникова Н.Ю., Григорьева Т.А. // Журн. акушерства и женских болезней. — 2000. — Т. XL1X, вып. 1. – С. 39—41.

3. Закс Л. Статистическое оценивание. — М.: Статистика, 1976.

4. Кеттайл В. М., Арки Р. А. // Патофизиология эндокринной системы. — СПб.: Невский диалект, 2001. —С. 28—40.

5. Мельниченко Г.А., Серебрянский О.Ю., Роменцова Т.Н. // Медицина для всех. — 1997. —Т.1, № 2. —С. 22— 24.

6. Назаренко Т.А., Дуринян Э.Р., Чечурова Т.Н. // Проблемы репродуктологии. — 1999. —Т.5, № 2. —С. 48—51.

7. Овсянникова Т.В. // Медицина для всех. — 1997. —Т. 1, № 2.—С. 9—21.

8. Овсянникова Т.В. Патогенез, клиника, диагностика и отдаленные результаты лечения бесплодия при гиперпролактинемии у женщин: дис. ... д-ра мед. наук. — М., 1990.

9. Платонов А.Е. Статистический анализ в медицине и биологии: задачи, терминология, логика, компьютерные методы. — М.: РАМН, 2000.

10. Прилепская В.Н. //Акушерство и гинекология. — 1990. —№ 12. —С.61 —67.

11. Сметник В.П. // Акушерство и гинекология. — 1990. — № 4. —С. 75—79.

12. Сметник В.П., Марченко Л.А., Осипова А. // Проблемы репродукции. — 2000. — № 3. —С.42—47.

13. Сметник В.П., Тумилович Л.Г. Неоперативная гинекология. — М.: МИА, 2003.

14. Сметник В.П., Тумилович Л.Г. Неоперативная гинекология: руководство. — М., 1994.

15. Фитогормоны. Клиническая лекция / под ред. В.Е. Радзинского, И.Н. Костина. — 2003.— Ч. 1.

16. Asa S., Rovacs К., Stefaneanu L. et al. // Endocrinology. — 1992. —Vol. 131. —P.2083—2089.

17. Berger D. Vitex Agnus castus: Unbedenklichkeit and Wirksamkeit beim praemenstruellen Syndrom, Wirkprinzipien und Wirkmechanismen eines neuetwickelten Extraktes: Dissertation. — Univеrsitat Basel, 1998.

18. Hoberg E., Sticher O., Orjala J.E., Meier B. // Ztschr. Phytother. — 1999. — Vol. 149.—P. 3.

19. Jarr H., Leonhardt S., Wuttke W. et al. // Ztschr. Phytother. — 1991. —Vol. 12. —P.77—82.

20. Luciano A. // J. Reprod. Med. — 1999.—Vol. 44. —P. 1085—1090.

21. MPH Edition Extrait de Psychiatric Practique de Medlien Avril. — 1987.

22. Nunes M., Sobrinho L, Calhaz-Jorge C. et al. // Obstet. Gynecol. — 1980. —Vol. 55. —P.591—595.

23. Rao G.M., Ney E., Herbert R.A. // Breast Cancer Res. — 1997. —Vol. 45. —P.149—158.

24. Sliulz G., Speiser P., Schultz A.M. et al. // Horm. Metabol. Res. — 1993. —Vol. 25. —P.243—255.

25. Spengler В., Schmidt J., Porzel A., Christoffel V. Isolation and characterization of cyclic diterpenes from BNO 1095 (Vitex agnus castus). — 1999.

26. Tan S. // Current Opin. Obstet. Gynaec. — 1990. —Vol. 2. —P. 378—385.

27. Wuttke W., Gorkow C, Jarry H. // D. Loew, N. Rietbrock (Hrsg). Phytopharmaka in forschung und klinischer Anwendung. — Darmstadt: Steinkopff, 1995. —P. 81—91.

28. Yen S., Jaffe R. Prolactin in human reproduction. Reproductive Endocrinology. Physiology. Pathophysiology. Clinical Management /4 ed. — 1999. —P. 257—283. 

Статья предоставлена Представительством компании «Bionorica AG» (ФРГ) в Республике Беларусь

Медицинские новости. – 2009. – №2. – С. 49-52.