Хронический миелолейкоз (ХМЛ) – злокачественное новообразование кроветворной ткани, вызванное клональной эволюцией примитивных гематопоэтических предшественников и ведущее к аномальной аккумуляции миелоцитов, эритроцитов и тромбоцитов в костном мозге (КМ) и периферической крови (ПК). Медиана возраста заболевших – 55–60 лет, в возрасте моложе 20 лет регистрируются 10% случаев. В целом ХМЛ составляет 2–3% от общего числа лейкозов детского возраста и встречается с частотой 1 случай на 1 млн детского населения в год. Мальчики болеют в 1,5–2 раза чаще, чем девочки, медиана возраста – 10–12 лет, в возрасте младше года случаев заболевания ХМЛ не описано [24].

Клиническое течение и патогенез ХМЛ

В основе хронического миелолейкоза лежит образование Филадельфийской хромосомы, которая сначала была описана как укороченная хромосома 22 (1960 г.), затем – как реципрокная транслокация t(9;22) (1973 г.). Эта аномальная хромосома обнаруживается в миелоидной, эритроидной, мегакариоцитарной и В-лимфоидной линиях у 95% пациентов. У остальных она присутствует в виде комплексных или вариантных транслокаций, имеющих тот же результат – слияние гена BCR (Breakpoint cluster region gene), расположенного на хромосоме 22, с геном ABL (Abelson leukemia virus gene), расположенного на хромосоме 9, с образованием химерного протеина p210 (210 kd), который продуцируется в результате образования большого MBCR-ABL и слияния b2-a2 (экзона 13 BCR и экзона 2 ABL) или b3-a2 (экзона 14 BCR и экзона 2 ABL). Большинство случаев ХМЛ экспрессирует p210, при этом от четверти до 2/3 детей несут транскрипт b3-a2, однако опубликованных данных по отношению к детям мало. Описаны спорадические случаи хронического миелолейкоза с экспрессией протеина p190, который возникает в результате образования малого mBCR-ABL и слияния e1-a2 (экзона 1 BCR и экзона 2 ABL), характерного для острого лимфобластного лейкоза. Кроме того, при хроническом миелолейкозе может встречаться третий, очень редкий вид – транскрипт e19-a2 (p230) [24, 20]. Все химерные протеины имеют тирозинкиназную активность, при этом на трансгенных мышах было показано, что p210 ассоциирован с более длительным латентным периодом и развитием B-, Т- и миелоидных лейкозов, в отличие от p190 с коротким латентным периодом и развитием В-линейных лейкозов. Больные ХМЛ с b3-a2 имеют более длительную выживаемость, чем с b2-a2 [28].

Химерный онкоген BCR-ABL кодирует конституционально активную цитоплазматическую тирозинкиназу, которая активирует рост и дифференцировку гематопоэтических клеток; его эффекторы включают RAS, RAF, MYC, JUN, STAT и фосфатидилинозитол 3-киназу. BCR-ABL инициирует процесс трансформации гематопоэтических клеток в злокачественные, делая их рост и выживаемость независимыми от цитокинов [32, 30]. Течение ХМЛ имеет три фазы: хроническую, акселерации и бластного криза, являющегося фатальным для пациента и развивающегося в течение 2–7 лет от момента установления диагноза (табл. 1). Предполагается, что для инициации ХМЛ требуется одно генетическое событие, и этим объясняется длительный период до клинической детекции клона [22].

Таблица 1. Течение ХМЛ по фазам

В хронической фазе хронический миелолейкоз встречается, как правило, единственная хромосомная аномалия – t(9;22)(q34;q11), которая у некоторых пациентов может быть криптической, т. е. не выявляться рутинной цитогенетикой (метод G-banding), но детектироваться молекулярными методами, в т. ч. FISH (fluorescence insitu hybridization). Описаны так называемые «вариантные» формы ХМЛ, при которых встречаются комплексные транслокации со слиянием генов bcr и abl, например, t(7;9;22)(q11;q34;q11) и t(9;22;11)(q34;q11;q13), что негативно влияет на течение и прогноз хронического миелолейкоза [15]. В фазах акселерации и бластного криза ХМЛ около 60–80% пациентов приобретают дополнительные аберрации, из которых к часто встречающимся относят +8, +Ph, i(17q), +19, -Y, +21, +17, –7; редко встречающимся – +6, +10, +12, +14 и +17 хромосомам, –17, –18, del17p, t(3;21)(q26;q22), inv(3)(q21q26) [8]. Делеция 9-й хромосомы встречается в 10–15% случаев ХМЛ у взрослых, что сопряжено с плохим прогнозом [17]. Учитывая, что хронический миелолейкоз у детей – редкое явление, частота встречаемости дополнительных хромосомных изменений и «вариантных» форм ХМЛ в детской популяции не изучена.

Цитогенетические аномалии встречаются при ХМЛ после проведения аутологичной и аллогенной трансплантации гемопоэтических стволовых клеток (ТГСК) в 64 и 22% случаев соответственно и отличаются от описываемых до ТГСК, что, возможно, связано с использованием режимов кондиционирования. Кариотипическая эволюция после ТГСК включает в 14% случаев большие аномалии (+8, +Ph, i(17q), +19, +21, +17 и –7), в 61% – сбалансированные поломки, в 19% – гипердиплоидию, в 79% – псевдогипердиплоидию, в 14% – дивергентные клоны, в 21% – Ph-негативные клоны. Точки разрывов могут локализоваться на 1q21, 1q32, 7q22, 9q34, 11q13, 11q23, 12q24, 13q14, 17q10 и 22q11. Цитогенетические аномалии, характерные для острого миелолейкоза после генотоксического воздействия противоопухолевой терапии (der(1;7)(q10;p10), del(3p), –5, del(5q), –7, –17, der(17p), –18 and –21), встречаются крайне редко. Гипердиплоидия чаще встречается после ауто-, псевдодиплоидия – после аллоТГСК [15].

Таргетная терапия ХМЛ

Главной целью лечения ХМЛ является элиминация Ph-позитивного лейкемическо­го клона и восстановление Ph-негативного гемопоэза. До эры иматиниба основным подходом ведения пациента в хронической фазе была циторедукция путем использования, например, анагрелида или гидроксимочевины, что позволяло достигать только гематологического ответа у 50–75% взрослых больных. ТГСК рассматривалась как единственный метод элиминации химерного онкогена BCR-ABL и излечения, однако эта процедура была доступной менее чем половине пациентов и сопряжена с достаточно высокой частотой осложнений, в т. ч. смертельных (в 10–40% случаев) [1]. Возможность достижения цитогенетической ремиссии путем использования интерферона-альфа (с/без добавления цитозара) была воспринята с оптимизмом, так как 10-летняя выживаемость у таких больных ХМЛ увеличивалась до 70%. Однако оказалось, что процент пациентов, достигающих полного цитогенетического ответа, крайне мал и составляет не более 10% [27], а общая 10-летняя выживаемость у больных, не достигших полного цитогенетического ответа, колеблется от 25 до 35% [25].

Иматиниб был разработан как таргетная (направленная) терапия для специфического ингибирования BCR-ABL тирозинкиназы при хронических миелолейкозах, несущих Филадельфийскую хромосому (Ph-позитивных). Основные фармакодинамические свойства иматиниба приведены в табл. 2. Благодаря своему действию (достижение молекулярно-генетического ответа у 80% больных) иматиниб быстро стал препаратом первой линии лечения хронического миелолейкоза. В рандомизированных исследованиях на взрослых было показано, что использование иматиниба в хронической фазе хронического миелолейкоза достоверно чаще вызывает цитогенетический ответ (у 69% больных в течение 12 месяцев и у 87% в течение 60 месяцев), который сохраняется дольше, чем при использовании интерферона-альфа. При этом пятилетняя общая выживаемость увеличилась до 90%, а прогрессия в фазах акселерации или бластного криза снизилась до 7%. Достоверно более низкий риск прогрессии ХМЛ наблюдался у пациентов с полным цитогенетическим ответом и снижением уровня BCR-ABL транс­крипта на 3log и более [7, 10]. Достижение цитогенетического и молекулярного ответа требует года и больше, причем использование иматиниба после констатации неэффективности интерферона-альфа дает возможность достичь полного цитогенетического ответа только у 50% больных ХМЛ [10]. Общая и свободная от прогрессирования выживаемость при хроническом миелолейкозе у взрослых также может зависеть от скорости ответа на препарат: как ни странно, у ответивших рано она хуже, чем у ответивших позже [11]. Сравнение с историческим контролем показало значительное улучшение выживаемости при приеме иматиниба у взрослых с ХМЛ в фазе акселерации: 4-летняя общая выживаемость (ОВ) составила 53% у принимавших иматиниб, 42% – у принимавших интерферон-альфа, менее 25% – другие виды терапии (включая даунорубицин и цитарабин, децитабин и др.) [14]. При использовании иматиниба при миелоидном бластном кризе ХМЛ также наблюдалось увеличение продолжительности жизни (до 7 месяцев по сравнению с 4 месяцами при цитарабин­содержащих режимах химиотерапии) [13].

Таблица 1. Основные фармакодинамические свойства иматиниба [25]

Было показано, что достижение цитогенетического ответа зависит от дозы препарата. Использование дозы менее 300 мг/сут у взрослых в хронической фазе хронического миелолейкоза сопряжено с меньшим процентом достижения цитогенетической ремиссии в течение первого года приема препарата, более коротким сроком ремиссии и снижением 3-летней ОВ [34]. Дозирование иматиниба у детей соответствует таковому у взрослых и проводится с учетом площади поверхности тела. Правомочность данного действия подтверждена недавними исследованиями фармакокинетики иматиниба в детской популяции [21]. Однако остается невыясненной доза иматиниба для лечения фазы акселерации и бластного криза ХМЛ у детей. У  взрослых хорошую эффективность показала доза 600 мг/сут: при использовании в фазе акселерации 12-месячная ОВ составила 78%, свободная от прогрессирования выживаемость – 67%, полный гематологический ответ был достигнут у 40% пациентов, из них у половины – полный цитогенетический ответ и у почти трети – молекулярный ответ [37]. Использование этой же дозы при бластном кризе хронического миелолейкоза у взрослых позволяет добиться стабилизации гематологических показателей у 30–60% и частичного цитогенетического ответа – у 13–18% больных, увеличивая 12-месячную ОВ до 30–36% и 18-месячную – до 20% [31, 35]. Независимым прогностическим фактором, влияющим на выживаемость, являлась длительность периода приема иматиниба от момента диагноза бластного криза ХМЛ до начала приема иматиниба: чем длиннее был период, тем хуже была выживаемость [38].

Со временем у некоторых больных выявилась проблема наличия первичной резистентности или развития устойчивости в процессе лечения к действию иматиниба, что в последнем случае проявляется рецидивом заболевания (от молекулярно-генетического от гематологического). Цитогенетический рецидив наблюдался примерно у 20% взрослых пациентов в среднем через 18 месяцев от начала лечения иматинибом. Важным фактором прогноза цитогенетического рецидива была степень редукции уровня транс­крипта во время полной цитогенетической ремиссии [19]. У взрослых были идентифицированы различные механизмы развития резистентности к иматинибу: амплификация гена BCR-ABL, ведущая к гиперэкспрессии белка BCR-ABL, точечные мутации в иматинибсвязывающем домене BCR-ABL киназы, точечные мутации без вовлечения киназного домена, влекущие ингибирование связывание иматиниба с BCR-ABL. Этим была продиктована необходимость разработки второго поколения таргетной терапии (низкомолекулярные ингибиторы – AMN107, дазатиниб, NS-187, и ON012380) как альтернативного или дополнительного лечения BCR-ABL позитивных лейкозов [38].

Минимальная резидуальная болезнь при ХМЛ

Понятие о минимальной резидуальной (остаточной) болезни (МРБ) при лейкозах как о субмикроскопическом поражении КМ бластными клетками было впервые введено на конференции в Роттердаме в 1983 г., после чего началась эра активной разработки методов детекции и элиминации МРБ [19]. Установление специфической стабильной мишени, по которой можно отслеживать МРБ, является ключевым фактором. При хроническом миелолейкозе такой мишенью является Ph-хромосома и химерный онкоген BCR-ABL. Экспрессия последнего определяет рост лейкемических клеток в хронической фазе ХМЛ. В целом на момент диагностики хронической фазы ХМЛ у больных имеет место 10¹² лейкемических клеток в ПК. При полном цитогенетическом ответе их количество уменьшается до 10¹⁰ и менее. Современные методы детекции МРБ могут выявить 1 лейкемическую BCR-ABL позитивную клетку на 10⁵ нормальных клеток ПК/КМ. Это крайне важно для оценки ответа на лечение, решения вопроса о целесообразности и сроках проведения ТГСК, мониторинга статуса заболевания после ТГСК. После того как при использовании иматиниба стало возможным достигать полного цитогенетического и большого молекулярного ответа у больных ХМЛ (табл. 3), стал вопрос о тактике ведения и клиническом значении персистирования молекулярного транс­крипта BCR-ABL и его появления/нарастания после периода отсутствия/снижения. Ответ на этот вопрос – цель современных исследований в области ХМЛ как у взрослых, так и у детей. Уже показано, что полной молекулярной ремиссии достигают около 1/3 пациентов с хронической фазой ХМЛ, большого молекулярного ответа – 60%. Свободная от болезни выживаемость пациентов, имевших снижение уровня транс­крипта BCR-ABL на 3 log и более в течение 12 месяцев лечения иматинибом, достоверно лучше, чем у больных ХМЛ с полным цитогенетическим ответом, но не достигших такого снижения молекулярного транс­крипта. Достижение большой молекулярной ремиссии в течение 12 месяцев определяет и длительность цитогенетического ответа [5, 10, 12].

Трансплантация при ХМЛ у детей

До эры иматиниба ТГСК от совместимого родственного или неродственного донора была терапией выбора при хроническом миелолейкозе. Результаты ТГСК были наилучшими при ее проведении в хронической фазе ХМЛ в течение первого года от момента заболевания, позволяя достигать долгосрочной выживаемости у 60–75% детей, получивших миелоаблативные режимы [33]. При полностью совместимом родственном доноре результаты были лучше, чем при неродственном (65 и 22% соответственно) [2]. Внедрение методов молекулярного типирования позволило проводить более тщательный подбор донора и после 1998 г. повысить общую выживаемость детей с хроническим миелолейкозом до 71–88% за счет снижения иммунологических осложнений ТГСК [18], при этом выживаемость при совместимых неродственных ТГСК повысилась после 2000 г. до 60%. Основными факторами, влияющими на бессобытийную выживаемость взрослых пациентов с ХМЛ после ТГСК, являются токсические осложнения и реакция «трансплантат против хозяина» (вместе составляющие от 60% при родственных ТГСК до 80% при совместимых неродственных в структуре всех причин смерти), а также прогрессия или рецидивы заболевания [9]. Высокий процент смертей вследствие токсичности процедуры делает актуальным использование редуцированных режимов кондиционирования, которые у взрослых показывают результаты общей выживаемости, сопоставимые с миелоаблативными [3]. Отрицательно на результаты ТГСК при хроническом миелолейкозе может влиять отсутствие TREC-клеток, что влечет за собой смешанный химеризм и рецидив [39]. Однако эти факты требуют подтверждения в исследованиях с большим количеством пациентов, в т. ч. рандомизированных, и изучения у детей.

Использование ингибиторов тирозинкиназы позволяет достигать длительной молекулярно-генетической ремиссии заболевания, поэтому на сегодняшний день назначение первого поколения селективных ингибиторов BCR-ABL протеинкиназы (иматиниб) рассматривают как первую линию лечения ХМЛ у взрослых [9]. У пациентов, у которых развилась резистентность к иматинибу, могут быть эффективны препараты второго поколения ингибиторов тирозинкиназ (дазатиниб и нилотиниб) [26]. Однако данная терапия не приводит к полному излечению вследствие возможного привыкания к препарату и возврата заболевания из-за мутаций в домене BCR-ABL тирозинкиназы (уже описано 77 таких мутаций; из них мутация T315I встречается у 15% иматиниб-резистентных пациентов и сопряжена с резистентностью ко всем известным ингибиторам тирозинкиназы [4]). Поэтому ТГСК продолжает рассматриваться как куративное лечение, однако сроки ее проведения и режимы кондиционирования у детей и молодых взрослых, получающих иматиниб, не определены [33]. Несмотря на единичные публикации о фармакокинетике и эффективности иматиниба у детей при хроническом миелолейкозе [16, 21, 23], нет данных об эффективности, безопасности и продолжительности терапии иматинибом при его назначении детям, которым планируется проведение ТГСК [36]. Учитывая, что иматиниб не ухудшает результаты ТГСК у взрослых [6], современный алгоритм ведения детей с ХМЛ предполагает проведение редуцированных режимов кондиционирования и ТГСК от полностью совместимого донора при достижении с помощью иматиниба максимальной редукции опухолевых клеток (полная или большая молекулярная ремиссия), а миелоаблативные режимы кондиционирования и ТГСК от альтернатиного донора – в случае развития рефрактерности к препарату (табл. 3) [36]. Таким образом, иматиниб и редуцированные режимы кондиционирования ТГСК – два многообещающих фактора повышения выживаемости больных ХМЛ. Однако данное заключение сделано по отношению ко взрослым, поэтому исследования у детей должны планироваться крайне осторожно, чтобы не получить субоптимальный исход [29]. Мониторинг МРБ до и после ТГСК является дополнительной инновационной стратегией улучшения исхода ТГСК путем уменьшения количества рецидивов, развивающихся на сегодняшний день у 14% детей, перенесших ТГСК.

Таблица 3. Критерии ответа/ремиссии/молекулярного рецидива при лечении ХМЛ (Протокол CML-Ped-II, 2006 г.)

*ПЦР – полимеразная цепная реакция, ОТ-ПЦР – обратно-транскриптазная ПЦР.

Заключение

Хронический миелолейкоз является крайне редкой патологией детского возраста. Таргетная терапия ингибиторами тирозинкиназ, а также риск-адаптированная терапия, основанная на мониторировании минимальной резидуальной болезни, и редуцированные режимы кондиционирования рассматриваются как ключевые элементы повышения выживаемости и улучшения результатов ТГСК при ХМЛ.

Л И Т Е Р А Т У Р А

1. Aziz Z., Iqbal J., Akram M. et al. // Cancer. – Vol. 109, N 6. – P.1138–1145.

2. Chang Y – 2003. – Vol. 20, N 7. – P. 505–515.., Lu M., Jou S. et al. // Pediatr. Hematol. Oncol.

3. Chen M– 2007. – Vol. 86, N 3. – P. 275–281.., Chiou T., Lin P. et al. // Int. J. Hematol. 

4. Cortes J., Jabbour E., Kantarjian H. et al. // Blood. – 2007. – Vol. 110. – P. 4005–4011.

5. Cortes J., Talpaz M., O’Brien et al. // Clin. Cancer Res. – 2005. – Vol. 9, N 9. – P. 3425–3432.

6. Deininger M., Schleuning M., Greinix H. et al. // Hematologica. – 2006. – Vol. 91. – P. 452–459.

7. Druker B.et al. // N. Engl. J. Med. – 2006. – Vol. 355, N 23. – P. 2408–2417., Guilhot F., O’Brien S.

8. Ganguly B., Kadam N. // J. Cancer Res. Ther. – 2007. – Vol. 3, N 2. – P. 124–126.

9. Hehlmann R., Berger U., Pfirrmann M. et al.  // Blood. – 2007. – Vol. 109, N 11. – P. 4686–4692.

10. Hughes T.– 2003. – Vol. 349, N 15. – P. 1423–1432., Kaeda J., Branford S. et al. // N. Engl. J. Med. 

11. Iacobucci I., Rosti G., Amabile M. et al. // J. Clin. Oncol. – 2006. – Vol. 24, N 3. – P. 454–459.

12. Iacobucci I., Saglio G., Rosti G. et al. // Clin. Cancer Res. – 2006. – Vol. 12, N 10. – P. 3037–3042.

13. Kantarjian H., Cortes J., O’Brien S. et al. // Blood. – 2002. – Vol. 99, N 10. – P. 3547–3553.

14. Kantarjian H., Talpaz M., O’Brien S. et al. // Cancer. – 2005. – Vol. 103, N 10. – P. 2099–2108.

15.Karrman K2007. – Vol. 39, N 3. – P. 165–171.., Sallerfors B., Lenhoff S. et al. // Bone Marrow Transplant. –

16.Kolb E– 2003. – Vol. 98, N 12. – P. 2643–2650.., Pan Q., Ladanyi M. // Cancer. 

17.Kreil S., Pfirrmann M., Haferlach C. et al. // Blood. – 2007. – Vol. 110, N 4. – P. 1283–1290.

18.Krol L., Formankova R., Keslova1 P. et al. // Neoplasma. – 2008. – Vol. 55, N 2. – P. 101–106.

19.Lцwenberg B. // N. Engl. J. Med. – 2003. – Vol. 349, N 15. – P. 1399–1401.

20. Melo J. // Baillieres Clin. Haematol. – 1997. – Vol. 10. – P. 203–222.

21. Menon-Andersen D., Mondick J., Jayaraman B. et al. // Cancer Chemother. Pharmacol. – 2008. – Apr 9. [Epub ahead of print].

22. Michor F., Iwasa Y., Nowak M. // PNAS. – 2006. – Vol. 103, N 40. – P. 14931–14934.

23.Millot F., Guilhot J., Nelken B. et al. // Leukemia. – 2006. – Vol. 20, N 2. – P. 187–192.

24. Millot F., Traore P., Guilhot J. et al. // Pediatrics. – 2005. – Vol. 116. – P. 140–143.

25. Moen M., McKeage K., Plosker G. // Drugs. – 2007. – Vol. 67, N 2. – P. 299–320.

26.Mughal T., Goldman J. // Clin. Lymphoma Myeloma. – 2007. – Suppl. 3. – S. 95–101.

27.O’Brien S., Guilhot F., Larson R. et al. // N. Engl. J. Med. – 2003. – Vol. 348. – P. 994–1004.

28.Prejzner W. // Med. Sci. Monit. – 2002. – N 8. – P. 191–197.

29. Pulsipher M. // Pediatr. Blood Cancer. – 2004. – Vol. 43, N 5. – P. 523–533.

30. Reya T., Morrison S., Clarke M., Weissman I. // Nature. – 2001. – Vol. 414. – P. 105–111.

31. Sawayers C., Hochhaus A., Feldman E. et al. // Blood. – 2002. – Vol. 99, N 10. – P. 3530–3539.

32.Sawyers C. // N. Engl. J. Med. – 1999. – Vol. 340. – P. 1330–1340.

33. Shenoy S– 2008. – Vol. 41, N 2. – P. 141–148.., Smith F. // Bone Marrow Transplant. 

34. Sugita J– 2008. – Vol. 80, N 2. – P. 160–163.., Tanaka J., Kurosawa M. et al. // Eur. J. Haematol. 

35. Sureda A., Carpasco M., Miguel M. et al. // Hematologica. – 2003. – Vol. 88, N 11. – P. 1213–1220.

36.Suttorp M. // Bone Marrow Transplant. – 2008. – Suppl. 2. – S. 40–46.

37.Talpaz M., Silver R., Druker B. et al. // Blood. – 2002. – Vol. 99, N 6. – P. 1928–1937.

38.Tauchi T, Ohyashiki K. // Int. J. Hematol. – 2006. – Vol. 83, N 4. – P. 294–300.

39.Wysoczanska Bal. // Transplant. Proc. – 2007. – Vol. 39, N 9. – P. 2898–2901.., Bogunia-Kubik K., Dlubek D. et

Медицинские новости. – 2010. – №5–6. – С. 12–17.

Внимание! Статья адресована врачам-специалистам. Перепечатка данной статьи или её фрагментов в Интернете без гиперссылки на первоисточник рассматривается как нарушение авторских прав.