The correlation between ischemic heart disease and osteoporosis in women during postmenopausal period, the peculiarities of diagnostics and treatment

BakhshalievA.B., NovruzovaS.D.,DadashovaG.M. 

Остеопороз– системное заболевание скелета, проявляющееся снижением костной массы и нарушением микроархитектоники костной ткани, что повышает риск переломов. В развитых странах с увеличением продолжительности жизни остеопороз наряду с сердечно-сосудистыми и онкологическими заболеваниями становится одной из главных причин потери здоровья и смерти как женщин, так и мужчин.

Остеопороз (ОП) и атеросклероз, последствиями которых являются соответственно переломы костей скелета и сердечно-сосудистые катастрофы, – наиболее частые причины снижения качества жизни и летальности среди женщин старше 50 лет [38, 53]. В этой возрастной группе риск остеопоретических переломов позвоночника и/или бедренной кости в течение оставшейся жизни составляет около 20%, а сосудистых осложнений, связанных с атеросклеротическим поражением сосудов, – почти 50%.

Получены данные, свидетельствующие о том, что остеопороз, кальцификация аорты и клапанов сердца и атеросклеротическое поражение сосудов – взаимосвязанные патологические процессы [2, 5, 6, 9, 11, 21, 25, 28, 33, 48].

Теоретические предпосылки общности патогенеза указанных заболеваний подтверждаются рядом эпидемиологических исследований. Так, в исследовании Brow-ner W.S. (1991), в которое было включено 9704 женщины старше 65 лет, показано, что каждое снижение максимальной плотности проксимального участка лучевой кости на одно стандартное отклонение от нормы увеличивало риск преждевременной смерти в течение последующих двух лет на 40%. Причем непосредственной причиной летального исхода был преимущественно инсульт. В наблюдениях Diamond S., Thornley R., Smerdely P. (1997) констатировано, что более чем у 70% больных, перенесших перелом шейки бедра, диагностируется кардиоваскулярная патология. Подобные данные приведены и в исследованиях Uyama O., Yoshimoto Y. еt al. (2006), которые выявили высокую частоту смертей при сочетании сердечно-сосудистых заболеваний и переломов шейки бедра [10, 16, 17].

Остеопороз – нередкое осложнение у пациентов с застойной сердечной недостаточностью [40]. У женщин с остео-поретическими переломами отмечено нарастание частоты кальцификации аорты, выраженность которой коррелирует со снижением минеральной плотности костной ткани (МПКТ) [5, 21, 23, 48]. Выявлена связь между снижением минеральной плотности костной ткани позвоночника и проксимального отдела бедренной кости и увеличением содержания кальция в коронарных артериях по данным электронно-лучевой компьютерной томографии [6].

Поскольку атеросклеротическое поражение сосудов нередко осложняется кальцификацией атеросклеротической бляшки [4], увеличивается риск сосудистых осложнений (инфаркт миокарда, инсульт), ухудшаются исходы хирургических операций на сосудах [20].

У пациентов со сниженной минеральной плотности костной ткани чаще наблюдается повышение уровня липидов, развивается более тяжелый коронарный атеросклероз, существенно повышается риск инсульта и инфаркта миокарда [44, 45]. По данным P. van der Recke и соавт. [45], у женщин в ранний период постменопаузы снижение минеральной плотности костной ткани на одно стандартное отклонение от пиковой костной массы (0,4 г/см²) ассоциируется с увеличением риска общей летальности на 43% (относительный риск – ОР=1,4; р<0,05) и преждевременной смерти от сердечно-сосудистой патологии в течение 17 лет наблюдения (ОР=2,3; p<0,05). У женщин старше 70 лет аналогичное снижение МПКТ также коррелирует с увеличением риска сердечно-сосудистой летальности (ОР=1,8). Остеопоретические переломы позвоночника оказались независимым фактором риска летальности в связи с заболеваниями сердечно-сосудистой системы (ОР=2,0).

Все эти данные позволяют предположить, что нарастание частоты остеопороза, эктопической кальцификации и атеросклероза в целом у одних и тех же пациентов невозможно объяснить только неспецифическими возрастными факторами, обусловливающими независимое накопление этих патологических состояний в пожилом возрасте. Вероятно, они имеют общую патогенетическую основу [34, 35].

Это предположение нашло подтверждение в экспериментальных и клинических исследованиях. Установлено, что костная и сосудистая ткани имеют ряд общих морфологических и молекулярных свойств. Сосудистый кальцификат состоит из тех же компонентов, что и костная ткань, таких как соли кальция, фосфаты, связанные с гидроксиапатитом, остеопонтин, костный морфогенный белок, матриксный Gla-белок, коллаген типа I, остеонектин, остеокальцин и др. [8, 22, 26, 39]. Предполагается определенное сходство между механизмами развития остеопороза и атеросклероза, поскольку оба процесса связаны с вовлечением моноцитарных клеток, которые при атеросклерозе дифференцируются в сосудистой стенке в макрофагоподобные «пенистые» клетки, а при остеопорозе – в остеокласты.

Кроме того, в стенке артерии, пораженной атеросклерозом, имеются предшественники остеобластов, которые обладают способностью синтезировать минеральные компоненты, характерные для костной ткани [34]. Особенно большое значение может иметь тот факт, что окисленные липопротеины низкой плотности (ЛПНП), принимающие участие в развитии атеросклеротического поражения сосудов [54], стимулируют минерализацию, опосредованную как костными остео-бластами, так и остеобластоподобными клетками, изолированными из сосудистой стенки [34]. Окисленные ЛПНП индуцируют экспрессию клетками сосудистого эндотелия моноцитарного хемотаксического фактора и макрофагального колониестимулирующего фактора, которые в свою очередь являются индукторами дифференцировки остеокластов. Таким образом, окисленные ЛПНП потенциально могут стимулировать опосредованную остеокластами резорбцию костной ткани и развитие остеопороза [35].

По данным других авторов [51], трансформирующий фактор роста (ТФР-бета) (англ. TGF-бета) и витамин D, участвующие в ремоделировании костной ткани, обладают способностью стимулировать активность остеобластов подобных клеток в сосудистой стенке. У больных с хронической почечной недостаточностью наблюдается ускоренное развитие остеопороза и атеросклеротического поражения сосудов. Полагают, что оба процесса связаны с нарушением метаболизма кальция и гиперпродукцией паратиреоидного гормона [32, 40, 41].

Паратиреоидный гормон подавляет активность ферментов, регулирующих синтез липопротеинов, а активные метаболиты витамина D ингибируют экспрессию рецепторов на моноцитах/макрофагах, участвующих в захвате ЛПНП. В развитии атеросклеротического поражения сосудов важную роль играет гиперпродукция провоспалительных цитокинов (интерлейкин-6 и фактор некроза опухоли – ФНО-альфа) [29, 55], которые в свою очередь индуцируют резорбцию костной ткани [1]. У мышей, лишенных гена остеопротегерина (представитель суперсемейства рецепторов ФНО-альфа, ингибирующий активность лиганда остео-протегерина, индуцирующего костную резорбцию), развивается тяжелый остеопороз в сочетании с выраженной кальцификацией сосудов [14].

По данным других авторов [43], введение мышам ФНО-альфа вызывает эктопическую кальцификацию сосудистой стенки. Вероятно, существуют и другие механизмы, определяющие связь между остеопорозом и эктопической кальцификацией сосудов. Например, имеются данные о том, что повышение уровня гомоцистеина, с одной стороны, – это фактор риска атеросклероза [52], с другой – развитие гипергомоцистеинемии ассоциируется со снижением МПКТ [12]. Наконец, одним из универсальных механизмов атеросклеротического поражения сосудов и остеопороза у женщин в постменопаузе является дефицит эстрогенов [1].

Результаты экспериментальных и клинических исследований последнего десятилетия свидетельствуют о том, что гиполипидемические препараты (ингибиторы 3-гидрокси-3-метилглютарилкоэнзим А-редуктазы – ГМГ-КоА-редуктазы (статины)) не только снижают кардиоваскулярную летальность [47], но и обладают антиостеопоретической активностью у лабораторных животных [17, 31, 50] и человека [7, 17, 19]. Назначение симвастатина крысам-самкам, подвергнутым овариэктомии, в дозе 1–10 мг/кг (сопоставимой с дозой препарата, использующейся у человека) в течение 35 дней приводит к усилению формирования костной ткани, увеличению объема трабекулярных костей (позвоночник, бедренная кость) на 40–90% [31]. В исследованиях [40, 41] было показано, что статины тормозят развитие стероидного остеопороза и остеонекроза у лабораторных животных. Лечение статинами ассоциируется с увеличением МПКТ у пациентов с сахарным диабетом 2-го типа [7].

Проведены исследования [7, 15, 30, 37, 46, 50], касающиеся связи между приемом статинов и развитием переломов костей скелета. По данным одних авторов [15, 30, 50], прием статинов ассоциируется с достоверным снижением риска переломов костей скелета, особенно опасных в отношении жизненного прогноза переломов проксимального отдела бедренной кости. Другие авторы не обнаружили связи между приемом статинов и риском переломов [27, 37, 46]. Почти все исследования (за исключением [37]) были ретроспективными, что несколько снижает значимость полученных результатов. Не всегда учитывался вклад ожирения, которое часто ассоциируется с гиперхолестеринемией, служащей основанием для назначения статинов. В то же время избыточная масса тела является протективным фактором в отношении развития остеопоретических переломов. Неясна связь между длительностью лечения и дозой статинов и снижением частоты переломов костей скелета. Тем не менее анализ материалов всех исследований позволяет сделать предварительный вывод, что на фоне лечения статинами все же наблюдается снижение риска переломов бедра (ОР; p<0,8) [24]. Важно, что фибраты и другие гиполипидемические препараты вообще не оказывали влияния на риск переломов костей скелета. Следовательно, снижение частоты переломов на фоне лечения статинами нельзя объяснить только гиполипидемическим действием этих препаратов.

Вопрос о том, обладают ли статины клинически значимой антиостеопоретической активностью, требует дальнейшего изучения. Следует особо подчеркнуть, что молекулярные механизмы действия статинов и наиболее мощных антиостео-поретических препаратов – аминобисфосфонатов имеют определенное сходство, поскольку обе группы препаратов влияют на разные этапы синтеза холестерина из ацетилкоэнзима А [16]. Статины блокируют ранний этап, связанный с превращением ГМГ-КоА-редуктазы в мевалонат, а бисфосфонаты – образование геранилгеранил- и фарнесилпирофосфата, что в свою очередь приводит к подавлению фенилирования транспептидаз и апоптозу остеокластов. Следует отметить, что сами бисфосфонаты обладают способностью снижать уровень ЛПНП и повышать уровень липопротеинов высокой плотности [3]. Кроме того, статины стимулируют экспрессию костного морфогенного белка-2, являющегося стимулятором дифференцировки остеобластов [42]. Наконец, в связи с важной ролью провоспалительных цитокинов в развитии остеопороза и атеросклероза определенное значение может иметь противовоспалительное действие статинов [18].

Диагностика и лечение остеопороза традиционно считается прерогативой ревматологов, эндокринологов и, несколько реже, гинекологов, поскольку в широкой медицинской аудитории это заболевание ассоциируется с гормональными нарушениями, возникающими преимущественно у женщин в постменопаузе. Однако приведенные выше сведения несколько расширяют наши представления о причинно-следственных взаимоотношениях кардиоваскулярной патологии и снижением минеральной плотности кости (МПК). Более того, высокая обращаемость «сосудистых» пациентов к кардиологам, терапевтам, неврологам, врачам общей практики требует создания условий для более широкой диагностики остеопороза.

Таким образом, расшифровка механизмов, определяющих связь между развитием отеопороза и атеросклероза, имеет существенное значение для разработки новых подходов к изучению факторов риска атеросклеротического поражения сосудов, разработки новых методов профилактики и лечения этих заболеваний. Можно полагать, что методы костной денситометрии следует включать в комплексное обследование пациентов с заболеваниями сердечно-сосудистой системы.

Л и т е р а т у р а

1. Насонов Е.Л., Скрипникова И.А., Насонова В.А. Проблема остеопороза в ревматологии. – М.: Стин, 1997. – С. 429.

2. AdlerY., FinkN., SpectorD. et al. // Atherosclerosis. – 2001. – Vol. 155. – P. 1–8.

3. Adami S., Braga V., Guidi G. et al. // J. Bone Min. Res. 2000. – Vol. 15. – P. 599–604.

4. Agatson A.S., J.anowitz W.R., Hidner F.J. et al. // J. Am. Coll. Cardiol. – 1990. – Vol. 15. – P. 827–832.

5. Banks L.M., Macsweeney J.E., Stevenson J.C. // Eur. J. Clin. Invest. – 1994. – Vol. 24. – P. 813–817.

6. Barengolts E.L., Berman M., Kukreja S.C. et al. // Calcif. Tissue Int. – 1998. – Vol. 62. – P. 209–213.

7. Bauer D.C., Mundy G.R., Jamal S.A. et al. // J. Bone Miner. Res. – 1999. – Vol. 14, suppl.1. – P. 179.

8. Bostrom К., Watson K.E., Hom S. et al. // J. Clin. Invest. – 1993. – Vol. 91. – P. 1800–1809.

9. Boukhris R., Becker K.L. // JAMA. – 1972. – Vol. 219. – P. 1307–1311.

10. Browner W.S., Sooley D.G., Vogt T.M. // Lancet. – 1991. – Vol. 338. – P. 335–338.

11. Browner W.S., Pressman A.R., Nevitt M.C. et al. // Stroke. – 1993. – Vol. 24. – P. 940–946.

12. Browner W.S., Mallow M.R. // Lancet. – 1991. – Vol. 338. – P. 1470.

13. Boukhris R., Becker K.L. // JAMA. – 1972. – Vol. 219. – P. 1307–1311

14. Bucay N., Sarosi I., Dunstan C.R. et al. // Genes. Dev. – 1998. – Vol. 12. – P. 1260–1268.

15. Chan K.A., Andrade S.E., Boles M. et al. // Lancet. – 2000. – Vol. 355. – P. 2185–2188.

16. Cummings S.R., Bauer D.C. // JAMA. – 2000. – Vol. 283. – P. 3255–3257.

17. Cui Q., Wang G.J.., Su C.C., Balan G. // Clin. Ortop. – 1997. – Vol. 344. – P. 819.

18. Davinghon J., Laaksonen R. // Curr. Opin. Rheumatol. – 1999. – Vol. 10. – P. 543–559.

19. Edwards C.J., Hart D.J., Spector T.D. // Lancet. – 2000. – Vol. 355. – P. 2218–2219.

20. Farb A., Burke A.P., Tang A.L. et al. // Circulation. – 1996. – Vol. 93. – P. 1354–1363.

21. Frye M.A., Melton L.J.., Bryant S.C. et al. // Bone miner. – 1992. – Vol. 19. – P. 185–194.

22. Giachelli C.M., Bae N., Almeida M. et al. // J. Clin. Invest. –1993. – Vol. 92. – P. 1686–1696.

23. Hak A.E., Pols H.A.P., van Hemert A.M. et al. // Arterioscler. Thromb. Vasc. Biol. – 2000. – Vol. 20. – P. 1926–1931.

24. Hennessy S., Strom B.L. // JAMA. – 2001. – Vol. 285. – P. 1888–1889.

25. Jie K.-S.G., Bots M.L., Vermeer C. et al. // Calcif. Tissue. Int. – 1996. – Vol. 59. – P. 352–356.

26. Katsuda S., Okada Y., Minamoto T. et al. // Arterioscler. Thromb. – 1992. – Vol. 12. – P. 494–502.

27. LaCroix A.Z., Cauley J.A., Jackson R. et al. // J. Bone Miner. Res. – 2000. – Vol. 15, suppl. 1. – P. S155.

28. Laroche M., Pouilles J.M., Ribot C. et al. // Clin. Rheum. – 1994. – Vol. 13. – P. 611–614.

29. Libby P., Sukhova G., Lee R.T. et al. // J. Cardiovascular. Pharmacol. – 1995. – Vol. 25. – P. 9–12.

30. Meier C.R., Schlienger G., Kraenzlin M.E. et al. // JAMA. – 2000. – Vol. 283. – P. 3205–3210.

31. Mundy G., Garrett R., Harris S. et al. // Science. – 1999. – Vol. 286. – P. 1946–1949.

32. Nishizava Y., Morii H. // Osteoporosis. Int. – 1997. – Vol. 7, suppl. 3. – P. 188–192.

33. Ouchi Y., Akashita M., De Souza A.C. et al. // Ann. NY Acad. Sci. – 1993. – Vol. 676. – P. 297–307.

34. Parhami F., Morrow A.D., Balucan J. et al. // Arterioscler. Thromb. Vasc. Biol. – 1997. –Vol. 17. – P. 680–687.

35. Pahmani F., Garfinkel A., Demer L.L. // Arterioscler. Thromb. Vasc. Biol. – 2000. – Vol. 20. – P. 2346–2348.

36. Parhami F., Demer L.L. // Curr. Opin. Lipidol. – 1997. – Vol. 8. – P. 312–314.

37. Reid I.D., Hague W., Emberson J. et al. // Lancet. – 2001. – Vol. 357. – P. 509–512.

38. Riggs B.I., Melton L.J. // Bone. – 1995. – Vol. 17. – P. 505–511.

39. Shanahan C.M., Сагу N.R., Metcalfe J.C. et al. // J. Clin. Invest. – 1994. – Vol. 93. – P. 2393–2402.

40. Shane E., Mancini D., Aaronson K. et al. // Am. J. Med. – 1997. – Vol. 103. – P. 197–207.

41. Stefenelli Т., Mayer H., Bergler-Klein J. et al. // Am. J. Med. – 1993. – Vol. 95. – P. 197–202.

42. Sugiyama M., Kodama Т., Konishi K. et al. // Biochem. Biophys. Res. Commun. – 2000. – Vol. 271. – P. 688–692.

43. Tintut Y., Patel J.., Pahmani F., Demer L.L. // Circulation. – 2000. – Vol. 102. – P. 2636–2642.

44. Uyama O., Yoshimoto Y., Yamamoto Y., Kawai A. // Stroke. – 1997. – Vol. 28. – P. 1730–1732.

45. van der Recke P., Hansen M.A., Hassager C. // Am. J. Med. – 1999. – Vol. 106. – P. 273–278.

46. van Staa T.P., Wegman S., de Vries F. et al. // JAMA. – 2001. – Vol. 285. – P. 1850–1855.

47. Vaughan C.J., Gotto A.M., Basson C.T. // J. Am. Coll. Cardiol. – 2000. – Vol. 35. – P. 100.

48. Vogt M.T., San Valentini R., Forrest K.Y. // J. Am. Geriart. So. – 1997. – Vol. 45. – P. 140–145.

49. Wang P.S., Solomon D.H., Mogun H., Avorn J. // JAMA. – 2000. – Vol. 283. – P. 3211–3216.

50. Wang G.J., Chung K.C., Shen W.J. // J. Formos Med. Ass. – 1995. – Vol. 94. – P. 589–592.

51. Watson K.E., Bostrom K., Ravindranath R. et al. // J. Clin. Invest. – 1994. – Vol. 93. – P. 2106–2113.

52. Welch G.N., Loscalzo J. // N. Engl. J. Med. – 1998. – Vol. 338. – P. 1042–1050.

53. Wenger N.K. // Ann. Rev. Med. – 1985. – Vol. 36. – P. 285– 294.

54. Witztum J.L., Steinberg D. // J. Clin. Invest. – 1991. – Vol. 88. – P. 1785–1792.

55. Woods А., Brull D.J., Humphries S.E., Montgomery H.E. // Eur. Heart. J. – 2000. – Vol. 21. – P. 1574–1583.

Медицинские новости. – 2011. – №8. – С. 17-19.

Внимание! Статья адресована врачам-специалистам. Перепечатка данной статьи или её фрагментов в Интернете без гиперссылки на первоисточник рассматривается как нарушение авторских прав.