Proton pump inhibitors: charactristics and application

Konorev M.R., Tyabut G.D.

Ингибиторы протонной помпы (Н⁺/К⁺-АТФазы) – производные бензимидазола, липофильные слабые основания, плохо растворимые в воде. В щелочной, нейтральной среде фармакологически неактивны (пролекарства). В кислой среде ингибиторы протонной помпы (ИПП) неустойчивы, поэтому выпускаются в виде: кишечнорастворимых таблеток (пантопразол, рабепразол), таблеток, содержащих кишечнорастворимые микросферы – «multiple unit pellet system» (MUPS; омепразол), желатиновых капсул с кишечнорастворимыми микросферами (MUPS, лансопразол, декслансопразол (DDR-форма), эзомепразол). ИПП всасываются в тонкой кишке, проникают из плазмы крови в кислую среду секреторного канальца париетальной клетки, где активируются (становятся лекарственным средством (ЛС) – тетрациклическим сульфенамидом) и необратимо связывают молекулы цистеина Н⁺/К⁺-АТФазы (омепразол, эзомепразол и рабепразол – Цис 813, лансопразол – Цис 813 и Цис 321, пантопразол – Цис 813 и Цис 822) [1].

Различают две группы ингибиторов протонной помпы: I группа ЛС на основе рацематов: омепразол (выход на рынок – 1988 г.), лансопразол (1991 г.), пантопразол (1994 г.), рабепразол (1998 г.), тенато-празол (проходит клинические испытания [2]), иллапразол (проходит клинические испытания).

II группа ЛС на основе энантиомеров: эзомепразол (S-омепразол; выход на рынок – 2001 г.), декслансопразол (R-лансопразол; 2009 г. [3], в Республике Беларусь не зарегистрирован), S-рабепразол (проходит клинические испытания), S-тенатопразол (проходит клинические испытания).

Инновационные и генерические ЛС. В настоящее время на фармацевтическом рынке Республики Беларусь и рынке Российской Федерации, кроме инновационных ЛС, находится большое количество генерических ЛС. Для оценки качества генерических ЛС необходимо иметь данные о биоэквивалентности или сравнительной биодоступности, а также отчет о фармацевтической эквивалентности (соответствие требованиям фармакопейных статей и тест сравнительной кинетики растворения). На сегодняшний день в открытой печати имеются данные о биоэквивалетности трех ИПП: Ультопа, Ланзоптола и Нольпазы (КРКА, Словения). В качестве примера приведены данные о биоэквивалетности Ланзоптола и Нольпазы (рис. 1, 2). В частности, из отчета о фармацевтической эквивалентности Нольпазы в сравнении с оригинальным пантопразолом следует, что таблетки имеют одинаковый внешний вид, стабильность (срок годности) – 2 года, т.е. соответствуют оригиналу, тест на кислотоустойчивость подтверждает, что оболочка таблетки защищает активное вещество от высвобождения (разрушения) в кислой среде, тест на растворимость подтверждает, что высвобождение и растворение активной субстанции происходит в нужное время (согласно критериям оригинальной молекулы). Проведены три исследования на биоэквивалентность Нольпазы: Нольпаза 20 мг и 40 мг после приема натощак, Нольпаза 40 мг после приема пищи с повышенным содержанием жира (рис. 2). Таким образом, Нольпаза во всех тестах оказывается полностью сопоставимой с оригинальным пантопразолом, т.е. является фармацевтически эквивалентной и биоэквивалентной.

Фармакодинамика и фармакокинетика. Максимальное подавление желудочной секреции ИПП отмечается на 5–7-й день приема. Полное восстановление продукции соляной кислоты после прекращения приема ИПП наблюдается на 2–4-й день. На сегодняшний день ингибиторы протонной помпы остаются единственным классом антисекреторных лекарственных средств, способных удерживать рН 4 и выше в желудке в течение 18 ч на протяжении суток при различных дозах ЛС. Основные фармакокинетические параметры ИПП представлены в табл. 1.

Таблица 1. Фармакокинетические характеристики ИПП

Показания к применению. Ингибиторы протонной помпы – лекарственные средства выбора при лечении кислотоассоциированных заболеваний, таких как гастроэзофагеальная рефлюксная болезнь (ГЭРБ, рефлюкс-эзофагит, неэрозивная ГЭРБ), язва желудка и двенадцатиперстной кишки (ДПК), симптоматические язвы (синдром Золлингера–Эллисона и др.), функциональная диспепсия, инфекция Helicobacter pylori. Существует мнемоническоеправило «3, 4, 5, 6»,которое применяется для запоминаниязначения рН в желудке, которую необходимо поддерживать в течение 18 ч на протяжении суток для лечения различной гастродуоденальной патологии, используя различные дозы ИПП: рН > 3 (0,5–1 разовая доза ИПП в сутки) необходима для заживления язвы желудка и ДПК, поддерживающей терапии ГЭРБ, лечения функциональной диспепсии; рН > 4 (1–2 разовых дозы ИПП в сутки) – для заживления рефлюкс-эзофагита (эрозии и язвы пищевода), лечения НПВС-ассоциированной гастропатии (эрозии и язвы желудка и ДПК); рН > 5 (2–4 разовых дозы ИПП в сутки) – для эрадикации инфекции H. pylori с использованием антимикробных ЛС; рН > 6 (4 разовых дозы ИПП в сутки) для остановки гастродуоденального кровотечения (язва желудка и ДПК).

Режим дозирования (1–2 разовые дозы): омепразол 20–40 мг/сут рer оs(40–80 мг внутривенно), лансопразол 30–60 мг/сут рeros, пантопразол 40–80 мг/сут peros(40–80 мг внутривенно), рабепразол 20–40 мг/сут peros, эзомепразол 20–40 мг/сут рeros (40–80 мг внутривенно), декслансопразол 30–60 мг/сут рeros. Все ЛС принимаются один (утром натощак) или два раза в сутки (утро, вечер).

Побочное действие. Риск легких побочных реакций ИПП низкий – 1–3%. Частота отмены ИПП в клинических испытаниях – 1–2%. Нет достоверных различий между ИПП по частоте встречаемости нежелательных побочных реакций. Риск симптоматических побочных реакций очень низкий (в ряде исследований сравним с плацебо): головная боль – 1,3–2,4%, диарея – 1,9–4,1%, тошнота – 0,2–2,6%, сыпь – 1,1%, зуд – 0,5%. Риск серьезных побочных реакций низкий (единичные сообщения): интерстициальный нефрит, гепатит [4].

Риск карциноидов желудка низкий вплоть до его отсутствия. После 20 лет использования ИПП миллионами пациентов во всем мире карциноиды желудка, ассоциированные с приемом ИПП, не были документированы. Риск развития рака желудка крайне низкий. Максимальная частота рака желудка у инфицированных H. pylori лиц, ассоциированных с приемом ИПП, – один случай на 10 000 потребителей ИПП. Это невозможно отделить от «натуральных случаев» H. рylori-ассоциированного рака желудка [5].

Ингибиторы протонной помпы обладают хорошей переносимостью и могут назначаться на длительный период (до одного года). Постоянный прием ингибиторы протонной помпы может приводить к повышению уровня гастрина у 1% пациентов, чаще с персистенцией инфекции H. pylori [4], что может провоцировать развитие аллергических реакций. Прием ИПП более одного года и формирование некислой среды в желудке может приводить к колонизации аэробной микрофлорой слизистой оболочки желудка и вызывать риск развития внегоспитальной пневмонии (при длительном приеме ИПП отношение шансов (ОШ) – 1,5–5,0; без приема ингибиторов протонной помпы и приема ингибиторов протонной помпы в прошлом ОШ – 1,2–1,3) [6]. В редких случаях возникает повышенный риск перелома шейки бедра у пациентов длительно принимающих ИПП (в высоких дозах, возраст > 50 лет, прием ИПП > 1 года). В этом случае при длительном применении ИПП возрастает риск переломов, обусловленных остеопорозом (при приеме высоких доз ингибиторов протонной помпы более 7 лет увеличивается риск остеопоротических переломов в целом ОШ – 1,92; более 5 и 7 лет – риск перелома шейки бедра – ОШ 1,6 и 4,6 соответственно) [7].

Противопоказания: гиперчувствительность, беременность, кормление грудью, детский возраст (до 14 лет).

Взаимодействие. Существуют два вида взаимодействия ИПП с другими ЛС: влияние на абсорбцию других ЛС вслед-ствие уменьшения желудочной секреции и взаимодействие, связанное с изоформами цитохрома Р450.

Антациды замедляют и снижают абсорбцию ингибиторов протонного насоса, поэтому их следует назначать за 1 ч до или через 1–2 ч после приема ИПП. Частота взаимодействий с другими ЛС отличается у разных ИПП и связана с количеством изоформ цитохрома Р450, с которыми происходит связывание ИПП (табл. 2).

Таблица 2. Особенности метаболизма ИПП с участием изоформ ферментов цитохрома Р450

В качестве примера можно привести взаимодействие омепразола и эзомепразола с клопидогрелем за счет ингибиторования ферментов цитохрома P450, включая CYP2C19. Пантопразол, лансопразол и рабепразол таким свойством не обладают [9, 10]. Для уменьшения взаимодействия ЛС клопидогрель необходимо принимать отдельно от омепразола и эзомепразола (приказ Министерства здравоохранения Республики Беларусь № 01-11-14/4553 от 27.04.2010 г.).

Таким образом,ИПП – современные антисекреторные ЛС выбора для лечения кислотоассоциированных заболеваний. На отечественном фармацевтическом рынке ИПП представлены большим количеством ЛС. ИПП имеют определенные различия по фармакокинетическим характеристикам. При назначении ИПП необходимо учитывать взаимодействие с другими ЛС-субстратами изоферментов цитохрома Р450 (омепразол, эзомепразол). При назначении ИПП желательно применять оригинальные ЛС или высококачественные генерики, к которым относятся Ультоп, Ланзоптол и Нольпаза.

Л И Т Е Р А Т У Р А

1. Исаков В.А. Ингибиторы протонного насоса: их свойства и применение в гастроэнтерологии / В.А. Исаков. – М.: ИКЦ «Академкнига», 2001. – 304 с.

2. Tenatoprazole, a novel proton pump inhibitor with a prolonged plasma half-life: effects on intragastric pH and comparison with esomeprazole in healthy volunteers / J. Galmiche [et al.] // Aliment. Pharmacol. Ther. – 2004. – Vol. 19, N 6. – P. 655–662.

3. Review article: dual delayed release formulation of dexlansoprazole MR, a novel approach to overcome the limitations of conventional single release proton pump inhibitor therapy / D.C. Metz [et al.] // Aliment. Pharmacol. Ther. – 2009. – Vol. 29, N 9. – P. 928–937.

4. Safety of the long-term use of proton pump inhibitors / A.B. Thomson [et al.] // World J. Gastroenterol. – 2010. – Vol. 16. – P. 2323–2330.

5. Graham, D.Y. Long-term proton pump inhibitor use and gastrointestinal cancer / D.Y. Graham, R.M. Genta // Curr. Gastroenterol. Rep. – 2008. – Vol. 10, N 6. – P. 543–547.

6. Use of proton pump inhibitors and the risk of community-acquired pneumonia: a population-based case-control study / S.E. Gulmez [et al.] // Arch. Intern. Med. – 2007. – Vol. 167, N 9. – P. 950–955.

7. Targownik, L.E. Use of proton pump inhibitors and risk of osteoporosis-related fractures / L.E. Targownik [et al.] // Canad. Med. Association Journal. – 2008. – Vol. 179. – P. 319–326.

8. Бордин, Д.С. Что следует учитывать при выборе ингибитора протонной помпы больному ГЭРБ? / Д.С. Бордин // Мед. альманах. – 2010. – Т. 10, № 1. – С. 127–130.

9. Lau, W.C. The drug-drug interaction between proton pump inhibitors and clopidogrel / W.C. Lau, P.A. Gurbel // CMAJ. – 2009. – Vol. 180, N 7. – P. 699–700.

10. Norgard, N.B. Drug-drug interaction between clopidogrel and the proton pump inhibitors / N.B. Norgard, K.D. Mathews, G.C. Wall // Ann. Pharmacother. – 2009. – Vol. 43, N 7. – P. 1266–1274.

Медицинские новости. – 2011. – №9. – С. 58–60.

Внимание! Статья адресована врачам-специалистам. Перепечатка данной статьи или её фрагментов в Интернете без гиперссылки на первоисточник рассматривается как нарушение авторских прав.