Peresada О.А., Barsukov А.N.
Belarusian Medical Academy of Post-graduate Education, Minsk
Modern approaches to influenza and pneumonia management in pregnant women
Резюме. Обсуждаются современные подходы к лечению гриппа и пневмонии у беременных женщин. Описаны этиопатогенез и клиника гриппозных заболеваний и пневмоний, порядок оказания медицинской помощи пациенткам с этими заболеваниями, а также практические рекомендации по ведению беременности и родов у женщин с гриппом и пневмонией.
Ключевые слова: беременные, грипп, пневмония, противовирусные препараты, гель Дианатал.
Summary. Modern approaches to influenza and pneumonia management in pregnant women are presented. Influenza and pneumonia aetiopathogenesis, clinical pictures and treatment regimens are described. Some practical recommendations on prenatal care for women with influenza and pneumonia are given.
Keywords: pregnancy, influenza, pneumonia, antivirals.
Грипп – острое инфекционное заболевание с воздушно-капельным механизмом передачи возбудителя, протекающее с симптомами общей интоксикации, высокой лихорадкой (выше 38 °С), болями в горле и, зачастую, явлениями трахеита.
Внебольничная пневмония остается одной из самых распространенных и опасных для жизни инфекционных болезней, занимает 4–8-е место в ряду ведущих причин смерти в мире и обусловливает наибольшее число летальных исходов от инфекционной патологии [7]. Украинские коллеги [5] указывают на необычайно высокую летальность в период последней пандемии гриппа в 2009 г., прежде всего среди лиц молодого возраста и беременных. Вероятно, основной причиной этого является то, что беременность, несмотря на физиологичность, сопровождается существенным снижением компенсаторных и защитных резервов макроорганизма. К тому же большинство беременных – лица в возрасте до 30 лет, которые не имели контакта с вирусом гриппа А (H1N1) (последняя его эпидемия была в 1976–1979 гг.) и потому лишены иммунитета к нему.
Спектр клинических проявлений заболевания, вызываемого вирусами гриппа, в том числе пандемического гриппа А (H1N1), включает в себя легкие, среднетяжелые и тяжелые формы заболевания. Большинство случаев протекают без осложнений и заканчиваются спонтанным выздоровлением с формированием иммунитета. Лечение обычно осуществляется в амбулаторных учреждениях системы здравоохранения.
Симптоматика пандемического гриппа А (H1N1) в целом не имеет существенных клинических отличий от обычного сезонного гриппа. Однако для него характерны вовлечение в процесс всех возрастных групп населения, в том числе лиц молодого и среднего возраста, а также более частые осложнения со стороны легких, в особенности у пациентов, относящихся к группе риска.
Этиопатогенез
Период от проникновения вируса гриппа в чувствительную клетку до выхода из нее накопленного пула вирионов составляет всего 4 ч с последующей инвазией накопленных вирусов в еще неинфицированные клетки. У неиммунных лиц после нескольких пассажей продукция вирусов происходит лавинообразно и уже в первые часы болезни обусловливает крайне высокий уровень виремии, а также токсинемии, что и является главным патогенетическим звеном гриппа.
Существенную роль в патогенезе гриппа играют токсико-аллергические и аутоиммунные реакции. Все это является основой для развития интенсивного и массивного воспалительного процесса в макроорганизме. В первую очередь это касается респираторного канала как «входных ворот» для вирусной инвазии и микроциркуляторного русла, что сопровождается выраженным капилляротоксикозом с подавляющим поражением микрососудов легких и центральной нервной системы (ЦНС). Как правило, репликация вируса гриппа в чувствительных к нему клетках приводит к их деструкции и гибели, а следовательно, и к повреждению инфицированных вирусом органов и тканей, в состав которых входят отмеченные выше клетки, что закономерно сопровождается нарушением их органных и тканевых функций. Необходимо рассмотреть избирательную способность вирусов гриппа инфицировать клетки цилиндрического эпителия дыхательных путей, включая мельчайшие бронхиолы 3-го порядка, что подтверждается также данными патоморфологических исследований [5].
Согласно современным данным, грипп в патогенетическом аспекте необходимо рассматривать в первую очередь не как генерализованную вирусную инфекцию, а как локальную инвазию с системным токсикозом и геморрагическим капилляротоксикозом с подавляющим поражением микрососудов верхних дыхательных путей, легких и ЦНС [5].
Первое обусловлено близостью, а следовательно, и высокой доступностью для токсинов микрососудов легких к местам репликации вируса, где наблюдается наивысшая концентрация токсических метаболитов вирусной индукции и токсинов клеточной деструкции. Вторая ведущая патогенетическая составляющая подавляющего поражения легких и ЦНС при тяжелых и гипертоксических формах гриппа – их высокая степень васкуляризации и высокая чувствительность нейроцитов к токсинам и гипоксии. Таким образом, можно утверждать, что патогенетически гриппозные пневмонии в сущности являются геморрагическим отеком легких, а воспалительные процессы, связанные с репликацией вируса и токсинемией, выступают только как триггерный фактор, запускающий капилляротоксикоз, реализующийся впоследствии в виде геморрагического отека легких, мозговых оболочек и именно мозга. Отек легких в этой ситуации закономерно приводит к гипоксии, усиливающей диффузный отек головного мозга с последующим нарушением витальных функций. Поэтому гриппозные пневмонии и менингоэнцефалиты по своей сути не являются таковыми, потому что не имеют под собой патогенетической ведущей основы в виде интенсивного воспаления. Это подтверждается и тем, что вирусы гриппа как биологические объекты не имеют тропности к нейроцитам и преимущественно поражают клеточное звено слизистой оболочки верхних дыхательных путей, а не эпителий бронхиол и альвеол. Поэтому геморрагический отек легких при гриппе можно рассматривать как «острый респираторный дистресс-синдром» или как «шоковые легкие».
Наибольшая летальность характерна для пациентов любого возраста, относящихся к группе риска.
Группа риска тяжелого и осложненного течения гриппа:
1. Беременные женщины.
2. Пациенты с избыточным весом.
3. Пациенты с хронической обструктивной болезнью легких и бронхиальной астмой.
4. Пациенты с кахексиями.
5. Пациенты с субкомпенсированным и декомпенсированным сахарным диабетом.
6. Пациенты с хронической сердечно-сосудистой патологией (за исключением изолированной артериальной гипертензии).
7. Пациенты с иммунодефицитными состояниями (врожденные иммунодефициты, ВИЧ-инфекция в стадии СПИДа).
8. Дети в возрасте до двух лет.
Клинические проявления гриппа
Клинические проявления неосложненного гриппа:
– острое начало заболевания;
– повышение температуры (38–39 °С);
– слабость;
– головные боли;
– миалгии;
– глазные симптомы (фотофобия, слезотечение, боль в глазных яблоках);
– сухой кашель, насморк;
– могут быть боли в животе, рвота и диарея.
У большинства пациентов заболевание заканчивается полным выздоровлением в течение 7–10 дней, хотя кашель и слабость могут сохраняться на протяжении двух недель и более.
У ряда пациентов развивается обострение сопутствующей соматической патологии, в первую очередь со стороны дыхательной и сердечно-сосудистой систем.
Особенности клинического течения пандемического гриппа А (H1N1):
– боли в горле при глотании;
– диспепсия у 10–12% пациентов;
– более частое развитие вирусной пневмонии с появлением дыхательной недостаточности (ДН) (в среднем на 5–6-й день от момента возникновения первых клинических симптомов заболевания);
– развитие вирусной пневмонии у пациентов с избыточной массой тела (индекс массы тела 30 и более);
– быстрое развитие острого респираторного дистресс-синдрома, которому предшествует выраженная одышка и упорный, плохо поддающийся лечению кашель, а также кровохарканье;
– при лабораторном исследовании в общем анализе крови чаще преобладает лейкопения;
– в некоторых случаях – развитие полиорганной недостаточности;
– изменения при рентгенографическом исследовании легких появляются позже развития клинических признаков пневмонии (они зачастую интерпретируются как «застой в малом круге», «усиление сосудистого рисунка», «пневмосклероз»);
– развитие тяжелых форм заболевания у пациентов молодого и среднего возраста [1].
Клинические признаки высокого риска развития осложнений гриппа
Развитие осложнений гриппа может быть очень быстрым, и требующим немедленной медицинской помощи в следующих случаях:
– одышка при небольшой физической активности или в покое;
– затруднение дыхания;
– цианоз;
– кровянистая или окрашенная мокрота;
– боли в груди;
– изменение психического состояния (возбуждение, сонливость);
– высокая температура тела на протяжении более чем 3 дней, плохо купирующаяся стандартными дозами жаропонижающих лекарственных средств;
– мучительный кашель, маскирующий начинающуюся у пациента одышку;
– низкое артериальное давление.
Осложнения со стороны органов дыхания
При легком течении гриппа воспалительный процесс ограничивается слизистой оболочкой носа, зева, гортани и трахеи.
При гриппе средней тяжести поражаются трахея, бронхи, что приводит к осложнениям со стороны дыхательных путей в виде острого ларинготрахеобронхита.
При тяжелом течении гриппа развивается вирусная пневмония с острым респираторным дистресс-синдромом (ОРДС), возможно развитие полиорганной недостаточности. Серьезное осложнение тяжелого гриппа – развитие токсической энцефалопатии. При сезонном подъеме заболеваемости, в период эпидемии и пандемии значительно увеличивается число пациентов с осложненными формами гриппа.
Пневмония – это инфекционное заболевание, при котором происходит образование воспалительного инфильтрата в паренхиме легкого. В развитых странах заболеваемость пневмонией составляет от 3,6 до 16 на 1000 человек. В Беларуси, как и во всем мире, отмечается тенденция к росту заболеваемости и летальности от пневмонии. Пневмонией чаще болеют в холодное время года, переохлаждение является провоцирующим фактором [2].
Этиология постгриппозных пневмоний непосредственно связана с микрофлорой индивидуума, колонизирующей верхние отделы дыхательных путей, состав которой зависит от характера производственной деятельности, окружения человека, возраста, общего состояния здоровья, наличия сопутствующих заболеваний. Немногие микроорганизмы, обладающие повышенной вирулентностью, при попадании в нижние отделы дыхательных путей способны вызывать воспалительную реакцию. По данным ряда авторов, такими возбудителями являются Streptococcus pneumoniae, Haemophilus influenzae, Mycoplasma pneumoniae, Staphylococcus aureus, Chlamydya pneumoniae, Klebsiella pneumoniae и др. [7].
Пневмония рассматривается как фактор повышенного риска для развития многих осложнений беременности и родов (плацентит, многоводие, выкидыши, преждевременные роды, нарушения плацентарного кровотока, послеродовой эндометрит, сепсис и др.). Наиболее частыми возбудителями пневмоний у беременных: пневмококки, стрептококки и гемофильные палочки, реже стафилококки, клебсиелла, энтеробактерии, легионелла. В последнее десятилетие возросла этиологическая значимость таких возбудителей, как микобактерии, пневмоцисты, микоплазма, хламидии. Микоплазменной и хламидийной инфекции, как правило, подвержены молодые люди. В свою очередь эпидемии гриппа способствуют учащению пневмоний, вызванных вирусами гриппа А, В, С, пара-гриппа, аденовирусами и т.д.
Чисто вирусная этиология пневмоний остается спорной. Считают, что вирусы служат кондукторами, которые готовят почву для присоединения бактериальной и микоплазменной флоры. Тем не менее роль вирусов в развитии пневмонии не опровергается. Однако как в отечественной, так и в зарубежной литературе практически не упоминается о противовирусной терапии. Несмотря на пристальное внимание многих ученых, вопросы, касающиеся лечения пневмонии у беременных, до сих пор остаются спорными.
Первичная вирусная (гриппозная) пневмония развивается в первые 24–72 ч от начала болезни (в 1–3-и сутки протекает как острый геморрагический токсический отек легких, с 4–6-го дня – как полисегментарная, зачастую двусторонняя пневмония, в основе которой лежит ОРДС).
Чаще всего болеют пациенты из группы риска, однако у ряда больных факторы риска не выявляются.
Клиническая картина: острое начало с ознобом, быстрым повышением температуры тела, нарастанием интоксикации и одышки. Кашель, как правило, непродуктивный, иногда со скудным количеством мокроты и прожилками крови. Появление кашля усугубляет тягостное чувство одышки, нарастает цианоз.
Аускультативная картина меняется по мере прогрессирования болезни: на начальных этапах – дыхание ослаблено, возможна крепитация или рассеянные сухие хрипы. Затем хрипы распространяются на все отделы легких, в терминальной стадии – хрипы практически не выслушиваются, дыхание значительно ослаблено при выраженном тахипноэ.
Тяжесть течения обусловлена развитием острой ДН (число дыхательных экскурсий превышает 30 и более в одну минуту, в акте дыхания участвует вспомогательная мускулатура грудной клетки и брюшного пресса, сатурация кислорода ниже 90%) и возможным присоединением полиорганной недостаточности.
Особенности рентгенологической картины: в ранние сроки заболевания наблюдается усиление легочного рисунка без признаков очаговых инфильтративных изменений, характерных для бактериальной пневмонии; при прогрессировании болезни на 4–6-й день видны двухсторонние сливные инфильтративные изменения.
Пример формулировки диагноза: Грипп (указать штамм, если он определен). Первичная вирусная пневмония, осложненная ОРДС. Полиорганная недостаточность (расшифровать – дыхательная недостаточность, токсическая энцефалопатия, гепатопатия, нефропатия и др.) [3].
Поздняя вирусно-бактериальная пневмония. При данном типе пневмонии интервал между первыми респираторными симптомами и признаками вовлечения в процесс паренхимы легких составляет более 5–6 сут. Понятие «вирусно-бактериальная» до известной степени условно и подразумевает возрастание значения бактериального компонента по мере увеличения сроков развития пневмонии от момента появления первых катаральных симптомов. В основе лечения такой пневмонии также лежит противовирусная терапия. Однако при явлениях гриппозной пневмонии и ОРДС в любом сроке большинство современных руководств рекомендует и антибактериальную терапию. Основные бактериальные патогены: Streptococcus pneumoniae, Staphylococcus aureus, Haemophilus influenzae, Klebsiella pneumoniae. В 50% случаев при вирусно-бактериальных пневмониях преобладающий патоген – Staphylococcus aureus.
Клиническая картина: отмечается прогредиентное течение гриппа, повышенная температура тела, признаки интоксикации, кашель усиливается, становится мучительным, мокрота скудная, иногда с примесью крови, появляется одышка, могут быть плевральные боли. При аускультации легких выслушиваются как сухие рассеянные, так и влажные хрипы. Выражена тахикардия.
Изменения в периферической крови могут быть разнонаправленными и не имеют высокого диагностического значения. В носоглоточных смывах и мокроте таких пациентов обнаруживают как вирусы (методом полимеразной цепной реакции), так и бактерии.
Тяжесть течения также обусловлена нарастанием ДН и присоединением полиорганной недостаточности. Пневмония с преимущественно бактериальным компонентом развивается у пациентов на второй неделе болезни. При этом на фоне регрессии симптомов гриппа и улучшения общего самочувствия присоединяется вторичная бактериальная микрофлора и развивается «вторая волна» заболевания.
Пример формулировки диагноза: Грипп. Вирусно-бактериальная пневмония, осложненная ОРДС. Полиорганная недостаточность (расшифровать – дыхательная недостаточность, токсическая энцефалопатия, гепатопатия, нефропатия).
Острый ларинготрахеит со стенозом гортани имеет конкурирующее название – синдром крупа – и подразумевает быстро развивающееся (в течение часов или дней) затруднение дыхания, связанное с сужением просвета гортани. Характерны три ведущих симптома: изменение тембра голоса, грубый «лающий» кашель, звучный затрудненный вдох (стенотическое дыхание).
Выделяют четыре степени стеноза гортани, при этом ведущим критерием в оценке тяжести стеноза является ДН.
Порядок оказания помощи пациентам с гриппом и острыми респираторными вирусными инфекциями
Оказание помощи пациентам, не относящимся к группе риска, с легким и среднетяжелым, неосложненным течением гриппа, в том числе вызванного вирусом пандемического гриппа А (H1N1), осуществляется в амбулаторных условиях и включает полупостельный режим; обильное питье, полноценное питание; назначение парацетамола и других жаропонижающих средств в рекомендуемых возрастных дозировках (лицам моложе 18 лет лекарственные средства, включающие ацетилсалициловую кислоту, не назначаются!); симптоматическую терапию ринита, фарингита, трахеита.
Показания для госпитализации взрослых больных:
– тяжелое течение гриппа (выраженная интоксикация с повышением температуры свыше 39,5 °С, развитие признаков дыхательной, сердечной, почечной или полиорганной недостаточности);
– лихорадка выше 38,5 °С, не купирующаяся жаропонижающими лекарст-венными средствами в рекомендуемых возрастных дозировках в течение 48 ч;
– стойкий постоянный кашель, сопровождающийся одышкой; кровохаркание или появление прожилок крови в мокроте;
– подозрение на пневмонию или другие осложнения;
– принадлежность пациента к группе риска (в том числе беременность) в случае отсутствия эффекта от оказываемой медицинской помощи в течение 48 ч;
– появление признаков вовлечения в процесс ЦНС.
При лечении пациентов с гриппом, относящихся к группе риска, в амбулаторных условиях (если такое решение принято лечащим врачом или при отказе пациента от госпитализации) должна быть назначена противовирусная терапия в первые 48 ч заболевания и, по показаниям, антибактериальная терапия. Лечение таких осложнений гриппа, как бронхит, отит, синуситы, проводится согласно действующим клиническим протоколам [1, 2, 3].
Принципы этиотропной терапии гриппа и его осложнений
Основой этиотропного лечения тяжелых форм гриппа, вызванного или предположительно вызванного пандемическим штаммом H1N1, всех случаев заболевания, протекающих у контингентов риска, вирусных или бактериально-вирусных пневмоний, всех случаев гриппа, имеющих осложненное или прогрессирующее течение, являются противовирусные препараты озельтамивир или занамивир в соответствующих возрастных дозировках.
Наибольшая эффективность противовирусных препаратов отмечается в первые 48–72 ч после начала заболевания, однако при тяжелом и осложненном течении их назначение целесообразно в любом сроке от момента заболевания.
Озельтамивир (тамифлю) принимается 2 раза в сутки начиная с первого дня заболевания. Курс лечения – 5 сут. Однако в тяжелых случаях у взрослых часто требуется более высокая доза – 150 мг 2 раза в сутки и длительный курс 7–10 дней. Увеличение дозы и продолжительности терапии особенно оправдано у лиц, находящихся в отделениях интенсивной терапии и реанимации (ОИТР) и получающих респираторную поддержку, а также у пациентов с массой тела свыше 110 кг [1, 2, 3].
Именно противовирусные лекарственные средства являются основой этиотропной терапии гриппа, особенно на ранних этапах развития заболевания и его осложнений. Однако в случае развития вирусной пневмонии при гриппе эффективность данных препаратов существенно ограничена – они имеют точку приложения при условии максимально раннего его назначения (еще в инкубационном периоде и/или в первые 24–48 ч от начала клинических проявлений). От этого напрямую зависит эффективность терапии и прогноз при гриппе А (H1N1). Не следует забывать и о неминуемых токсических проявлениях противовирусной терапии и недоказанной безопасности ее для беременных. Следует помнить о предостережении в инструкции для медицинского использования препарата: «Тамифлю следует назначать во время беременности или лактации только тогда, когда преимущества от его применения превышают потенциальный риск для плода или новорожденного» [5].
Показанием к назначению антибактериальных лекарственных средств является установление диагноза и подозрение на наличие пневмонии и других бактериальных осложнений.
Антибактериальные лекарственные средства, используемые при лечении пневмоний, назначаются в зависимости от тяжести и сроков заболевания и применяются в сочетании с указанной противовирусной терапией. Их роль возрастает по мере увеличения сроков заболевания.
В настоящее время во всем мире отмечается интенсивное распространение устойчивых форм возбудителей инфекционных заболеваний к антимикробным препаратам. Возникновение антимикробной резистентности – естественный биологический ответ бактерий на нерациональное использование антибиотиков, что создает селективные условия, способствующие отбору, выживанию и размножению устойчивых штаммов микроорганизмов. Проведенное исследование российских авторов, изучивших использование антибиотиков в 29 ЛПУ 13 городов Российской Федерации в 2005–2006 гг., продемонстрировало высокую вариабельность качества терапии госпитализированных пациентов с вирусной пневмонией (ВП). Наибольшие проблемы представляли неадекватная стартовая антибактериальная терапия при тяжелой ВП, применение нерациональных комбинаций антимикробных препаратов, низкая частота использования ступенчатой антибактериальной терапии.
Возбудители ВП характеризуются повышенной вирулентностью, которая обусловлена наличием и высокой экспрессией генов вирулентности. Инфекции, вызванные резистентными к антибио-тикам и более вирулентными штаммами, отличаются длительным течением, требующим госпитализации пациентов и увеличением времени пребывания в стационаре. При неэффективности препаратов выбора приходится использовать антимикробные средства, зачастую более дорогие, менее безопасные и не всегда доступные. Все это повышает прямые и непрямые экономические затраты, а также риск распространения резистентных штаммов в популяции людей [7].
При наличии показаний к назначению антибактериальных лекарственных средств в амбулаторной практике стартовыми антибиотиками являются амоксициллин или амоксициллин/клавуланат (амоксиклав по 625 мг 3 раза в сутки или 1000 мг 2 раза в сутки внутрь).
В случае аллергии у пациента к бета-лактамным антибиотикам или при наличии клинических проявлений в пользу заболевания, вызванного атипичными микроорганизмами, обосновано назначение антибиотиков группы макролидов (кларитромицин, азитромицин) или респираторных фторхинолонов (левофлоксацин, моксифлоксацин).
Стартовой схемой лечения внебольничной вирусно-бактериальной пневмонии в стационаре (в сочетании с противовирусными препаратами) может быть назначение защищенных аминопенициллинов (амоксициллин/клавуланат, ампициллин/сульбактам) или цефалоспоринов II–III поколений (цефуроксим, цефтриаксон, цефотаксим), в более тяжелых случаях – защищенных цефалоспоринов (цефоперазон/сульбактам) или карбапенема, не обладающего антисинегнойным эффектом (эртапенем), в сочетании с макролидами или респираторными фторхинолонами.
При нахождении в ОИТР, особенно у пациентов, находящихся на искусственной вентиляции легких более 5 сут, назначается антибактериальная терапия с учетом чувствительности нозокомиальной флоры: антибиотики, обладающие антисинегнойным действием (антисинегнойные цефалоспорины – цефепим, цефтазидим, цефоперазон/сульбактам, а также карбапенемы – имипенем/циластатин, меропенем, дорипенем) в сочетании с респираторными фторхинолонами, или макролидами, или аминогликозидами (нетилмицин, амикацин – для усиления антисинегнойного эффекта). В случаях возможного присоединения метициллинрезистентного стафилококка рекомендовано включение в схему терапии гликопептидов (ванкомицин) или оксазолидинонов (линезолид).
При отсутствии клинического эффекта и нарастании ДН рекомендуется следующая схема:
– при ДН 1–2-й ст. – комбинация карбепенемов с фторхинолонами III–IV поколения (левофлоксацин, авелокс);
– при прогрессировании пневмонии с ДН 2–3-й ст. – стизон по 2 г внутривенно 2 раза в сутки и зивокс 600 мг 2 раза в сутки или ванкомицин;
– в случае тяжелого течения заболевания без положительной динамики – антибиотики резерва дорипинем и меронем в сочетании с зивоксом или ванкомицином [6].
Учитывая наличие геморрагического компонента вирусной пневмонии, необходимо профилактическое назначение низкомолекулярных гепаринов (для беременных предпочтительней фрагмин).
Проведенное с ноября 2009 г. по апрель 2011 г. исследование в РНПЦ эпидемиологии и микробиологии под руководством члена-корреспондента НАН Беларуси Л.П. Титова с целью установления этиологии бактериальных постгриппозных пневмоний, определения антибиотикорезистентности и вирулентности доминирующей флоры, позволило определить этиологически значимые бактерии и уровни антибиотикочувствительности, что позволит повысить эффективность применяемой врачами антибиотикотерапии [7].
В частности, установлено, что препаратами выбора для грамположительной микрофлоры могут быть ингибиторозащищенные пенициллины (амоксиклав), цефалоспорины III–V поколений (цефтриаксон, цефтазидим, цефотаксим, цефепим), линкозамиды, ванкомицин.
Высокой природной активностью в отношении грамотрицательных бактерий обладают ингибиторозащищенные пенициллины (амоксиклав), цефалоспорины III–IV поколений, карбапенемы, фторхинолоны.
Патогенетическая и симптоматическая терапия гриппа и его осложнений
Лекарственным средством первого ряда для симптоматического лечения лихорадки является парацетамол. Взрослым парацетамол назначается по 0,5–1,0 до 4 раз в сутки (максимальная суточная доза 4 г).
С жаропонижающей целью могут использоваться ибупрофен, метамизол, напроксен, мелоксикам, катафаст, диклофенак в возрастных дозировках и другие нестероидные противовоспалительные средства (НПВС). При наличии признаков «белой гипертермии» (с нарушением микроциркуляции) необходимо дополнительно к жаропонижающим средствам использовать спазмолитики (дротаверин, папаверин).
Иммунокорригирующее лечение. У абсолютного большинства пациентов с тяжелым течением пневмонии, вызванной гриппом А H1N1, в общем анализе крови выявляется лейкопения (<4,0 х 109/л) и/или лимфопения (абсолютное количество лимфоцитов <1,2 х 109/л), что свидетельствует о наличии вторичного иммунодефицита, снижающего эффективность проводимой противовирусной и антибактериальной терапии, и требует соответствующей коррекции.
С целью иммунокоррекции могут быть назначены: внутривенный иммуноглобулин (например, веноиммун из расчета 200 мг/кг, в среднем 15 г/сут, 1–2 введения), циклоферон 2 мл внутримышечно или внутривенно в 1, 2, 4, 6, 8, 10, 12, 14, 16, 18-е сутки (всего 10 введений). При наличии изолированной лимфопении – циклоферон по приведенной выше схеме.
При переводе пациентов, имевших лейкопению и/или лимфопению и перенесших ДН 2–3-й степени, из ОИТР в отделения пульмонологии необходимо продолжить начатое введение циклоферона по приведенной выше схеме.
Инозина пранобекс (Гроприносин) – иммуностимулирующий противовирусный препарат. Назначается в суточной дозе 50 мг/кг, в 3–4 приема, на 5 дней.
Глюкокортикостероиды (ГКС). Результаты проведенных в последние годы клинических исследований по длительному использованию малых доз метилпреднизолона при лечении ОРДС показывают существенное снижение интерстициального отека легочной ткани и последующего отложения коллагена, что увеличивает шансы на выздоровление и снижает вероятность развития фиброзирующего альвеолита.
ГКС эффективны в терапии уже начавшегося ОРДС с минимальным риском инфекционных осложнений, а профилактическое назначение стероидов реанимационным больным приводило к некоторому повышению риска развития ОРДС.
Пациентам с момента установления диагноза тяжелого ОРДС на весь период респираторной поддержки назначают метилпреднизолон (солу-медрол). Первоначальная доза «насыщения» – 1 мг/кг с дальнейшей круглосуточной инфузией препарата из расчета 1 мг/кг в течение 14 дней. Далее идет постепенное снижение титруемой суточной дозы метилпреднизолона. Если пациент экстубирован в течение 1–14-х суток, то он переводится на дозу метилпреднизолона, которая соответствует 15-му дню терапии, и дальнейшее снижение дозы препарата осуществляется по схеме.
Если у пациента не наблюдается улучшения показателей в течение 3–5 сут или наступает резкое ухудшение в более ранние сроки, то он переводится на протокол лечения «неразрешающегося ОРДС»: доза «насыщения» составляет 2 мг/кг с дальнейшей круглосуточной инфузией препарата из расчета 2 мг/кг до 14-го дня терапии. При переводе пациентов, перенесших ДН 2–3-й ст., из ОИТР в отделение пульмонологии, с целью профилактики развития фиброзирующего альвеолита необходимо продолжить лечение малыми дозами метилпреднизолона. В этом случае допустим перевод на таблетированные формы метилпреднизолона (медрол) в соответствующих дозировках.
Основные принципы ИВЛ: обеспечить оксигенацию и при этом избежать поражения легких, связанного с токсичностью высоких концентраций кислорода и воздействием механических факторов вентиляции (высокое давление и большие дыхательные объемы).
Необходимо также отметить высокую частоту развития динамического илеуса из-за стойкого пареза кишечника у пациентов с пневмонией, вызванной пандемическим вирусом гриппа А H1N1 и осложненной развитием ОРДС (особенно у беременных женщин). При исключении других причин илеуса (требующих хирургического вмешательства) уже в первые сутки пребывания в ОИТР необходимо установить зонд и начать стимуляцию кишечника (метоклопрамид, неостигмин) с отмыванием желудка и последующим введением в зонд физиологического раствора. По мере восстановления функции ЖКТ – переход к началу энтерального питания [4].
Инфузионно-трансфузионная терапия
Цель инфузионной терапии – поддер-жание эффективного транспорта кислорода и нормоволемии. В дальнейшем, определяя объем инфузии, необходимо ориентироваться на динамику основного процесса, жидкостные балансы, функцию почек, текущий волемический статус (целевые показатели: ЦВД 8–12 см вод. ст., АД ср. 65–70 мм рт. ст., диурез не менее 1 мл/мин). При развитии почечной недостаточности, неконтролируемой гипергидратации и гипернатриемии рекомендуется применение заместительной почечной терапии: гемодиализ, мультифильтрация.
Наиболее тяжелым последствием массивной трансфузии препаратов крови является развитие синдрома ТОПЛ (трансфузионно-обусловленное повреждение легких), проявляющегося клиникой ОРДС в течение 24 ч после переливания. Переливание препаратов крови у пациентов с уже имеющимся ОРДС увеличивает степень повреждения легочной паренхимы, резко ухудшает общее состояние пациентов и снижает шансы на выздоровление. Таким образом, решение о необходимости переливания препаратов крови должно быть принято коллегиально и быть тщательно взвешенным. Целесообразно максимально ограничить переливания свежезамороженной плазмы данной категории пациентов. Для коррекции анемии предпочтительной является трансфузия отмытых эритроцитов [2, 3].
Особенности ведения беременных женщин на фоне респираторной инфекции, осложненной пневмонией при тяжелом течении
Обоснование особенности родоразрешения (прерывания) беременности. В случае родов через естественные родовые пути при доношенной беременности и наличии условий показано выключение потуг путем наложения акушерских щипцов. Вакуум-экстракция плода требует потуг со стороны женщины (сопровождается повышением давления в грудной клетке), и в последующем отмечается ухудшение рентгенологической картины в легких и усугубление ДН. Положение женщины на операционном (родовом) столе с приподнятым головным концом (30°) и ингаляция увлажненного подогретого кислорода.
В случае ведения родов у женщин с пневмонией через естественные родовые пути с целью ускорения первого и второго периода родов, может быть использован в родах акушерский гель Дианатал. Облегчение прохождения плода по родовым путям матери сможет значительно уменьшить осложнения со стороны как матери, так и новорожденного. Действие акушерского геля Дианатал основано на снижении трения во влагалищном родовом канале. По данным исследований ученых, изучавших биомеханизм родов, трение является одной из причин задержки прохождения ребенка по родовым путям, что, в свою очередь, приводит к задержке родовой деятельности, а также становится причиной разрывов родового канала и промежности. По данным клинических исследований, акушерский гель Дианатал на 30% позволяет уменьшить длительность первого и второго периода родов, сократить почти вдвое возникновение травматических повреждений тканей родового канала, а также помогает сократить частоту проведения оперативных вмешательств в родах [8].
При использовании данного геля в акушерской клинике в 3-й городской клинической больнице г. Минска нами отмечен положительный эффект у ряда женщин профилактически при физиологических родах и с терапевтической целью (для укорочения продолжительности периода родов) [9].
Решение о прекращении беременности у пациенток с пневмонией должно основываться на следующих положениях:
– известные акушерские и соматические показания к родоразрешению и прерыванию беременности;
– нарастающая гипоксия жизнеспособного плода (32 недели гестации и более), вследствие нарастающей гипоксемии у матери.
При «замершей» (неразвивающейся) беременности, особенно у пациенток на ИВЛ, придерживаться выжидательной тактики. Как правило, через несколько суток происходит самопроизвольное изгнание плодного яйца.
Особенности респираторной поддер-жки и ИВЛ. В последнее десятилетие появляется все больше публикаций об использовании неинвазивной вентиляции легких (НИВЛ) для коррекции нарушений, возникающих при острой и хронической дыхательной недостаточности. Под НИВЛ понимают создание положительного давления в дыхательных путях пациента путем инсуффляции воздушно-кислородной смеси с помощью различных лицевых масок и шлемов без интубации трахеи.
НИВЛ позволяет обеспечить решение главных задач респираторной поддер-жки: улучшение газообмена, разгрузку дыхательной мускулатуры, снижение диспноэ. Положительные стороны НИВЛ: значительное снижение риска развития побочных эффектов, связанных с наложением искусственных дыхательных путей, особенно нозокомиальных инфекций; большая комфортность для пациента; возможность общения пациента и персонала; сохранение функции носо- и ротоглотки при дыхании; исключение баротравмы легочной ткани, ателектаза или гиповентиляции одного из легких, пролежня стенки трахеи. Отказ от длительной седативной терапии позволяет свести к минимуму гиподинамические и трофические осложнения (гиподинамические пневмонии, пролежни, тромбозы и др.). Максимально раннее применение НИВЛ c высоким уровнем PEEP, FiO2 не менее 60% при необходимости проведения родов через естественные родовые пути позволяет сохранить достаточный уровень сатурации, предотвратить развитие диспноэ и тахипноэ. НИВЛ во время родов способствует поддержанию показателей вентиляции и гемодинамики матери, профилактике острой гипоксии у плода, улучшая дальнейший прогноз для обоих. Ввиду снижения риска госпитальной инфекции данная методика респираторной поддержки перспективна у пациенток с иммунодефицитом, а также на фоне инфекционных заболеваний [6].
НИВЛ – эффективная альтернатива традиционной ИВЛ у пациенток с острой ДН. Достоинства метода: легкость доступа к дыхательным путям, быстрота начала процедуры, простота проведения и прекращения респираторной поддержки, отсутствие осложнений инвазивной ИВЛ.
Недостатком НИВЛ является тот факт, что данный метод может применяться только у больных с хорошей кооперацией, не имеющих признаков нарушения гемодинамики и сознания, а также риска развития специфических осложнений – аэрофагии и трофических повреждений мягких тканей лица.
По данным ряда зарубежных авторов, положительных результатов от использования НИВЛ у больных с ОРДС, развившегося на фоне пневмонии, вызванной вирусом гриппа, не получено.
Перевод на ИВЛ должен осуществляться по общепринятым показаниям (у беременных PO2 85% и менее, в рекомендациях ВОЗ не приводятся параметры перевода на ИВЛ, только указывается, что надо поддерживать уровень насыщения SO2 выше 90% – 92–95%). При этом не следует затягивать данное вмешательство при наличии ДН и прогностически неблагоприятных показателях оксиметрии, по причине предполагаемого возможного улучшения состояния. Проводится ежедневное определение респираторного индекса для своевременного определения показаний для перевода на ИВЛ. Традиционная вентиляция проводится у пациенток с декомпенсацией (переносится тяжело, требует глубокого уровня седации, в последующем отмечаются обструктивные бронхолегочные осложнения). После стабилизации состояния проводится своевременный перевод на НИВЛ при FiO2 40–45%.
Дыхательные аппараты высокого класса в обязательном порядке должны быть оснащены бактериальными фильтрами.
Как свидетельствует опыт проведения интенсивной терапии у 21 беременной с тяжелыми формами гриппа, вызванного вирусом А (H1N1) в клинике Красноярского государственного медицинского университета, приведенный в статье А.И. Грицан и соавт., в 80,9% случаев у беременных развился ОРДС, сопровождавший вирусно-бактериальную пневмонию и в 19% случаев – септический шок [6].
Интенсивная терапия проводилась по следующим направлениям: 1) противовирусная терапия (озельтамивир по 75 мг или по 150 мг 2 раза в сутки); 2) эмпирическая адекватная антимикробная терапия; 3) гемодинамическая поддержка (инфузионная, а при необходимости и трансфузионная терапия) в сочетании с вазоактивными и инотропными препаратами до достижения следующих целевых показателей гемодинамики: ЦВД 12–15 см вод. ст. (на фоне ИВЛ), АД ср. более 65 мм рт. ст., диурез 0,5 мл/кг /ч, гематокрит 30%; 4) респираторная поддержка; 5) внутривенное введение иммуноглобулинов; 6) профилактика стресс-язв желудочно-кишечного тракта; 7) нутритивная поддержка; 8) коррекция изменений в системе гемостаза; 9) экстракорпоральные методы детоксикации (при наличии показаний).
«Традиционная» ИВЛ осуществлялась в 19 (90,5%) случаях, а в 2 (9,5%) наблюдениях использовалась НИВЛ (без интубации).
Для улучшения биомеханики дыхания и газообмена в процессе респираторной поддержки у всех больных применяли кинетическую терапию и прон-позицию (положение на животе), что приводило к улучшению показателей газообмена. Длительность респираторной поддержки в среднем составила 12 сут.
Для «разгрузки малого круга» кровообращения можно использовать элементарные приемы, которые могут дать позитивный эффект [5]: полусидячее положение со спущенными ногами, отвлекающие горячие ножные ванны, наложение венозных жгутов на конечности.
ГКС (дексаметазон в дозе от 0,5 до 1,5 мг/кг/сут) применялись у 13 (61,9%) больных в среднем в течение 5–7 сут [6].
У больных с септическим шоком (4 случая) в программу интенсивной терапии включался пентаглобин (в течение 3 сут).
Коррекция изменений в системе гемостаза осуществлялась путем индивидуального подбора антикоагулянтной терапии и/или восполнения дефицита ряда факторов переливанием свежезамороженной плазмы.
В 71,4 % случаев (при сроке гестации более 28 недель) беременные были досрочно родоразрешены путем кесарева сечения. Выполнение кесарева сечения по экстренным показаниям приводило к клиническим проявлениям гипокоагуляции в 42,9% случаев. Самопроизвольный выкидыш произошел в 5 случаях. В одном случае произошли преждевременные роды в 37 недель гестации. В раннем послеродовом периоде в двух случаях отмечалось гипотоническое кровотечение, у одной пациентки наблюдалась несостоятельность швов на матке, метроэндометрит, что обусловило необходимость проведения на 11-е сутки релапаротомии с экстирпацией матки. Средняя длительность пребывания в реанимационном отделении составила 16,5 сут, в стационаре – 29,5 сут.
Умерли 3 (14,3%) больных. Во всех случаях причиной летального исхода явилась прогрессирующая гипоксемия за счет нарастания тяжести ОРДС.
Данные литературы и собственный опыт авторов показывают, что интенсивная терапия в условиях ОИТР должна проводиться у всех беременных с тяжелым течением гриппа: 1) одышкой в покое или при физической нагрузке; 2) затрудненным дыханием; 3) синюшностью кожных покровов (SaO2 менее 90%); 4) кровянистой или окрашенной мокротой; 5) болью в грудной клетке; 6) измененным психическим состоянием, высокой температурой тела, сохраняющейся более 3 сут; 7) снижением АД.
Рентгенологическое исследование легких у беременных с клиническими признаками пневмонии проводится сразу при поступлении в стационар, с УЗИ-контролем плевральных полостей для исключения реактивного плеврита через 3 дня. При подозрении на вирусный менингоэнцефалит производится компьютерная (магнитно-резонансная) томография мозга. Особенность лучевых методик – защита экранированием проекции матки.
Профилактика плацентарной недостаточности. Низкомолекулярные гепарины (фрагмин) в профилактической дозе, дезагреганты (дипиридамол, курантил), препараты, улучшающие метаболиче-ские процессы (актовегин), антигипоксанты. Кардиотокография – ежедневно с определением уровня STV и базального ритма, УЗИ плода с доплерометрией в динамике.
Вакцинация женщин проводится после 20 недель беременности специфической к штамму пандемического гриппа, инактивированной вакциной.
Анализ собственного клинического опыта
Нами проведен анализ собственного клинического опыта ведения беременных с индуцированной гриппом пневмонией. Материалом для исследования послужили 39 историй болезни беременных женщин с пневмонией, находившиеся в акушерском стационаре 3-й городской клинической больнице им. Е.В. Клумова в период эпидемии гриппа и вирусной пневмонии в ноябре–январе 2009–2010 гг.
В первые сутки от начала заболевания поступило 10 человек, остальные 29 женщин поступили на 2–7-е сутки от начала заболевания. В 35 случаях пневмония выявлена в 1-е сутки поступления в стационар, в четырех случаях диагноз был подтвержден на 3–5-е сутки. Перевод на ИВЛ потребовался в одном случае. В послеродовом периоде диагностировано 4 случая пневмонии.
Приводим клинико-статистический анализ течения заболевания 32 акушерских пациенток. У всех исследуемых пациенток была установлена внебольничная пневмония. Наиболее часто пневмония встречалась в сроке беременности от 22 до 37 недель – 24 пациентки (75%), у 7 женщин – в сроке свыше 37 недель беременности (21,9%) и лишь у одной беременной (3,1%) – в сроке до 22 недель беременности. В 12 (37,5%) случаях беременность у исследуемых женщин протекала с осложнениями гестационного периода: гестоз выявлен у 2 пациенток (6,25%), многоводие – у 1 (3,1%), маловодие – у 3 (9,4%), у 6 (18,8%) – фетоплацентарная недостаточность.
В результате ретроспективного анализа было установлено, что провоцирующим фактором для развития пневмонии у обследованных беременных стала острая респираторная вирусная инфекция. Заболевание начиналось с катаральных симптомов. Основные клинические признаки пневмонии у пациенток: кашель (100%), кашель с небольшим количеством слизисто-гнойной мокроты (59,3%), признаки интоксикации (100%), гипертермия (100%) и отдышка (18,7%). В 19 (59,3%) случаев аускультативно определялись влажные хрипы, в 6 (18,8%) – сухие хрипы, в 7 (21,9%) случаев хрипы не определялись.
В гемограмме особое внимание придавали увеличению СОЭ (до 31,6 ± 2,6).
Заключительный и достоверный метод диагностики пневмонии – рентгенография, которую провели всем женщинам, несмотря на беременность. На рентгенограмме у 11 (34,4%) беременных установлена правосторонняя нижнедолевая пневмония, у 6 (18,8%) – двусторонняя нижнедолевая, у 2 (6,25%) – левосторонняя полисегментарная, у 10 (31,2%) – левосторонняя нижнедолевая, у 2 (6,25%) – двусторонняя полисегментарная и у 1 (3,1%) женщины – правосторонняя полисегментарная пневмония.
Консервативное лечение включало антибактериальную, инфузионно-трансфузионную и патогенетическую терапию. Параллельно с лечением основного заболевания (пневмонии), проводилась также терапия осложнений беременности и профилактика фетоплацентарной недостаточности актовегином, рибоксином.
В лечении пневмонии использовалось мощная комбинированная антибактериальная терапия. Комплекс антибактериального лечения включал ингибиторозащищенные пенициллины (амоксиклав внутривенно 1,2 г 3 раза в сутки в течение 5 дней), препараты цефалоспоринового (цефтриаксон) и макролидного (сумамед) рядов. Применялся метрогил внутривенно (капельно). Инфузионно-трансфузионная терапия была направлена на нормализацию реологических свойств крови, на улучшение микроциркуляции и дезинтоксикацию, в связи с чем широко использовался реополиглюкин. Комплекс лечебных мероприятий также включал витамины группы В, С, Е, муколитики (амброксол), НПВС (ибупрофен), эуфиллин. Существенное значение имели противовирусные препараты, такие как Тамифлю и Арпетол, обладающие широким спектром биологической (противовирусной, иммуномодулирующей, противовоспалительной) активности. Тамифлю назначался по 75 мг 2 раза в день per os. Арпетол назначался по 200–400 мг 4 раза в день per os.
На фоне проведенной терапии уже на 2-е сутки отмечалась положительная динамика, что характеризовалось устранением клинических симптомов (снижением температуры тела, уменьшением кашля). Подтверждением положительного эффекта от проведенной комплексной терапии пневмонии у беременных пациенток служили результаты контрольного рентгенологического исследования.
Исходы беременностей 39 госпитализированных женщин были следующими: один случай антенатальной гибели плода при преждевременных родах в сроке 29 недель у ВИЧ-инфицированной женщины (лечение в ОИТР); в 14 случаях – срочные роды, в том числе в двух случаях – путем кесарева сечения, в трех случаях – вакуум-экстракция плода у женщин при отсутствии ДН. У одной пациентки в связи с выраженной ДН роды были завершены путем наложения выходных акушерских щипцов с целью выключения потужного периода (дети родились без гипоксии); 24 женщины выписаны из акушерского стационара с прогрессирующей беременностью.
Средний койко-день пребывания беременных с пневмонией в стационаре – 10,1 ± 2,1.
Таким образом, комплекс консервативного лечения, включающий не только антибактериальные, но и противовирусные препараты, позволил добиться положительного результата в лечении пневмонии у беременных за короткий период времени.
Тем не менее в настоящее время со-временная медицина в силу объективных причин не достаточна эффективна в борьбе с тяжелыми формами гриппа, осложненными геморрагическим отеком легких и/или мозга. Однако перспективы для усовершенствования средств и методов патогенетической терапии таких осложнений достаточно реальны и обоснованы.
Наиболее оптимальным и целесообразным направлением была и остается разработка эффективных средств и способов профилактики гриппа с учетом высокого уровня вариабельности его возбудителей.
Практические рекомендации по ведению беременности и родов у женщин с гриппом и пневмонией
1. Все беременные относятся к группе риска тяжелого и осложненного течения гриппа.
2. В амбулаторной практике стартовым антибиотиком при наличии показаний к его назначению является амоксициллин/ клавуланат (амоксиклав).
3. Рентгенологическое исследование необходимо проводить всем беременным с тяжелым течением гриппа и ОРВИ при поступлении в стационар независимо от срока беременности.
4. Беременные с тяжелым течением гриппа и ОРВИ (стойкая гипертермия выше 39 °С, не купируемая обычными жаропонижающими средствами; сухой и непродуктивный кашель, сопровождающийся одышкой) с первого дня заболевания или поступления в стационар должны получать тамифлю (150 мг/сут), с антибактериальными препаратами, а остальные беременные с ОРВИ – арпетол по 200 мг 2–4 раза в сутки в зависимости от выраженности симптомов ОРВИ.
5. Вышеописанной категории беременных должна быть назначена антибактериальная терапия: кларитромицин по 500 мг внутривенно через 8 ч с расчетом на антивирусный эффект антибиотика (как базисная антибактериальная терапия) в комбинации с цефалоспоринами III–IV поколения либо респираторными фторхинолонами.
6. Акушерским пациенткам показано назначение низкомолекулярных гепаринов в связи с наличием геморрагического компонента вирусной пневмонии.
7. При отсутствии клинического эффекта от вышеприведенной терапии и нарастании дыхательной недостаточности рекомендуется следующая схема: 1) при ДН 1–2-й ст. – комбинация карбопенемов с фторхинолонами III–IV поколения (левофлоксацин, авелокс); 2) при прогрессировании пневмонии с ДН 2–3-й ст. – стизон по 2 г внутривенно 2 раза в сутки и зивокс по 600 мг 2 раза в сутки или ванкомицин; 3) в случае тяжелого течения заболевания без положительной динамики – антибиотики резерва дорипенем и меронем в сочетании с зивоксом или ванкомицином.
8. Нецелесообразно проводить индукцию родов беременным с пневмонией до начала спонтанной родовой деятельности.
9. Необходимо проводить лечение фетоплацентарной недостаточности (внутривенно актовегин) с дальнейшим пероральным приемом амбулаторно.
10. При наличии признаков ДН проводить выключение второго периода родов (наложение акушерских щипцов) или ускорение второго периода родов (вакуум-экстракция плода). При ДН 1 – целесообразно использовать вакуум-экстракцию плода, при ДН 2 – полостные акушерские щипцы. При несоблюдении данных рекомендаций по выключению потужного периода при любом паритете родов возрастает риск утяжеления течения пневмонии с переводом женщины на ИВЛ.
11. Кесарево сечение рекомендуется проводить только по акушерским показаниям (тяжелый гестоз в сочетании с не подготовленными родовыми путями и т.п.).
12. Продолжить антибактериальную и противовирусную терапию в послеродовом периоде с последующим рентгенологическим контролем, в том числе для профилактики развития послеродового эндометрита.
Л И Т Е Р А Т У Р А
1. Лечение гриппа А, вызванного пандемическим штаммом H1N1, и его осложнений: Инструкция по применению. – Минск, 2009.
2. Приложение к приказу Министерства здравоохранения Республики Беларусь от 27.10.2009 г. № 1008 «Алгоритм оказания медицинской помощи пациентам с гриппом и острыми респираторными инфекциями».
3. Методическое письмо Министерства здравоохранения республики Беларусь «Об особенностях клинического течения пандемического гриппа А H1N1 и оказании медицинской помощи пациентам с острой респираторной инфекцией». – Минск, 2009.
4. Неинвазивная ИВЛ в родах у женщины с пневмонией, вызванной вирусом гриппа А (H1N1) SWINE / Е.Л. Боровиков [и др.] // Мед. панорама. – 2010. – № 7 (115). – С. 48–49.
5. Копча, В.С. Грипп: пневмония или отек легких? Особенности патогенеза и лечения / В.С. Копча, А.Н. Бондаренко // Здравоохранение. – 2011. – № 2. – С. 44–49.
6. Опыт проведения интенсивной терапии у беременных с тяжелыми формами гриппа, вызванного вирусом А (H1N1) / А.И. Грицан [и др.] // Рос. вестн. акушера-гинеколога. – 2010. – № 6.– С. 32– 37.
7. Антибиотикорезистентность основных возбудителей постгриппозных пневмоний у взрослых в 2009–2011 гг. / Л.П. Титов [и др.] // Здравоохранение. – 2011. – № 11. – С. 4–9.
8. Schaub, A.T. Obstetric Gel Shortens Second Stage of Labor and Prevents Perineal Trauma in Nulliparous Women: a randomized controlled trial on labor facilitation / A.T. Schaub, W. Holzgreve // Journal of Perineal Medicine. – 2008. – Vol. 36. – Р. 129–135.
9. Проблема опущения тазовых органов у : современные возможности профилактики в родах / О. А. Пересада [и др.] // Мед. новости – 2010. – № 10. – С. 35–40.
Медицинские новости. – 2011. – №2. – С. 19-26.
Внимание! Статья адресована врачам-специалистам. Перепечатка данной статьи или её фрагментов в Интернете без гиперссылки на первоисточник рассматривается как нарушение авторских прав.