• Поиск:

издатель: ЮпокомИнфоМед

Царев В.П., Антонович М.Н., Змачинская И.М.

Оценка эффективности препарата Бикард-ЛФ у больных артериальной гипертензией в амбулаторных условиях

Белорусский государственный медицинский университет, Минск

Tsarev V.P., Antonovich M.N., Zmachinskaya I.M.

Belarusian State Medical University, Minsk

Effectiveness of Bicard-LF in patients with arterial hypertension in outpatient settings

Резюме. Бета-адреноблокаторы более полувека с успехом применяются в кардиологической практике для лечения различных патологий сердечно-сосудистой системы. Наиболее широкое клиническое применение получил бисопролол, который обладает выраженным кардиоселективным действием, отличается минимальным количеством побочных эффектов, метаболической нейтральностью и положительным влиянием на прогноз при сердечно-сосудистых заболеваниях. Проведено исследование по сравнению безопасности, гипотензивной и органопротективной эффективности отечественного бисопролола (препарата «Бикард-ЛФ», таблетки 10 мг, СООО «Лекфарм», Республика Беларусь) и препарата «Конкор» («Мерк КГаА», Германия, бисопролол, таблетки 10 мг). Выявлена сопоставимая антигипертензивная активность препаратов «Бикард-ЛФ» и «Конкор».

Ключевые слова: бисопролол, эффективность, артериальная гипертензия, бета-адреноблокатор, Бикард-ЛФ.

Медицинские новости. – 2014. – №3. – С. 49– 53. 

Summary. Beta blockers are quite successfully used in cardiological practice for treatment of different cardiovascular pathologies. Bisoprolol is the most widely used drug, which possesses an expressed cardioselective effect, few side effects, metabolic neutrality and positive influence on prognosis in cardiovascular diseases. There was made a research on comparison of safety, hypotensive and organ-protective effectiveness of domestic bisoprolol (Bicard-LF, 10 mg pills, “Lekfarm”, Belarus) and the drug “Concor” (bisoprolol, 10 mg pills, Merck KGaA, Germany). There was revealed a comparable antihypertensive activity of both drugs.

Keywords: bisoprolol, effectiveness, arterial hypertension, beta blockers, bicard-LF.

Meditsinskie novosti. – 2014. – N3. – P. 49– 53. 

По современным представлениям, артериальная гипертензия (АГ) является самым распространенным управляемым фактором риска сердечно-сосудистой заболеваемости и смертности в большинстве стран мира. Рандомизированные контролируемые клинические испытания подтвердили уменьшение риска общей смертности, возникновения инсульта, ишемической болезни сердца (ИБС), сердечной недостаточности и хронического поражения почек под влиянием приема антигипертензивных препаратов [8]. Особенно высок риск сердечно-сосудистых осложнений и катастроф при сочетании ИБС и АГ. Достижение целевых уровней артериального давления (АД) способствует улучшению прогноза у таких больных [1]. Сказанное обусловливает высокую социально-медицинскую значимость мероприятий, направленных на снижение АД. Особенно актуальны технологии длительной поддерживающей (амбулаторной) терапии АГ.

После завершения крупных многоцентровых исследований LIFE и ASCOT, в которых терапия, основанная на приеме бета-адреноблокатора (БАБ) атенолола, оказалась хуже по влиянию на прогноз, чем лечение с применением гипотензивных препаратов других групп (ингибиторов АПФ, блокаторов кальциевых каналов и блокаторов ангиотензиновых рецепторов) [10, 11], в литературе возникла дискуссия о месте БАБ в лечении АГ. Однако сопоставление влияния атенолола и других БАБ отдельно на риск сердечно-сосудистых осложнений и неблагоприятных исходов у лиц белой расы с антигипертензивными препаратами других групп показало, что атенолол уступает другим гипотензивным препаратам по снижению риска инсульта, но другие БАБ по эффективности сопоставимы с альтернативными видами гипотензивной терапии [6, 16]. В соответствии с опубликованными ранее данными, при ИБС бета-адреноблокаторы имеют преимущество перед препаратами других групп [24].

В британских рекомендациях Нацио-нального института совершенствования клинического мастерства (NICE) 2011 г. БАБ исключены из препаратов первого ряда для лечения АГ. Терапию рекомендуется начинать с ингибиторов АПФ или с антагонистов кальция, затем их комбинировать и добавлять диуретики, и только после этого могут назначаться БАБ [13]. Европейские рекомендации 2007 г. и их пересмотр 2009 г. оставили БАБ препаратами первого ряда в лечении АГ. Однако указывается, что комбинация БАБ + тиазидный диуретик расценивается как нерациональная, в качестве БАБ рекомендовано использовать бисопролол, метопролола сукцинат, небиволол и карведилол. В Российских рекомендациях по лечению АГ 2008 г. БАБ продолжают оставаться препаратом первого ряда для лечения неосложненной АГ. В соответствии с Белорусскими национальными рекомендациями по кардиологии 2010 г., БАБ относятся к пяти основным классам лекарственных средств, используемых как для начальной, так и поддерживающей антигипертензивной терапии [3]. В меньшей степени дискуссия касается высокоселективных БАБ [9, 19, 21, 25]. В частности, показана высокая эффективность бисопрололадостаточность, ранее считавшиеся противопоказанием к назначению БАБ. в лечении различных форм ИБС, АГ, хронической сердечной недостаточности, а также у пациентов, перенесших оперативные вмешательства на сердце и сосудах [2, 4]. На эффективность бисопролола не оказывали влияние возраст, наличие таких состояний, как сахарный диабет, хроническая почечная не

Бисопролол – высокоселективный ?1-адреноблокатор, не обладающий внутренней симпатомиметической активностью и мембраностабилизирующим эффектом, с длительным периодом полувыведения (10–12 часов). В терапевтических дозах (от 2,5 до 10 мг) препарат почти не проявляет блокирующей активности в отношении ?2-адренорецепторов и поэтому не вызывает таких метаболических эффектов, как гипергликемия, дислипидемия или гипокалиемия, не оказывает ангиоспастического влияния на артерии [4].

Современный этап практической («амбулаторной») медицины характеризуется широким применением относительно дешевых генерических лекарственных средств [14]. Для построения доказательной базы взаимозаменяемости оригинального препарата и генерического лекарства было введено понятие их эквивалентности. Выделяют фармацевтическую эквивалентность, которая базируется преимущественно на химической однородности составляющих лекарственных препаратов, биологическую эквивалентность, на основании которой решается вопрос о сопоставимости фармакокинетических профилей лекарственных веществ, и терапевтическую эквивалентность – сопоставимость безопасности и клинической эффективности используемых лекарств. Подтверждение биоэквивалентности еще не свидетельствует о терапевтической эквивалентности сравниваемых препаратов [23].

Препарат «Бикард-ЛФ» – первый оте-чественный бисопролол. Полный цикл производства сертифицирован GMP. От зарубежных аналогов его отличает ценовая доступность. Профиль безопасности, гипотензивная и органопротективная эффективность препарата у пациентов с ИБС в сочетании с АГ ранее специально не изучались.

Цель настоящего исследования – сопоставление безопасности, гипотензивной и органопротективной эффективности отечественного бисопролола (препарата «Бикард-ЛФ», таб. 10 мг, СООО «Лекфарм», Республика Беларусь) и препарата «Конкор» (бисопролол, таб. 10 мг, «Мерк КГаА», Германия).

В клиническое исследование были включены 89 пациентов с ИБС и артериальной гипертензией I и II степени. Некоторые пациенты отказались от продолжения участия в исследовании, и к концу работы в основной группе (препарат «Бикард ЛФ») осталось 52 человека, в контрольной группе («Конкор») – 22.

Критерии включения пациентов в исследование:

– пол мужской и женский;

– возраст 30–65 лет;

– артериальная гипертензия I и II степени любой давности;

– перенесенный инфаркт миокарда, давностью больше 1 года, достоверно установленный в стационаре;

– отсутствие в анамнезе повторного инфаркта миокарда;

– синусовый ритм сердечной деятельности;

– стабильная стенокардия напряжения II–III функционального класса (ФК) по Канадской классификации.

Критерии невключения в исследование:

– непереносимость препарата;

– брадикардия (ЧСС меньше 55 уд. в минуту);

– синдром слабости синусового узла;

– синоаурикулярная и атриовентрикулярные блокады сердца;

– частая желудочковая экстрасистолия;

– стабильная стенокардия напряжения I и IV ФК по Канадской классификации;

– нестабильная стенокардия и острый инфаркт миокарда;

– пациенты с ХОБЛ;

– систолическая дисфункция левого желудочка (ФВ по ЭхоКГ ≤ 45%);

– облитерирующие заболевания артерий нижних конечностей;

– системные заболевания соединительной ткани;

– гипертермия;

– заболевания щитовидной железы;

– злокачественные новообразования;

– перенесенное острое нарушение мозгового кровообращения;

– заболевания печени с выраженной печеночной недостаточностью;

– заболевания почек (ХБП С3б–С5).

Характеристика включенных в исследование пациентов представлена в табл. 1. Средний возраст пациентов основной группы составил 54,2±3,2, контрольной – 51,4±6,1 года (р>0,05). По остальным критериям: уровню систолического (САД), диастолического (ДАД) АД и данным анамнеза – обследованные группы также статистически значимо не различались.

 

Таблица 1. Характеристика включенных в исследование пациентов

 

Критерии

Основная

группа

Контрольная группа

Всего пациентов

Мужчин 

Женщин

52

22

30

22

10

12

Средний возраст пациентов, лет

54,2±3,2

51,4±6,1

Максимальное АД в течение суток в начале исследования

по данным СМАД:

САД, мм. рт. ст.

ДАД, мм рт.ст.

 

 

167,3±5,9 90,3±3,9

 

 

163,8±9,5 90,6±6,6

Среднее АД в течение суток в начале исследования:

САД, мм рт.ст. 

ДАД, мм рт.ст.

 

133,7±5,2 84,2±3,9

 

132,8±7,2 83,9±4,2

Средняя ЧСС в 1 минуту в начале исследования

75,2±6,1

78,8±9,9

АГ I степени (пациентов)

11

6

АГ II степени (пациентов)

41

16

Давность АГ (АД ≥ 140/90 мм рт. ст.), лет

7,3±5,1

6,9±4,6

Стенокардия напряжения (пациентов):

ФК II

ФК III

 

39

13

 

15

7

Инфаркт миокарда в анамнезе (пациентов)

13

6

Наличие факторов риска (пациентов):

отягощенный анамнез

курение

сахарный диабет

низкая физическая активность

избыточная масса тела

гиперхолестеринемия (общий холестерин ≥5,2 ммоль/л)

 

26

12

8

22

35

39

 

14

11

3

4

9

12

 

 

Продолжительность наблюдения составляла 24 недели (6 месяцев). В течение первой недели пациенты находились на стационарном лечении в кардиологических отделениях. Все больные получали в качестве гипотензивной терапии 10 мг бисопролола (препараты «Бикард-ЛФ» или «Конкор») утром 1 раз в сутки под контролем АД. Пациенты с сахарным диабетом (8 человек в основной группе и 3 – в контрольной) принимали гликлазид MR в таблетках по 60 мг утром во время завтрака под контролем уровня глюкозы (дозу корректировали) в стационаре и амбулаторно. При наличии гиперхолестеринемии назначалась гипохолестериновая диета (51 человек), от медикаментозной терапии (статины) на амбулаторном этапе отказались. На протяжении 24 недель с пациентами поддерживалась связь: они вели дневники по оценке своих ощущений.

В начале исследования и через 24 недели пациентам было проведено следующее обследование:

1. Общий анализ крови и мочи.

2. Биохимический анализ крови: мочевина, креатинин, СРП, мочевая кислота, глюкоза, общий холестерин, холестерин липопротеинов низкой плотности, коэффициент атерогенности, билирубин, печеночные ферменты, калий, кальций.

3. Суточная экскреция альбумина с мочой и скорость клубочковой фильтрации.

4. Индекс массы тела.

5. ЭхоКГ и УЗИ органов брюшной полости.

6. Рентгенография грудной клетки.

7. Скорость распространения пульсовой волны.

8. ЭКГ в покое в 12 общепринятых отведениях.

9. Холтеровское в течение 24 часов ЭКГ-мониторирование.

10. Суточное мониторирование АД (СМАД).

11. Центральная гемодинамика (ЦГД), реоэнцефалограмма (РЭГ).

12. Осмотр окулиста и невролога.

Обследование проводилось в соответствии с принципами GCP и Хельсинской декларации 1964 г. (пересмотр в Гонконге, 2000 г.). 

Статистическую обработку полученных результатов проводили с применением программ Statgraphics (версия 2.6) методом вариационной статистики с использованием парных критериев Стьюдента (статистически значимыми считали значения р<0,05).

 

Таблица 2. Динамика показателей СМАД в основной и контрольной группах

 

Показатели

Исходные данные

Через 24 недели

Основная

группа (п=52)

Контрольная группа (п=22)

Основная

группа (п=52)

Контрольная

группа (п=22)

Максимальное АД

в течение суток:

САД, мм рт.ст.

ДАД, мм рт.ст.

 

 

167,3±5,9

90,3±3,9

 

 

170,1±9,4

93,0±5,6

 

 

140,3±4,7**

80,6±5,1*

 

 

139,0±11,2*

80,8±7,3**

САД, мм рт. ст.:

сутки

день

ночь

 

164,0±1,4

168,0±1,9

138,0±1,7

 

167,8±2,2

172,4±2,4

139,3±1,7

 

130,0±1,5*

132,1±1,9*

120,3±1,7*

 

129,6±1,9*

132,7±2,6*

120,9±2,5*

ДАД, мм рт. ст. :

сутки

день

ночь

 

90,3±2,1

90,2±3,1

82,0±1,3

 

91,6±2,6

90,6±3,3

82,8±1,8

 

80,1±4,1*

89,2±2,3

70,3±2,1*

 

80,1±4,1*

88,4±2,9

70,9±2,7

Индекс времени, %:

систолический

диастолический

 

70,3±2,8

60,3±3,4

 

71,1±3,2

60,8±3,8

 

45,2±3,1* 60,2±1,2

 

44,5±3,3* 60,4±2,2

Вариабельность: САД

ДАД

ЧСС

 

14,9±1,2

11,5±1,0

76,4±2,3

 

15,5±2,1

12,4±1,0

78,6±6,3

 

11,2±0,5 11,9±1,3 60,3±5,2 **

 

12,7±1,1 12,1±2,2 60,8±7,1**

П р и м е ч а н и е : * р?0,05 в сравнении с исходными показателями, ** р?0,001

 

Результаты исследования

Монотерапия препаратами бисопролола (Бикард-ЛФ или Конкор) в дозе 10 мг 1 раз в сутки утром в течение 24 недель по всем основным показателям СМАД свидетельствует об их антигипертензивной эффективности у больных АГ I–II степени в сочетании со стенокардией напряжения II–III ФК и/или постинфарктным кардиосклерозом (табл. 2).

В рамках проведенного исследования выявлена сопоставимая антигипертензивная активность препарата «Бикард-ЛФ» (СООО «Лекфарм», Республика Беларусь) и препарата «Конкор» («Мерк КГаА», Германия). На фоне лечения оте-чественным препаратом бисопролола отмечалось достоверное снижение САД к 24 неделе лечения с 167,3±5,9 до 140,3±4,7 мм рт.ст. (р<0,01) и ДАД с 90,3±3,9 до 80,6±5,31 мм рт.ст. (р<0,05). В группе Конкора также отмечалось статистически значимое снижение САД и ДАД. К концу исследования САД снизилось с 170,1±9,4 до 139,0±11,2 мм рт.ст. (р<0,05), ДАД – с 93,0±5,6 до 80,8±7,3 мм рт.ст. (р<0,01). Достоверных различий по показателям СМАД между группами до начала лечения и через 24 недели терапии выявлено не было. Целевой уровень АД был достигнут и поддерживался в процессе наблюдения у 84% больных.

Из всех гемодинамических показателей наиболее статистически значимым оказалось снижение частоты сердечных сокращений (ЧСС): с 76,4±2,3 до 60,3±5,2 и с 78,6±5,3 до 60,8±6,1 в основной и контрольной группах соответственно (р<0,001). В нашем исследовании у 6 пациентов (12%) в основной группе и у 4 (18%) – в контрольной исходно отмечалась тахикардия. Известно, что тахикардия может быть не только маркёром активации симпатической нервной системы, одного из основных патогенетических механизмов АГ, но и предшествовать метаболическому синдрому и сахарному диабету. Эта взаимосвязь опосредуется эффектами активации всех трех подтипов бета-адренорецепторов, а также стимуляцией альфа-адренорецепторов, вызывающей артериолоспазм и инсулинорезистентность. В крупном метаанализе 22 рандомизированных исследований, проведенном S. Bangalore и соавт., было показано, что при использовании БАБ при лечении артериальной гипертензии отмечается снижение риска всех основных сердечно-сосудистых событий пропорционально уменьшению ЧСС [7]. Наши данные согласуются с рекомендациями NICE о возможности применения БАБ в начале лечения у лиц с преобладанием тонуса симпатической нервной системы [13].

Показатели эхокардиографии в основной и контрольной группах на фоне лечения имели сопоставимую динамику. Полученные данные подтверждают кардиопротективное действие использованных препаратов бисопролола. Препарат «Бикард-ЛФ» достоверно уменьшал признаки гипертрофии, систолические размеры левого желудочка и увеличивал его фракцию выброса (табл. 3).

Таблица 3. Динамика показателей эхокардиографии в основной и контрольной группах

 

Показатели

Исходные данные

Через 24 недели

Основная группа (п=52)

Контрольная группа (п=22)

Основная группа (п=52)

Контрольная группа (п=22)

Конечный систолический размер ЛЖ, см

3,34±0,05

3,24±0,05

3,28±0,04*

3,16±0,06*

Конечный диастолический размер ЛЖ, см

5,2±0,04

5,12±0,06

5,19±0,04

5,16±0,05

Конечный систолический объем ЛЖ, мл

52,0±1,7

51,8±1,8

46,5±2,3*

45,4±2,7*

Конечный диастолический объем ЛЖ, мл

129,8±1,9

127,8±2,1

126,3±3,4

123,3±3,8

ФВ ЛЖ, %

58,2±2,1

57,4±2,5

66,2±1,2*

65,8±2,2*

ТЗС ЛЖ, см

1,3±0,03

1,3±0,05

1,1±0,02*

1,1±0,06

ТМЖП, см

1,18±0,02

1,17±0,04

1,02±0,01*

1,09±0,02*

ОТМ, усл. ед.

0,44±0,05

0,48±0,08

0,41±0,04

0,42±0,06

П р и м е ч а н и е : * – Р ? 0,05 в сравнении с исходными показателями. ФВ – фракция выброса. ТЗС ЛЖ – толщина задней стенки левого желудочка. ТМЖП – толщина межжелудочковой перегородки. ОТМ – относительная толщина миокарда, которую рассчитывали по формуле: ОТМ = (ТЗС ЛЖ+ТМЖП) × КДР

 

Одним из основных механизмов гипотензивного действия БАБ считается уменьшение ЧСС и снижения сердечного выброса. Но с течением времени влияние на ЧСС сохраняется, а сердечный выброс восстанавливается [5].

Показатели почечной функции статистически значимо не изменялись в процессе наблюдения во всех группах (Р > 0,05, табл. 4).

Таблица 4. Динамика показателей почечной функции

 

Показатель

Исходные данные

Через 24 недели

Основная группа (п=52)

Контрольная группа (п=22)

Основная группа (п=52)

Контрольная группа (п=22)

Канальциевая реабсорбция, %

96,3±0,2

96,6±0,4

97,2±1,0

96,2±1,5

Клубочковая фильтрация, мл/мин

84,0±4,8

85,8±4,8

80,0±5,1

86,1±6,2

 

Эти результаты подтверждают данные одного из метаанализов, где БАБ были одинаково эффективны с ингибиторами АПФ в замедлении снижения скорости клубочковой фильтрации [18].

Определение скорости распространения пульсовой волны (СРПВ) является «золотым стандартом» для оценки степени жесткости артерий. По нашим данным, в обследованных группах СРПВ недостоверно снижалась: 8,9±2,4 и 8,6±3,2 м/с в основной группе против 8,8±2,4 и 8,6±4,1 м/с в контроле (Р>0,05). Центральное АД может зависеть от СРПВ: при большей СРПВ в систолу пульсовая волна возвращается с периферии к сердцу скорее, что обусловливает увеличение центрального САД и нагрузки на сердце. Известно, что центральное давление в аорте независимо связано с риском неблагоприятных исходов при АГ [26]. Поэтому уменьшение СРПВ должно ассоциироваться с уменьшением центрального даления. Согласно данным одного из метаанализов, все антигипертензивные препараты практически одинаково снижают СРПВ при длительном эффективном лечении [17].

Биохимические показатели сыворотки крови, включавшие параметры концентрационной функции почек, липидного и гликемического профилей, а также печеночных ферментов, за время лечения не изменялись и находились в нормативных пределах.

Оценка побочных эффектов по дневникам пациентов и результатам клинического исследования через шесть месяцев наблюдения показала их относительно низкую частоту как в основной, так и в контрольной группе (табл. 5).

 

Таблица 5. Частота побочных эффектов препаратов бисопролола

 

Побочный эффект

Основная группа

Контрольная группа

Головная боль

4%

10%

Головокружение

2%

5%

Общая слабость

4%

10%

Парестезии

2%

Брадикардия

2%

5%

АВ-блокада

I степени

2%

Нарушения сна

2%

 

При оценке безопасности лечения на фоне проводимой терапии в каждой из групп было выявлено по два эпизода субъективного ощущения усталости и появления головных болей. Остальные побочные эффекты встречались в единичных случаях. Необходимости в коррекции дозы или отмене антигипертензивных средств не возникало. В нашем наблюдении не было сердечно-сосудистых событий, нарушений липидного и углеводного обмена и случаев эректильной дисфункции, что можно расценивать как косвенное доказательство высокой кардиоселективности использовавшихся препаратов бисопролола [15, 20, 22].

Полученные в настоящем исследовании данные по клинической эффективности и безопасности препарата «Бикард-ЛФ» согласуются с результатами метаанализа клинических испытаний, в котором было показано отсутствие различий в клинической эффективности во всех семи работах, посвященных генерикам БАБ [12].

Выводы:

1. Монотерапия препаратом «Бикард-ЛФ» (СООО «Лекфарм», Республика Беларусь) оказывает сопоставимое с препаратом «Конкор» («Мерк КГаА», Германия) гипотензивное действие при использовании в суточной дозе 10 мг у больных ИБС в сочетании с артериальной гипертензией I–II степени с достижением целевого уровня АД более чем у 80% пациентов.

2. Курс шестимесячный терапии Бикардом-ЛФ оказывает кардиопротективное действие, снижает ЧСС и улучшает систолическую функцию миокарда левого желудочка.

3. Низкая частота развития побочных эффектов, в том числе отсутствие метаболических нарушений, при монотерапии Бикардом-ЛФ свидетельствует о селективности препарата в отношении В1-адренорецепторов.

 

Л И Т Е Р А Т У Р А

 

1. Крючкова О.Н., Ицкова Е.А., Лутай Ю.А. и др. // Крим. терапевт. журн. – 2013. – №1. – С.60–64.

2.ЛупановВ.П. // Consilium Medicum. – 2009. – Т.11, №1. – С.111–116.

3. Мрочек А.Г. Национальные рекомендации: Диагностика, лечение и профилактика артериальной гипертензии / А.Г.Мрочек, Т.А.Нечесова, И.Ю.Коробко и др. – Мн., 2010. – 49 с.

4.Подзолков В.И., Осадчий К. // Рус. мед. журн. – 2008. – Т.6, №11. – С.1571–1575.

5. Радченко А.Д. // Артериальная гипертензия. – 2012. – №6. – С.4–16.

6. ТерещенкоС.Н. // Consilium Medicum. – 2005. – Т.7. – №5. – С.22–30.

7. Bangalore S., Wild D., Parkar S. et al. // JACC. – 2008. – Vol.52. – P.1062–1072.

8. Chobanian A.V., Bakris G.L., Black H.R. et al. // JAMA. – 2003. – N289. – P.2560–2572.

9. Cruickshank J.M. // Int. J. Cardiol. – 2007. – N120 (1). – P.10–27.

10. Dahlof B., Devereux R.B., Kjeldsen S.E. et al. // Lancet. – 2002. – Vol.359. – P.995–1003.

11. Dahlof B., Sever P.S., Poulter N.R., Wedel H. et al. // Lancet. – 2005. – Vol.366. – P.895–906.

12. Kesselheim А. et al. // JAMA. – 2008. – Vol.300. – P.2514–2526.

13.  Krause T., Lovibond K., Caulfield M. et al. // BMJ. – 2011. – Vol.343. – P.d4891.

14. Laguna-Goya N., Blazquez-Perez A., Pozo-Hernandez C. // Farm. Hosp. – 2006. – Vol.30 (6). – P.379–384.

15. Law M., Morris J K., Wald N J. // BMJ. – 2009. – Vol.338. – P.1665.

16.Lindholm L.H., Carlberg B., Samuelsson O. // Lancet. – 2005. – Vol.366. – P.1545–1553.

17. Ong K., Delerme S., Pannier B. et al. // J. Hypertens. – 2011. – Vol.29. – P.1034–1042.

18. Parving H.H., Rossing P. // Curr. Opin. Nephrol. Hypertens. – 1994. – Vol.3. – P.292–300.

19. Rabbani A., Alexander G.C. // Am. J. Hypertens. – 2008. – Vol.14. – P.16–28.

20. Ryden L., Standl E., Bartnik M. еt al. // Eur. Heart J. – 2007. – Vol.28. – P.88–136.

21. Saleh S.S., Szebenyi S., Carter J.A. et al. // J. Clin. Hypertens. (Greenwich). – 2008. – N10 (1). – P.43–50. 

22. Shiri R., Koskimаki J., Hаkkinen J. et al. // Int. J. Impot. Res. – 2007. – Vol.19 (2). – Р.208–212.

23. The rules governing medicinal products in the European Union. Investigation of Bioavailability and Bioequivalence. – 1998. – Vol.3C. – Р.235.

24. Turnbull F. // Lancet. – 2003. – Vol.362. – P.1527–1535.

25. Vinker S., Alkalay A., Hoffman R.D. et al. // Expert Opin. Pharmacother. – 2008. – N9 (8). – P.1271–1277.

26. Williams B., Lacy P.S., Thom S.M. et al. // Circulation. – 2006. – Vol.113 (9). – P.1213–1225.

Медицинские новости. – 2014. – №3. – С. 49-53.

 

Внимание! Статья адресована врачам-специалистам. Перепечатка данной статьи или её фрагментов в Интернете без гиперссылки на первоисточник рассматривается как нарушение авторских прав.

 

Содержание » Архив »

Разработка сайта: Softconveyer