Сердечно-сосудистые заболевания лидируют среди причин инвалидности и смертности взрослого населения экономически развитых стран мира и имеют тенденцию к прогрессированию. По данным ВОЗ, продолжительность жизни как в западных, так и в восточных государствах на 50% определяется наличием заболеваний органов кровообращения. Наибольшее количество жизней уносит ишемическая болезнь сердца (ИБС).

К настоящему времени опубликованы результаты ряда многолетних наблюдений, нацеленных на первичную и вторичную профилактику осложнений атеросклероза у больных с ИБС. Представленные данные свидетельствуют, что применение для этих целей статинов дает хороший клинический эффект.

Статины (вастатины) на данном этапе считаются главной группой лекарственных препаратов, предназначенных для борьбы с гиперхолестеринемией (ГХС). Они в буквальном смысле совершили революционный переворот в липидологии и заслуженно признаны наиболее эффективными средствами первичной и вторичной профилактики ИБС и ее осложнений у лиц с ГХС. Как отметил известный кардиолог W.C.Roberts: "Статины для атеросклероза — то же, чем был пенициллин для инфекционных болезней".

В 1976 г. японские ученые A. Endo и M. Kuroda опубликовали результаты исследований одного из продуктов жизнедеятельности плесневого грибка Penicillium citrinum мевастатина, обладавшего способностью снижать уровень общего холестерина (ХС) и холестерина липо-протеидов низкой плотности (ХС ЛПНП) в крови животных и человека. В основе этого эффекта выявлена способность мевастатина ингибировать активность ключевого фермента синтеза ХС в печени — 3-гидрокси-3-метил-глутарил-коэнзим А-редуктазы (ГМГ-Ко-Аредуктазы). В то же время из продуктов жизнедеятельности грибка Penicillium brevicompactum был выделен антибиотик — компактин, обладавший свойствами конкурентного ингибитора ГМГ-КоА-редуктазы. Мевастатины в дальнейшем не нашли клинического применения, но стали прототипом используемых в настоящее время статинов. Будучи введенными в организм человека и животных, они накапливаются преимущественно в печени, где подавляют синтез ХС со снижением его содержания в клетках печени и образованием дополнительного количества апоВ, Ерецепторов на плазматических мембранах. В результате увеличивается захват гепатоцитами ЛПНП для обеспечения клеток ХС, необходимым для образования желчных кислот, со снижением уровня ЛПНП и ХС в крови.

Первым статином, нашедшим клиническое применение, стал выделенный из Aspergillus terreus ловастатин, зарегистрированный в США в 1987 г. В процессе ферментативной обработки грибковых производных кроме ловастатина были получены правастатин и симвастатин. Флувастатин (вторая генерация), аторвастатин и церивастатин (третья генерация) являются полностью синтетическими. Ведутся исследования ингибиторов ГМГ-КоА-редуктазы четвертой генерации — гленвастатина, ZD4522, NK104 и BMS 180431, но они не нашли пока клинического применения. В стадии клинических испытаний находятся синтетические росувастатин и питавастатин. Встревоженность медицинской общественности информацией о 52 фатальных исходах от рабдомиолиза у пациентов, принимавших церива-статин (в ряде случаев одновременно с гемфиброзилом) побудила фармацевтическую компанию "Bayer AG " в августе 2001 г. прекратить производство и использование этого препарата в клинической практике.

Преимуществом статинов является неполное подавление активности ГМГ-КоА-редуктазы, поэтому в клетках сохраняется биологически необходимый уровень мевалоновой кислоты. Чрезвычайно важно и то, что при применении этих препаратов не нарушается функция стероидных органов — надпочечников и половых желез. Метаболизм статинов происходит в основном в печени и частично в кишечнике. Большинство их подвергается ферментативной переработке при участии цитохрома Р450, имеющего ряд изоэнзимов.

В зависимости от типа метаболизма статины условно делят на три группы. Ловастатин, симвастатин и аторвастатин являются субстратами изоэнзима CYP3A4 цитохрома P450, флувастатин —изоэнзима CYP2C9, тогда как для метаболизма правастатина тип изофермента цитохрома Р450 не играет существенной роли. Это имеет большое практическое значение, поскольку речь идет о возможном взаимодействии статинов с другими препаратами.

Многие лекарства являются конкурентными ингибиторами (циметидин, ранитидин, кетоконазол, мибефрадил, амиодарон) или субстратами (циклоспорин, эритромицин, кларитромицин, антагонисты кальция) изоэнзимов цитохрома Р450. В случае одновременного со статинами поступления в организм они могут способствовать повышению их концентрации в крови и увеличивают риск рабдомиолиза (наиболее тяжелого осложнения терапии), обусловленного лизисом клеток поперечно-полосатой мускулатуры.

С другой стороны, одновременное использование индукторов цитохрома Р450 (карбамазепин, барбитураты, дексаметазон, рифампицин) снижает гипохолестеринемические эффекты статинов.

Основным ориентиром для использования статинов служит концентрация ХС ЛПНП в плазме крови. За идеальную норму ХС ЛПНП принимается уровень до 100 мг/дл (2,5 ммоль/л). В таких случаях оснований для назначения статинов нет.

Если плазменное содержание ХС ЛПНП колеблется в пределах от 110 до 130 мг/дл (2,8—3,4 ммоль/л), при решении вопроса о целесообразности лечения статинами учитывается выраженность атерогенного сдвига, о котором судят по коэффициенту атерогенности. Если его величина составляет 5 единиц и более, показаний к назначению статинов становится больше. Наличие ишемических поражений сердца, мозга, других органов (или сочетание с трудно регулируемым сахарным диабетом, привычкой к курению) должно склонить чашу весов в пользу назначения одного из мягко действующих статинов. Обычно это делается в том случае, если двухмесячное пребывание на соответствующей диете не дает нормализации липидного состава крови. При уровне ХС ЛПНП в плазме крови 130—160 мг/дл (3,4—4,1 ммоль/л) с коэффициентом атерогенности более 5 единиц и наличием ИБС появляются все основания для терапии статинами. При плазменном содержании ХС ЛПНП > 160 мг/дл (4,1 ммоль/л) даже при отсутствии клинических проявлений атеросклероза или других факторов его риска показан прием статинов с первично профилактическими целями.

Ловастатин был первым препаратом статинового ряда, который вошел в практику лечения гиперлипидемических состояний в начале 90-х годов. По данным одного из исследований (ACAPS), где оценивалось его влияние на бессимптомный атеросклероз сонных артерий и развитие других осложнений со стороны сердечно-сосудистой системы, терапия ловастатином в течение 3 лет уменьшила частоту смертельных исходов и других серьезных осложнений ИБС на 64 %.

Симвастатин по гипохолестеринемическому эффекту примерно в 2 раза сильнее ловастатина (если применять их в одинаковой дозировке). Завершившийся в 1993 г. первый этап скандинавского исследования 4S (Scandinavian Simvastatin Survival Study) показал, что в контрольной группе больных, получавших плацебо, за пятилетний период умерло 12% наблюдавшихся, тогда как в группе симвастатина — только 8%. Благоприятные результаты (при оценке течения ИБС по частоте летальных исходов) начинали себя проявлять через год от начала лечения, и далее положительный эффект увеличивался. Частота основных осложнений ИБС уменьшается при лечении симвастатином на 32—36 % независимо от исходного уровня ХС ЛПНП.

В 1983 г. в Японии был получен первый синтетический статин — флувастатин. Этот препарат, как и другие статины, подавляет продукцию эндогенного ХС и стимулирует синтез рецепторов ЛПНП в печеночных клетках с увеличением захвата ЛПНП из плазмы крови. Крупное исследование, посвященное флувастатину, проводилось в течение 2,5 года в Техасе (LCAS). Прогрессирование коронарного атеросклероза у больных с небольшим и умеренным повышением плазменного уровня ХС ЛПНП на фоне лечения флувастатином замедлялось в два раза. Для больных с умеренной гиперхолестеринемией флувастатин ввиду его экономичности можно считать препаратом выбора.

Хорошо зарекомендовал себя правастатин. В проекте РРР (The Prospective Pravastatin Pooling project), обобщившем результаты исследований LIPID, CARE и WOSCOPS, сделан вывод, что применение препарата в течение 5 лет снижает общую и сердечно-сосудистую смертность у пациентов с доказанной ИБС и у лиц с гиперхолестеринемией без признаков коронарной болезни сердца.

Одним из статинов нового поколения является синтетический аторвастатин, клиническое изучение которого началось в 1995 г. Препарат способен снизить уровень ХС ЛПНП на 40—60%. Аторвастатин — один из немногих препаратов, который позволяет добиться снижения общего ХС и ХС ЛПНП у больных с семейной гиперхолестеринемией. В табл. 1 представлена сравнительная гиполипидемическая эффективность различных статинов. 

Таблица 1. Сравнительная эффективность шести применяемых в настоящее время статинов в отношении уменьшения концентрации липидов и липопротеинов у больных без гипертриглицеридемии

Обращает на себя внимание отсутствие линейной зависимости между дозой препарата и степенью снижения концентрации ХС ЛПНП. Наиболее выраженный эффект наблюдается при использовании невысоких доз препаратов. Применение 10 мг аторвастатина эквивалентно 20 мг симвастатина, 40 мг ловастатина и правастатина, 80 мг флувастатина. В этих дозах сравниваемые статины снижают концентрацию ХС ЛПНП в среднем на 34 %, а общего ХС — на 27%. Аторвастатин — единственный гиполипидемический препарат, успешно конкурирующий с ангиопластикой. С помощью своевременно и правильно назначенного, а главное, правильно принимаемого аторвастатина можно не просто отложить хирургическое вмешательство на сосудах, но даже отказаться от него. И, конечно же, без аторвастатина не обойтись в большинстве случаев после выполненных оперативных вмешательств на артериальных сосудах по поводу атеросклероза и его осложнений. Дело в том, что хирургическое вмешательство захватывает ограниченный сосудистый сегмент, тогда как атеросклероз является системным процессом, и нет гарантии, что не возникнут проблемы с другими атеросклеротическими бляшками не просто в данном сосудистом бассейне, но даже на этом прооперированном сосудистом сегменте. Главным в фармакодинамике и в клинических эффектах аторвастатина считают его гиполипидемическое действие, проявляющееся в снижении содержания атерогенных липопротеидов и триглицеридов. Множество других эффектов, не связанных прямо с гиполипидемическим действием, называют плейотропными. Они не вытекают прямо из фармакодинамики аторвастатина, но оказывают положительное влияние на течение болезни и состояние здоровья пациента в целом. Этих эффектов много. Наиболее весомыми считаются следующие: противоаритмическое действие, повышение насосной функции сердца, противовоспалительное действие, стабилизация и обратное развитие атеросклеротической бляшки, улучшение психического самочувствия, улучшение физического самочувствия, повышение качества жизни.

Противоаритмическое действие аторвастатина объясняют улучшением коронарного кровообращения и, как следствие, уменьшением числа, размеров и степени ишемии так называемых аритмогенных ишемических зон миокарда. Кроме того, нельзя исключить еще один механизм — улучшение мозгового кровообращения и, как результат, улучшение опосредованной центральными структурами регуляции сердца с ограничением, если не исчезновением, патологической проаритмической центрогенной импульсации. Известно, что у некоторых пациентов с артериальной гипертензией, вероятно, именно по последнему механизму с момента начала терапии аторвастатином нормализуется артериальное давление, когда еще "податливая" к аторвастатину бляшка оказалась расположенной именно в бассейне, ответственном за вазопрессорную артериальную активность. В основе повышения насосной функции сердца при лечении аторвастатином с таким положительным эффектом, как увеличение фракции выброса левого желудочка, видят все тот же механизм снижения ишемических изменений миокарда при улучшении, а тем более восстановлении коронарного кровообращения. Уменьшение или даже исчезновение зон ишемии снижает гетерогенность миокарда и является еще одним дополнительным важным механизмом улучшения насосной функции сердца. В последнее время все большее внимание уделяется противовоспалительному действию аторвастатина, документируемому многими маркерами, наиболее известный из которых — С-реактивный белок. Главная причина внимания пересмотр концепции атеросклероза. Его стали рассматривать как одну из форм хронического воспаления. Исследования последних лет убедительно показывают, что тяжесть клинического течения и прогноз атеросклероза в значительно большей мере определяются именно воспалительными, а не дислипидемическими нарушениями. Равных аторвастатину по противовоспалительному действию среди используемых в клинике статинов нет. Еще один важный плейотропный эффект аторвастатина — не просто стабилизация, но позитивное (с повышением эластических свойств) изменение атеросклеротической бляшки до ее возможного обратного развития. Этими причинами объясняется высокая "конкурентоспособность" аторвастатина. Не вызывает удивления улучшение психического самочувствия принимающих аторвастатин пациентов. Это отнюдь не плацебоэффект, но результат прямого улучшения состояния мозговых сосудов, а значит, и мозгового кровообращения со всеми вытекающими последствиями. Не нужно искать других специфических причин повышения физических возможностей у принимающих аторвастатин пациентов, в первую очередь с перемежающейся хромотой, которые начинают демонстрировать устойчивые результаты улучшения кровообращения в нижних конечностях. Это положительно сказывается на улучшении качества жизни больных с клинически манифестированными формами атеросклероза, что находит подтверждение во всех исследованиях, в которых данные проблемы поднимаются.

Немалый интерес представляет соотношение эффективность/ стоимость статинов в гиполипидемической терапии. В исследовании CURVES показано, что наиболее эффективным по влиянию на уровень ХС ЛПНП является аторвастатин. Так, понижение уровня ХС ЛПНП на 1% с использованием аторвастатина в дозе 10 мг/сут обходится в 17,96 долл. США в год. К этой ценовой отметке (20 долл. в год) приближается только флувастатин в дозе 40 мг/сут. Стоимость использования других статинов выше.

В разных странах подходы к лечению атерогенной дислипидемии (ДЛП) неодинаковые. В Италии статины назначают около 65% больных с ГХС. В других странах Европы с более консервативным подходом лишь 7% больных получают такие препараты. В целом при сочетании ИБС и ГХС гипохолестеринемическое лечение в различных регионах получают от 7 до 80 % нуждающихся больных. Надо полагать, в Беларуси доля подобных больных не достигает даже указанного нижнего предела.

В последнее время привлекла внимание возможность использования статинов у больных с острым коронарным синдромом (ОКС). Анализ данных Шведского регистра, приведенный в JAMA, позволил прийти к заключению, что назначение статинов в ранние сроки (первые 14 дней) значительно снижает частоту летальных исходов в течение 1 года после перенесенного ОКС. Данные завершенного исследования MIRACL с аторвастатином свидетельствуют о целесообразности раннего назначения статинов после развития ОКС. Использование аторвастатина у пациентов с нестабильной стенокардией и инфарктом миокарда без зубца Q в сроки от 0 до 96 часов снижает риск ранних повторных ишемических событий и частоту госпитализаций. Ранняя терапия статинами ОКС безопасна и дает положительный клинический эффект. Результаты испытания PROVE-IT доложены на сессии Американской коллегии кардиологов 2004 г. и одновременно опубликованы в журнале Американской медицинской ассоциации. Вполне возможно, что они окажут существенное влияние на дальнейшую медицинскую практику, прежде всего потому, что изменят отношение к так называемым целевым уровням липидов, в частности холестерина липопротеинов низкой плотности, т.е. уровням, к которым следует стремиться при проведении гиполипидемической терапии.

PROVE-IT — первое крупное сравнительное исследование двух статинов с клиническими конечными точками. Сравнивавшиеся в нем статины (правастатин и аторвастатин) различаются по гиполипидемической активности и некоторым фармакологическим свойствам. Основными отличиями являются растворимость в жирах (аторвастатин — липофильное вещество, правастатин — гидрофильное) и пути удаления из организма (аторвастатин подвергается обмену ферментами системы цитохрома Р450, правастатин — практически нет и выводится преимущественно почками).

У больных, недавно перенесших острый коронарный синдром, снижение уровней липидов с помощью статина (интенсивный липидснижающий режим) обеспечивает большую защиту от смерти или основных сердечно-сосудистых событий, чем стандартный режим. Эти данные показывают, что таким больным полезно раннее и продолжительное длительное снижение ХС ЛПНП до уровней, существенно более низких, чем современные "целевые уровни".

Вывод, содержащийся в резюме публикации PROVE-IT, дополняют высказывания некоторых известных ученых. Ведущий исследователь PROVE-IT К.Кэннон сделал следующее заключение: "Наши результаты указывают на то, что больные, госпитализированные с острым коронарным синдромом, получают пользу от раннего и интенсивного снижения ХС ЛПНП до уровней, гораздо более низких, чем современные целевые уровни" [2]. Один из организаторов и первый автор публикации другого сравнительного испытания аторвастатина и правастатина — REVERSAL С.Ниссен заявил: "Теперь мы знаем, что чем ниже, тем лучше, и что наша сегодняшняя рекомендация 100 мг/дл искусственно завышена". Э.Тополь отметил: "Ранее считалось оптимальным снижать уровень ХС ЛПНП ниже 100 мг/дл. Теперь эта аксиома подвергается серьезному сомнению, так как мы знаем, что прогрессирование атеросклероза [может быть остановлено] и клинические исходы могут быть улучшены гораздо более интенсивным использованием статинов".

Любопытно, что превосходство аторвастатина выявилось, несмотря на уловки, предпринятые организаторами исследования для получения желаемого результата, т.е. демонстрации того, что 40 мг правастатина не хуже, чем 80 мг аторвастатина. Цель этих уловок — не получить достоверных различий между вмешательствами, показать, что одно не хуже другого. Для этого было взято относительно небольшое количество больных и короткий срок наблюдения. Э.Тополь в своем комментарии напомнил, что в ведущиеся сейчас и начатые примерно тогда же, что и PROVE-IT, сравнительные исследования разных статинов или разных доз одного статина включено от 8888 до 12000 человек, а планируемая их длительность — 5 лет.

Вполне вероятно, что снижение смертности при применении аторвастатина при несколько большем сроке наблюдения и/или большем числе включенных больных стало бы достоверным. Но и в настоящем виде тенденцию к выраженному снижению смертности от всех причин на аторвастатине следует признать наиболее впечатляющим результатом PROVE-IT.

Аторвастатин оказался лучше правастатина, несмотря на свою липофильность. Очевидно, это свойство совсем не так важно для клинического эффекта, как это казалось ранее пропагандистам правастатина. Не помешало проявлению действия аторвастатина на клиническое течение коронарной болезни сердца и довольно частое одновременное применение клопидогреля.

В последние годы пристальное внимание исследователей стали привлекать противовоспалительные свойства статинов. В классическим эксперименте M. Shiomi et al. показано, что применение правастатина приводило к уменьшению внеклеточных отложений жира, но наиболее впечатляющим было его влияние на содержание макрофагов — оно оказалось на 77% меньше, чем в группе плацебо. Это сопровождалось стабилизацией содержания коллагена и гладкомышечных клеток — элементов, укрепляющих покрышку атеросклеротической бляшки.

Недавно стали известны результаты другого исследования, проведенного M. Crisby et al. В течение 3 месяцев до запланированной операции эндартерэктомии пациенты либо получали 40 мг/сут правастатина, либо не получали гиполипидемической терапии вообще. Оказалось, что бляшки больных из группы правастатина содержали достоверно меньше липидов, макрофагов, Т-клеток, матриксной металлопротеиназы 2, но больше тканевого ингибитора металлопротеиназ 1 и коллагена. Краткосрочное применение правастатина ассоциировалось с "подавлением воспалительной активности в бляшке" (меньше макрофагов, Т-клеток), которое сопровождалось изменениями, свидетельствующими о снижении "ранимости" бляшки (меньше активность металлопротеиназы 2, больше ингибитора металлопротеиназ и коллагена).

В некоторых исследованиях статины назначались независимо от исходного уровня ХС ЛПНП крови — по клинической картине, а не по липидному показателю. В исследовании MIRACL использование в течение 4 месяцев аторвастатина в высокой дозе сопровождалось достоверным уменьшением конечных точек исследования у больных, госпитализированных в связи с развитием острого коронарного синдрома без подъема сегмента ST. Исходный ХС ЛПНП составлял всего 124 мг/дл (3,2 ммоль/л). По мнению авторов, раннее назначение аторвастатина пациентам с ОКС клинически оправдано и должно быть включено в официальные рекомендации по лечению больных с острым инфарктом миокарда (ОИМ) и нестабильной стенокардией. Один из результатов известного исследования CARE можно рассматривать как проявление противовоспалительного действия правастатина и указание на положительное влияние на дальнейшее течение ИБС у больных, перенесших острый инфаркт миокарда. Препарат эффективен именно у больных с признаками воспаления: он устраняет дополнительный риск, обусловленный воспалением.

Установлено, что противовоспалительное действие статинов предшествует по времени гиполипидемическому и, повидимому, не связано с ним. Лечение в течение 5 лет правастатином больных, перенесших инфаркт миокарда, достоверно снижало содержание С-реактивного белка в плазме. Согласно современным представлениям, уровень С-реактивного белка в плазме у лиц с тяжелым коронарным атеросклерозом является более достоверным предиктором трехлетней выживаемости, чем липиды плазмы, а применение статинов сопровождается достоверным улучшением выживаемости, причем это улучшение зависит от содержания СРБ, а не от исходного уровня липидов. При исследовании антиатеросклеротических эффектов статинов неоднократно подчеркивалось отсутствие связи между изменением уровня липидов и маркеров воспаления. Вероятность различий в механизмах гиполипидемического и возможного противовоспалительного действия статинов основывается на следующем. Мевалонат, на обмен которого влияют статины, блокируя редуктазу ГМГ-КоА, является не только субстратом синтеза ХС, но и предшественником нестероидных изопреноидов, выполняющих в клетке многочисленные функции. Именно они, активируя через цепь промежуточных взаимодействий различных протеинов ядерные рецепторы PPARа (рецепторы, активируемые пролифератором пероксисом), могут быть ответственными за противовоспалительные свойства статинов.

Интересно, что комбинация аторвастатина и амлодипина существенно улучшает податливость мелких артерий — показатель эндотелиальной функции. J. Cohn и его коллеги (Миннесотский Университет, Миннеаполис) представили результаты исследования AVALON-AWC (AVALON-Arterial Wall Compliance) на ежегодном съезде Американского общества по изучению гипертонии в Сан-Франциско. Как известно, снижение артериальной податливости характерно как для гипертонии, так и для дислипидемии. Податливость стенки мелких артерий улучшают и антагонисты кальция, и статины, поэтому авторы решили изучить эффект комбинации этих препаратов. Наблюдавшиеся в 103 клинических центрах США 667 пациентов с гипертонией (артериальное давление 130—179/80—109 мм рт. ст.) и дислипидемией (ХС ЛПНП 100—250 мг/дл) рандомизированно получали плацебо, амлодипин (5 мг/сут), аторвастатин (10 мг/сут) либо комбинацию антагониста кальция и статина. После 8 недель терапии в группе комбинации аторвастатина и амлодипина наблюдалось существенное улучшение податливости стенки мелких артерий: этот показатель вырос на 11,6% от исходного уровня (4,26 против 4,76 мл/мм рт. ст.); в группе плацебо он, напротив, уменьшился (Р<0,05). В группе монотерапии аторвастатином податливость артериальной стенки возросла лишь на 2,2% (4,52 против 4,66 мл/мм рт. ст.). При добавлении аторвастатина к амлодипину она увеличивалась на 19,6% (4,61 против 5,50 мл/мм рт. ст.; Р<0,0001 по сравнению с плацебо, Р=0,0298 по сравнению с монотерапией амлодипином). В основной когорте исследования AWC преимущества комбинированной терапии и монотерапии амлодипином были выражены слабее, что обусловлено в основном гипотензивным эффектом; на фоне монотерапии аторвастатином податливость артериальной стенки несколько уменьшалась. По мнению авторов, преимущества комбинированной терапии объясняются влиянием каждого из препаратов на биоактивность NO, хотя и за счет разных механизмов.

В рамках открытого рандомизированного сравнительного исследования нами было обследовано 18 больных со стабильной стенокардией напряжения (СН) II и III ФК (14 мужчин и 4 женщины), находившихся на стационарном лечении в Республиканской больнице УД Президента Республики Беларусь и 1-й клинической больнице г. Минска. Средний возраст пациентов составил 63,0±3,2 года, у 9 из них в анамнезе отмечался перенесенный инфаркт миокарда. Первоначально больные обследовались в течение 2—3 дней с момента поступления в стационар, второе обследование проводилось через 30 дней, в течение которых пациенты получали стандартную медикаментозную терапию стабильной СН, включавшую нитропрепараты (изосорбида 5-мононитрат в дозе 40 мг/сут), бета-адреноблокаторы (атенолол или метопролол в дозе 25—50 мг/сут), ацетилсалициловую кислоту (АЦСК) (100 мг/сут) и нитроглицерин или нитро-спрей по требованию. После проведения второго обследования пациентам дополнительно к стандартной терапии СН назначался аторвастатин (Липикор, "MaxPharma") в суточной дозе 10 мг, и через месяц обследование проводилось в третий раз.

Все больные, которым в дополнение к стандартной терапии ИБС, включавшей пролонгированные нитропрепараты, бета-адреноблокаторы и АЦСК, был назначен аторвастатин в суточной дозе 10 мг, прием данного препарата перенесли удовлетворительно. Побочных эффектов, заставивших отказаться от аторвастатина и выбыть из исследования, не отмечалось. У двух пациентов в течение первой недели приема препарата наблюдались умеренно выраженные диспепсические явления (чувство горечи во рту), которые прошли самостоятельно. Уровень печеночных трансаминаз (АСаТ и АЛаТ) и ЛДГ до начала приема аторвастатина и после месячного курса терапии с его применением значимо не различался.

Аторвастатин продемонстрировал выраженный гиполипидемический эффект (табл. 2). До начала терапии аторвастатином гиперхолестеринемия (ХС более 5,2 ммоль/л или ЛПНП более 3 ммоль/л) отмечалась у 16 (88,9%) пациентов. После месяца приема аторвастатина липидный спектр крови нормализовался в большинстве случаев и не достиг целевого уровня только у 3 (16,7%) больных.

Таблица 2. Состояние липидного спектра крови больных стабильной СН II и III ФК на фоне стандартной терапии и после месячного приема аторвастатина

Наиболее выраженный эффект аторвастатин продемонстрировал в отношении атерогенной фракции ЛПНП, снизив ее на 30,4%. Уровень антиатерогенной фракции ЛПВП снизился на 10,8%, а уровень ХС — на 26,3%.

Таким образом, прием аторвастатина в течение месяца приводит к нормализации липидного спектра крови преимущественно за счет снижения уровня атерогенной фракции липопротеидов, и в большинстве случаев уже через месяц приема данного препарата происходит достижение целевых уровней холестерина, ЛПНП и КА (коэффициент атерогенности).

Как правило, лечение статинами переносится хорошо, между отдельным препаратами различий по безопасности не отмечается. Наиболее значимым побочным действием является влияние на печень и мышцы. Приблизительно у 1% больных уровень трансаминаз повышается более чем в 3 раза, причем этот эффект зависит от дозы. Если наблюдается такая реакция, то применение препарата должно быть прекращено; после этого концентрация трансаминаз обычно нормализуется через 2—3 месяца.

Один из главных неблагоприятных эффектов статинов — миопатия: боли или слабость в мышцах в сочетании с повышением креатинкиназы более чем в 10 раз по сравнению с верхней границей нормы. Миопатия при монотерапии статинами встречается приблизительно у 1 из 1000 больных и также связана с дозой. Иногда наблюдаются такие симптомы, как лихорадка и общее недомогание; эти проявления больше выражены при повышенных уровнях данного препарата в сыворотке. Если больной с нераспознанной миопатией будет продолжать принимать препарат, то могут развиться лизис поперечно-полосатой мышечной ткани и острая почечная недостаточность. Если же миопатия диагностируется вовремя и препарат отменяется, то патология мышечной ткани носит обратимый характер, и возникновение острой почечной недостаточности маловероятно.

Сочетание статинов с препаратами, которые являются ингибиторами или субстратами CYP3A4, повышает риск миопатии, возможно, за счет подавления метаболизма статинов и повышения их концентрации в крови. Такими препаратами являются циклоспорин, эритромицин, кларитромицин, нефазодон, азол антифугалс, ингибиторы протеиназы и мибефрадил (при применении ловастатина и симвастатина). Фибраты и ниацин также повышают вероятность миопатии, индуцируемой статинами, при этом концентрация статинов в плазме не повышается. Случаи миопатии описаны и при использовании правастатина, хотя он практически не метаболизируется по пути CYP. Статины, которые метаболизируются или не метаболизируются по CYP, безопасны в комбинации с циклоспорином у больных после трансплантации сердца. Среди прочих факторов риска развития миопатии, связанной со статинами, можно назвать дисфункцию печени, почечную недостаточность, гипотиреоз, старческий возраст и тяжелые инфекции.  

Рекомендуется проводить анализы на трансаминазы печени как до начала лечения, так и периодически во время него. Целесообразно также исходно определять концентрацию креатинкиназы (КК). При использовании статинов часто наблюдаются небольшие, клинически несущественные повышения трансаминаз и КК. Рутинные контрольные анализы на КК в процессе лечения, как правило, нe имеют смысла, поскольку тяжелая миопатия обычно возникает внезапно, и ей не предшествует длительное повышение этого фермента. Больных необходимо предупреждать, что они должны обращаться к врачу при возникновении болей или слабости в мышцах, сильного недомогания или симптомов, напоминающих проявления гриппа. При таких жалобах терапию статинами следует прекратить и незамедлительно определить уровень КК. После того как концентрация КК возвращается к норме, можно, по мнению многих экспертов, попытаться продолжить лечение другим статином, начиная с малых доз и тщательнее наблюдая за симптоматикой и уровнем КК.

Клинические рекомендации по использованию статинов выглядят следующим образом. В настоящее время у таких больных за стандарт лечения принято снижение ЛПНП до <100 мг/дл. Столь низкие концентрации ЛПНП без лечения отмечаются у очень малого числа пациентов. Кроме того, врачи плохо соблюдают предписания NCEP. Наконец, эффекты статинов, не связанные с ЛПНП, способны вызвать дополнительный положительный эффект. Учитывая все это, можно считать целесообразным применение статинов у всех пациентов с атеросклерозом. Лечение таких больных следует начинать как можно раньше, например сразу после постановки диагноза острого приступа ИБС или нарушения мозгового кровообращения. У больных диабетом без признаков ИБС риск последующих тяжелых приступов ИБС столь же высок, как и у не страдающих диабетом лиц, выживших после инфаркта миокарда. Результаты CARE и 4S показывают, что благодаря применению статинов снижение абсолютного риска выражено больше у диабетиков. По этой причине в настоящее время главной задачей борьбы с диабетической дислипидемией признается уменьшение значений ЛПНП, и терапию статинами следует проводить у большинства пациентов с диабетом 2 типа, у которых ЛПНП >100 мг/дл.

Согласно результатам исследования CARDS (Collaborative Atorvastatin Diabetes Study), все пациенты с диабетом, независимо от уровней холестерина, должны получать статины. CARDS— первое клиническое испытание, в котором изучалась возможность снижения риска сердечно-сосудистых событий за счет снижения уровня холестерина у больных с сахарным диабетом (СД) 2 типа, но без заболеваний сердца и инсульта в анамнезе. В исследование вошли 2838 мужчин и женщин 40—75 лет, наблюдавшихся в 132 центрах Великобритании и Ирландии. У всех участников имелся СД 2 типа и как минимум один фактор риска сердечно-сосудистых заболеваний при относительно низком уровне общего холестерина (не выше 4,14 ммоль/л). Испытание было завершено в июне 2003 г. на 2 года раньше срока, поскольку было продемонстрировано значительное снижение частоты сердечно-сосудистых событий у получавших аторвастатин (10 мг/сут) по сравнению с группой плацебо. Прием аторвастатина снижал риск всех сердечно-сосудистых событий на 37% (Р=0,01), а риск острых коронарных событий и инсульта — на 36% и 48% соответственно.

J. Betteridge отметил: "В настоящее время лишь диабетики с гиперхолестеринемией или имеющимися сердечно-сосудистыми заболеваниями получают статины. Однако наше исследование показало, что даже лицам без патологии сердца и с нормальными цифрами холестерина целесообразно назначать статины". S. O’Neil добавил, что многие случаи госпитализации по поводу сердечно-сосудистых событий у лиц с СД 2 типа можно предотвратить, и "врачи должны рассматривать возможность статинотерапии у всех своих больных с СД".

В терапии статинами нуждаются в первую очередь больные с повышенным общим риском. Если уровень абсолютного риска, при котором необходимо самое активное лечение, составляет >2% в год и ожидаемое снижение риска благодаря терапии статинами ~30%, то прогнозируемый показатель NNT на практике будет составлять 33 за 5 лет. Следуя этой логике, можно рассматривать статины как антиатеро-склеротические препараты, которые снизят общий риск ИБС даже в тех случаях, когда уровень ЛПНП является не самой большой проблемой среди других неблагоприятных факторов.

Сочетание статина (в низкой дозе) с никотиновой кислотой или фибратами для лечения комбинированной гиперлипидемии безопасно при условии тщательного наблюдения за больным и разъяснения ему особенностей такой терапии. Статины не следует рассматривать в качестве средства первой линии у пациентов с тяжелой гипертриглицеридемией.

Результаты 4S, CARE и AFCAPS/TexCAPS демонстрируют впечатляющую клиническую эффективность статинов у больных с низкими уровнями ЛПВП. Лечение статинами помогает им не только за счет прямого влияния на стенки артерий, но и посредством повышения ЛПВП. Учитывая сочетанное действие статинов на ЛПНП и ЛПВП, целесообразно использовать показатель отношения общего холестерина к ЛПВП, как рекомендуется в Канадском руководстве. При этом следует стремиться к значению этого показателя <5 у больных с высоким риском и <4 у пациентов с очень высоким риском.

Благодаря научным исследованиям станет ясно, эффективны ли статины при острых коронарных синдромах—сами по себе или как главный компонент лекарственной терапии. Кроме того, у больных со стабильной ИБС будут сопоставлены результаты такой терапии и реваскуляризации. Недавнее исследование показало, что у больных со стабильной ИБС аторваcтатин в высоких дозах по крайней мере столь же эффективен в уменьшении частоты тяжелых проявлений данного заболевания, как и ангиопластика в сочетании с обычным уходом. Другое важное направление исследований заключается в оценке значения терапии статинами для предотвращения инсульта у больных с высоким риском цереброваскулярной патологии.

Статины имеют хорошие показатели стоимость—эффективность при применении у больных высокого риска, однако при ИБС эти препараты используются неоправданно редко. Необходимо организовать работу врачей так, чтобы они систематически выявляли и лечили пациентов высокого риска. Оценка риска важна и для выделения лиц с малой вероятностью приступов ИБС, так как у них затраты на терапию статинами неоправданны.

Фармакологические эффекты статинов заключаются не просто в снижении концентрации холестерина. Так, антигипертензивное действие ингибиторов ангиотензинпревращающего фермента в настоящее время "затмевается" их влиянием на функцию сердца и почек. Подобным же образом выяснено, что положительное действие статинов обусловлено не только снижением концентрации холестерина, но и механизмами, не связанными с липидами. Есть веские основания полагать, что статины станут незаменимыми средствами профилактики и лечения ИБС.

К концу XX в. США, большинство стран Западной и Северной Европы, Австралия добились выдающихся успехов в борьбе с сердечно-сосудистыми заболеваниями. Тщательно спланированная и хорошо реализованная программа профилактики и лечения атеросклероза и его осложнений с акцентом на статины в течение 20 лет позволила снизить смертность более чем на 50%.

Нами не сделан первый и самый главный шаг для улучшения ситуации — у нас нет Государственной программы борьбы с атеросклерозом, как в США, Финляндии и других странах, добившихся "кардиологического благополучия", и мы только начинаем по-настоящему присматриваться к статинам.

Медицина не безоружна перед пациентами с гиперлипидемиями. Имея в руках такие эффективные препараты, как статины, можно успешно противостоять атеросклерозу и его серьезным осложнениям.

Литература

1. Арутюнов Г.П.// Клин. фармакология и терапия. — 2001. — Т.10 (3). — С. 28.

2. Липовецкий Б.М. Клиническая липидология.— СПб.: Наука, 2000.

3. Bednarska-Makaruk M., Pasierski T. Statyny. —Krakow: Med.Prakt., 2000.

4. Endo A., Kuroda M., Tsujita Y. // J. Antibiot. (Japan). —1976. — N 29. — Р.1346—1348.

5. Hilleman D.E., Heineman S.M., Foral P.A. // Pharmacotherapy. —2000.— V.20 (7). — Р. 819—822.

6. Schwartz G.G., Olsson A.G., Ezekowitz M.D. еt al.// JAMA. —2001.—N 285. — Р.1711—1718.

7. Thompson G.R., O`Neill F., Seed M. // Eur. Heart J. —2002.— N 23. — Р.200206.